《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》解读
《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》解读
【摘要】
该文对《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》中门静脉血栓的流行病学，对肝硬化预后的影响、危险因素、影像学检查、诊断、病情评估和治疗策略等方面的推荐要点予以解读，以期能让医师更好地理解其内容并合理应用于临床。
【关键词】
肝硬化；门静脉；血栓；抗凝治疗；专家共识
门静脉血栓（portal vein thrombosis,PVT）是指门静脉主干和（或）门静脉左、右分支发生血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成，是肝硬化的常见并发症之一。迄今为止，考虑到国内外尚无专门针对肝硬化PVT管理的指南或共识，中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组牵头于2020年组织该领域的相关国内专家，参考并分析国内外大样本量且有代表性的原创性研究和Meta分析结果，制定了《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》（下面简称《共识》）。为使其能被医师更好地理解并服务于临床，本文就专家共识的主要推荐要点作一解读。
肝硬化患者PVT发病隐匿，常在体检或筛查肝癌过程中偶然被发现，目前研究表明其患病率为5%～20%，年发病率达3%～17%，是肝硬化患者的常见并发症。PVT与肝功能损害严重程度相关，随着肝脏储备功能下降、肝功能恶化，其患病率及累计发病率明显升高，影响肝硬化患者预后，并且《共识》认为其可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者的预后。因此，肝硬化患者应注意筛查PVT，特别是肝功能差、Child-Pugh评分C级的患者。
2 关于PVT的危险因素肝硬化是由不同的肝损伤机制导致坏死性炎症和纤维化的结果，组织学上表现为弥漫性结节再生及周围致密纤维化间隔，随后实质消失和肝组织结构塌陷，最终导致门脉高压、终末期肝病。肝硬化PVT的形成机制，包括血流缓慢、局部血管损伤和血液高凝状态，也是《共识》提出肝硬化PVT的三大危险因素。
首先，门静脉血流速度降低增加肝硬化PVT发生风险，而导致入肝的门静脉血流速度降低的根本原因在于肝硬化组织学改变，如肝内纤维组织增生、血管扭曲闭塞、肝窦破坏均为肝硬化常见的组织学表现。值得注意的是，常用的降门脉压力药物非选择性β受体阻滞剂可降低门静脉血流速率，显著增加PVT发生风险。
其次，脾切除术作为控制门静脉高压常见术式，亦是我国肝硬化PVT最常见的局部血管损伤因素，《共识》推荐对胃食管静脉曲张（gastroesophageal varices,GEV）伴脾功能亢进患者，如需行脾切除术，应特别慎重，充分评估病情及风险，术后需预防PVT发生。
第三，获得性易栓症可能是部分肝硬化患者发生PVT的潜在危险因素，这也是在临床中极容易被忽视的，临床医师需高度警惕肝硬化患者合并获得性易栓症。常见的获得性因素包括骨髓增殖性肿瘤（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化）、抗磷脂综合征、妊娠、产后、口服避孕药、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、高同型半胱氨酸血症等。特别是对于脾大但血小板计数正常或升高的肝硬化患者，需警惕合并骨髓增殖性肿瘤的可能，建议积极排查。
第四，肝硬化患者常存在肠源性高内毒素可导致血液高凝状态。《共识》认为门静脉、腹腔和肠道炎症可能是肝硬化PVT的重要危险因素；而自发性腹膜炎作为失代偿期肝硬化患者常见并发症，是肝硬化PVT发生的独立危险因素。
临床医师需高度警惕肝硬化患者PVT危险因素，特别是隐匿性的危险因素，防治PVT的危险因素、早期诊断与治疗对于降低PVT的发生率及改善肝硬化患者的预后具有重大意义。
3 关于PVT的影像学检查选择影像学检查作为诊断和评估PVT的分期、严重程度、海绵样变性侧支血管的重要手段，同时与评估肝硬化患者的预后和治疗方法选择密切相关，目前临床上主要的影像学检查手段包括多普勒超声、增强CT、MRI和血管造影。多普勒超声操作简单、便捷、经济，《共识》推荐可作为肝硬化患者PVT临床筛查和评估的首选方法，但易受到操作者诊断水平以及腹水和气体的影响。相比而言，CT和MRI检查具有准确性和敏感性高的优点，尤其是门静脉血管重建在确诊PVT、明确血栓的范围及肠系膜静脉血栓和脾静脉血栓方面明显优于多普勒超声，被推荐作为PVT确诊的重要手段。此外，CT检查还具有评判肠缺血和肠坏死的独特优势。而门静脉直接或间接血管造影检查为有创性，推荐主要用于血管介入治疗前的评估。而在对附壁或部分性PVT的诊断方面，血管造影检查未必优于增强CT检查。因此，临床医师应根据患者病情合理和综合应用辅助检查确诊。
