钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗心力衰竭循证证据与机制的研究进展
【摘要】
心力衰竭的药物治疗近年取得重大进展。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类不依赖于胰岛素的新型降糖药，能显著降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白水平。近年发表的DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究显示，SGLT2抑制剂显著改善射血分数降低心力衰竭患者预后，无论患者是否合并糖尿病。上述研究使得心力衰竭基础药物治疗的“黄金三角”转变为“新四联”，心力衰竭药物治疗理念得到革新。
【关键词】
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；心力衰竭；达格列净；恩格列净；索格列净
心力衰竭（简称心衰）的药物治疗近年取得重大进展。2019年DAPA-HF研究发表后，心血管领域Braunwald教授撰文指出，射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的药物治疗基石迎来新时代，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）应该优先于血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）选用，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（达格列净）应作为新一类基石药物应用于HFrEF患者。其后，EMPEROR-Reduced、DEFINE-HF、SOLOIST-WHF等研究以及各研究亚组分析的发表进一步夯实SGLT2抑制剂治疗HFrEF的循证证据，同期发表的诸多研究深入探讨SGLT2抑制剂治疗心衰的潜在机制。2021年美国心脏病学院（ACC）更新优化心衰治疗的专家共识决策路径指出，处于心衰C阶段纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级且估计的肾小球滤过率（eGFR）符合要求的患者应考虑使用SGLT2抑制剂，选择达格列净［eGFR≥30 ml/（min•1.73 m2）］或恩格列净［eGFR≥20 ml/（min•1.73 m2）］。与此同时，欧洲心脏病学会（ESC）在心衰与心肌病2020年总结一文高度评价SGLT2抑制剂，并将其与ARNI、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）合称为HFrEF药物治疗的“神奇四侠”（the fantastic four）。因此，有必要对SGLT2抑制剂治疗心衰的循证证据和相关机制作一总结。
DAPH-HF研究是首项评估SGLT2抑制剂对HFrEF患者心衰恶化和心血管死亡影响的大型临床随机对照试验。DAPH-HF研究纳入4 744例HFrEF患者［左心室射血分数（LVEF）≤40%，平均LVEF约为31%］，其中NYHA心功能分级Ⅱ级3 203例，Ⅲ级1 498例，Ⅳ级43例，55%患者不伴2型糖尿病（T2DM）。这些患者指南指导的药物治疗（guideline directed medical therapy,GDMT）率高，ACEI/ARB使用率达到84%，ARNI使用率约为10.5%，β受体阻滞剂使用率约为96%，MRA使用率约为71%，利尿剂使用率达到了93%。其中达格列净组2 373例，对照组2 371例。研究平均随访18.2个月，一级终点为心血管死亡或因心衰恶化的复合终点。结果表明，达格列净组一级终点较对照组下降26%，全因死亡风险降低17%，心血管死亡风险降低18%，首次心衰恶化下降30%。事后分析显示，达格列净的获益在治疗后28 d即表现出统计学差异，并持续至研究结束；近期曾因心衰住院的患者风险显著升高，此类患者使用达格列净获益更为显著；达格列净的获益虽然未发现性别差异，但男性患者似乎更能从达格列净治疗获益（男性：HR=0.73，95%CI：0.63～0.85；女性：HR=0.79，95%CI：0.59～1.06）。由于ARNI显著优于ACEI/ARB，因此DAPH-HF研究ARNI亚组分析备受重视，结果显示达格列净获益独立于ARNI，而另一项亚组分析则发现达格列净对71%使用MRA的患者有着类似的获益。LVEF低下是心衰患者预后不良的独立危险因素，DAPH-HF研究事后分析显示，LVEF越低的患者越易于从达格列净治疗中获益（LVEF<26%：HR=0.75，95%CI：0.59～0.95；LVEF 26%～30%：HR=0.75，95%CI：0.57～0.98；LVEF 31%～35%：HR=0.67，95%CI：0.51～0.89；LVEF>35%：HR=0.83，95%CI：0.63～1.09）。