4 关于肝硬化PVT的诊断和病情评估
4.1 PVT的诊断与鉴别诊断
《共识》推荐根据慢性肝病病史和典型的影像学表现，可诊断肝硬化PVT。其诊断分两部分，一方面是肝硬化的诊断，基于实验室检查、肝脏影像学及临床症状门静脉高压的症状（如脾大、腹水、食管静脉曲张等表现）或肝脏病理活检；另一方面是PVT诊断，主要依据典型的影像学表现，而首选影像学检查方法为多普勒超声，增强CT和MRI检查在确诊肝硬化PVT更具准确性，同时可确定血栓范围。肝硬化PVT与非肝硬化PVT、门静脉癌栓具有相似临床表现，因此需加以鉴别，《共识》推荐结合生物化学指标、血清甲胎蛋白水平、影像学特征和病理结果等加以鉴别。
4.2 PVT病情评估
4.2.1 PVT的分期
确定PVT分期对制定后续抗血栓治疗策略至关重要。既往有学者定义急性PVT为急性腹痛的起病时间在6个月，但肝硬化PVT发病隐匿，早期的临床表现无明显特异性，多是在评估肝硬化严重程度或肝癌筛查的常规影像学检查时偶然被发现，血栓形成明确时间难以确定。因此，通过血栓形成的时间确定PVT的分期难以在临床上推广应用。《共识》推荐根据是否存在PVT相关的临床症状进行分期，敏锐地捕捉PVT的临床症状以确定PVT分期。急性症状性PVT合并急性腹痛、恶心、呕吐等PVT相关症状；而非急性症状性PVT无相关症状。因此，《共识》推荐肝硬化PVT的分期主要包括急性症状性和非急性症状性，对于肝硬化患者发生腹痛持续24 h以上，无论是否合并发热或肠梗阻，均应高度警惕急性症状性PVT发生，并进行影像学检查确诊。
4.2.2 PVT的严重程度
虽然Yerdel分级是当前最常用的PVT分级系统，Baveno Ⅵ共识提出PVT评估系统，但并非专注于评估肝硬化PVT患者，因而其应用尚局限。随着研究的进一步深入，根据血栓占据门静脉管腔的比例及血栓机化，《共识》推荐PVT严重程度分为附壁、部分性、阻塞性和条索化。这种分类方法有助于治疗选择和预后评判。
4.2.3 PVT的转归
规范关于肝硬化PVT转归研究观察终点的标准化，根据肝硬化PVT发生及其程度的变化，《共识》推荐肝硬化PVT的六大转归主要包括新发、部分再通、完全再通、进展、稳定和复发。肝硬化PVT过程中可能经过上述的一种或多种血栓状态后，最终形成临床转归。早期识别PVT危险因素，早期预防，及时诊断、评估与治疗对于改善PVT转归很重要。因此，临床需动态监测肝硬化PVT影像学变化以评判其发生和发展，以便及时调整治疗方案，改善其预后。
5 关于PVT的治疗流程
肝硬化PVT是否需要治疗、启动治疗时机及治疗方式需全面评估，取决于PVT的分期、严重程度、范围、临床表现、门静脉高压并发症、出血风险以及随访期间血栓动态变化转归等。针对肝硬化PVT，最为关键的是根据临床症状确定PVT分期，即急性症状性PVT或非急性症状性PVT，其处理流程见图1。（1）对于急性症状性PVT，抗凝治疗越早，门静脉再通率则越高。《共识》推荐评估出血风险后应尽早启用抗凝药物治疗，若经抗凝治疗无效且出现肠缺血、肠坏死表现，推荐积极请外科医师会诊评估手术指征与必要性。值得注意的是，急性期PVT患者，如果合并感染考虑血栓性静脉炎，《共识》推荐抗凝剂及抗感染治疗联合进行。（2）对于非急性症状性PVT，患者可能长期存在PVT，进一步促使门静脉压力升高而出现一系列门静脉高压症状，故应首先确定是否存在门静脉高压症状。其次，需评估PVT阻塞程度及合并肠系膜静脉血栓情况，若PVT阻塞程度≥50%或伴肠系膜静脉血栓的无门静脉高压症状的患者，《共识》推荐启用抗凝药物治疗。合并门静脉高压的PVT患者，并且经内镜和药物治疗后GEV仍反复出血的肝硬化PVT患者，《共识》推荐行经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）。不管是急性期或非急性期PVT患者，若需进行抗凝治疗，必须全面评估其出血风险。特别是针对GEV破裂出血或高出血风险GEV的肝硬化PVT患者，《共识》强调应在控制GEV后再酌情启用抗凝药物治疗，GEV的一级、二级预防参照《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版）》进行管理。
6 关于PVT的治疗方法
肝硬化PVT的治疗方法主要包括抗凝治疗、溶栓治疗和TIPS。虽然有研究表明PVT再通率在很大程度上取决于从诊断到启动治疗的时间间隔，早期开始治疗时间与再通率密切相关，但启动治疗的最佳时机尚不明确。
肝硬化患者，特别是肝硬化晚期阶段，往往存在门静脉高压，GEV或出血、凝血功能障碍、脾功能亢进所致的血小板低下、皮下及鼻出血等出血风险，导致这一类特殊人群其本身就存在高出血风险。对于肝硬化PVT患者，涉及血栓与抗凝出血的双重矛盾，抗凝治疗选择、是否需要抗凝治疗及抗凝药物选择均需谨慎评估风险和获益，应强调个体化抗凝治疗。
6.1.1 关于PVT抗凝的适应证及禁忌证
急性症状性PVT、等待肝移植、合并肠系膜静脉血栓是目前《共识》推荐抗凝治疗主要适应证，而近期出血史、严重的GEV、严重的血小板减少症则是主要禁忌证。肝硬化PVT患者常常合并高出血风险GEV、脾功能亢进及凝血功能障碍，因此其抗凝治疗的风险主要来源于高危GEV和严重血小板低下。《共识》推荐抗凝治疗前，应进行内镜和血液学检查，充分评估出血风险，抗凝治疗需在预防上消化道出血措施实施后启动，《共识》特别强调针对GEV高出血风险患者，推荐进行一级、二级预防后再启动抗凝治疗。而关于界定严重的血小板减少的阈值仍存在争议，国外学者认为血小板计数<50×109/L会增加出血风险；国内的学者对此并不十分认可，严重血小板减少的定义目前国内外仍无一致的意见，仍需要更多研究进一步探讨。进展期肝硬化患者，特别Child-Pugh评分C级患者，需谨慎考虑抗凝治疗。
6.1.2 关于抗凝药物类型的选择
抗凝药物主要包括维生素K拮抗剂、肝素类和新型直接口服抗凝药物三大类。代偿期肝硬化伴PVT患者选择低分子肝素和直接口服抗凝药物相对安全、有效，因而被《共识》推荐。新型直接口服抗凝药物的安全性和有效性可能优于传统抗凝药物，主要包括直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）和直接Ⅱa因子抑制剂（如达比加群），并且使用方便，具有无需监测国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（APTT）的优势。其中利伐沙班主要通过肝脏代谢，可应用于轻、中度肾功能不全及Child-Pugh评分A级患者，但需慎用于Child-Pugh评分B或C级患者。但是《共识》仍然强调直接口服抗凝药物对于Child-Pugh评分C级肝硬化患者的安全性和疗效需进一步评估。应用低分子肝素抗凝过程中亦无需动态监测血小板计数，但需慎用于肾功能不全患者，而长期皮下注射可能降低患者依从性，因而若患者依从性差，可选用低分子肝素-口服抗凝药物序贯治疗方案。而维生素K拮抗剂代表药物是华法林，其会受食物、药物等因素的干扰，不仅需密切监测INR，更为关键的是其在肝硬化患者中监控使用计量及达标程度尚不确定，《共识》不推荐应用口服华法林抗凝治疗。在抗凝治疗疗程方面，Baveno Ⅵ共识和欧洲肝病学会临床实践指南均推荐抗凝治疗疗程为6个月以上，抗凝治疗持续门静脉完全再通后的数月或直至接受肝移植手术。《共识》推荐对于肠系膜静脉血栓或既往有肠缺血或肠坏死、等待肝移植、存在遗传性血栓形成倾向的患者，可考虑长期抗凝治疗。抗凝治疗过程中需密切监测患者出血风险，高度警惕出血事件，一旦发生，需明确抗凝药物的类型、剂量和末次使用时间，评估出血严重程度，《共识》推荐根据出血严重程度延缓使用或停用抗凝药物；及早行内镜检查和治疗，明确出血部位和原因，按相应指南进行处理；发生致命性大出血时，及时使用拮抗剂，并进行红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板输注等替代治疗。6.2 关于溶栓治疗
肝硬化患者作为高出血风险人群，循证医学证据表明溶栓治疗肝硬化PVT的疗效和安全性缺乏相关证据支持，目前尚无肝硬化PVT溶栓的推荐方案，溶栓治疗并非作为肝硬化PVT患者一线治疗方案。对于确需溶栓治疗的患者必须首先排除禁忌证，充分评估患者的意愿和整体情况，最后再考虑适应证。急性症状性PVT患者，伴有血浆D-二聚体水平升高，且门静脉高压症状轻，无门静脉海绵样变性，被认定为溶栓治疗的最佳适应证。条索化PVT或广泛门静脉海绵样变性不推荐溶栓治疗。溶栓治疗后是否序贯口服抗凝药物及其疗程，仍然需要根据门静脉再通情况和患者整体情况判断。
6.3 关于TIPS
TIPS主要的适应证包括抗凝治疗效果欠佳或存在抗凝治疗禁忌证、合并GEV出血但常规内科止血疗效欠佳、急性症状性PVT合并GEV出血。对于高危GEV但未出血的PVT患者，及早行TIPS是否能改善患者的预后仍需进一步研究。
7 结语总之，《共识》只是帮助临床医师在肝硬化PVT的诊疗和预防工作中做出合理决策的行业规范，并不是“金科玉律”，在临床应用中千万不能生搬硬套，而要充分评估患者病情，根据患者的临床情况，以《共识》为参考，制订全面合理的个体化诊疗方案，改善肝硬化PVT患者预后。