2020年公布的EMPEROR-Reduced研究入选3 730例HFrEF患者，研究启动时间与DAPA-HF研究相近（分别为2017年3月和2017年2月），平均随访16个月。从基线资料来看，49.8%患者合并糖尿病，患者心功能标志物水平比DAPA-HF研究患者更差［73%射血分数（EF）<30%，79%N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）≥1 000 pg/ml］。结果表明，恩格列净降低心血管死亡或心衰恶化住院复合一级终点25%，心血管死亡风险下降8%，因心衰第一次住院下降31%。对于恩格列净为何未能如达格列净显著降低心血管死亡，研究者认为应归因于SGLT2抑制剂存在异质性，也有学者指出可能与本研究患者临床状况显著差于DAPA-HF研究患者有关。EMPEROR-Reduced研究亚组分析显示，恩格列净一级终点获益独立于ARNI和MRA，与患者是否合并糖尿病无关，女性、LVEF低且伴高NT-proBNP水平具有更大获益倾向。
2 SGLT2抑制剂治疗射血分数保留心衰（HFpEF）迄今为止，尚无明确可改善HFpEF患者预后的药物。基于T2DM和HFpEF具有共同的病理生理机制，包括炎症、异常血管生成及重塑、心脏代谢受损、胰岛素信号改变和心肌晚期糖基化终产物沉积，因而HFpEF较HFrEF与T2DM的关联更大，故而推测SGLT2抑制剂可用于HFpEF患者的治疗。两项SGLT2抑制剂治疗HFpEF的随机对照试验正在进行。EMPEROR-Preserved研究自2017年3月启动，招募5 988例伴或不伴T2DM的HFpEF（EF>40%）患者，在基础治疗上随机接受安慰剂或恩格列净10 mg/d，主要终点是心血管死亡或心衰住院复合风险。该试验还评估恩格列净对肾功能、心血管死亡、全因死亡率和再次住院的影响，以及反映可能驱动HFpEF进展的重要病理生理机制的多种生物标志物。EMPEROR-Preserved研究预估完成时间为2021年4月。DELIVER研究是一项针对HFpEF患者的国际性、多中心、随机、双盲对照研究，评估在背景治疗基础上添加达格列净10 mg/d与安慰剂对心血管死亡和因心衰住院复合风险的影响。研究纳入NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、年龄≥40岁的6 263例HFpEF患者（LVEF>40%且有结构性心脏病），研究主要终点是心血管死亡、因心衰恶化、住院的复合风险，次要终点包括心血管死亡或因心衰住院风险（首发或复发）、第8个月时美国堪萨斯城心肌病患者生存质量量表（KCCQ）评分、发生心血管死亡的时间、发生全因死亡的时间以及安全性分析。DELIVER研究于2018年8月正式启动，预计于2021年11月完成。
3 SGLT2抑制剂治疗早期急性失代偿心衰
索格列净不仅阻断SGLT2，同时阻断SGLT1，抑制肠道糖吸收。SOLOIST-WHF研究纳入18～85岁因心衰住院且接受静脉利尿剂治疗的1 222例T2DM患者，其中79.1%患者LVEF<50%，平均随访9个月。研究主要终点为因心血管死亡、因心衰住院和急诊就诊，次要终点是因心衰住院的总人数、心血管死亡率、全因死亡率、心衰住院、治疗第4个月时KCCQ评分、安全性分析等。结果表明，索格列净治疗较安慰剂降低主要事件风险（每100例患者年发生事件数）33%，索格列净组中心血管死亡率为10.6%，安慰剂组为12.5%（HR=0.84，95%CI：0.58～1.22）；索格列净组全因死亡率为13.5%，安慰剂组为16.3%（HR=0.82，95%CI：0.59～1.14）。结果表明，早期使用索格列净可显著减少近期心衰恶化的糖尿病患者心血管死亡、因心衰住院和急诊治疗的总人数。
4 SGLT2抑制剂治疗心衰机制
4.1 对血流动力学的影响
心衰患者表现为外周软组织和肺水肿，容量管理是治疗心衰的主要内容。使用利尿剂可显著减轻心脏和外周的容量负荷，然而过度利尿有可能导致外周器官灌注减少、低血压和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活而加重心衰。研究表明，服用袢利尿剂的心衰合并T2DM患者，联合恩格列净治疗显著增加尿量和无电解质水清除率。另一项针对健康人的研究表明达格列净显著降低组织间液容量而对循环血容量影响很小。这种有利的利尿特性可能在心衰患者的容量管理中具有显著优势，并有可能是这类药物在大规模试验中观察到的改善心肾不良预后的中心机制。
4.2 对心肌能量代谢的影响
生理条件下，心脏60%～90%的能量［三磷酸腺苷（ATP）］来自脂肪酸的氧化，剩余的10%～40%的ATP由葡萄糖生产。在心衰患者中，脂肪酸的氧化可能由于胰岛素抵抗和氧化应激而减少，酮体成为此时状态下心肌细胞ATP的更有效来源。恩格列净可增加T2DM合并心肌梗死患者血清酮体，而酮体、脂肪酸的增加抑制了ATP生成的减少，改善糖尿病心肌能量代谢。心衰和胰岛素抵抗常常是共存的，胰岛素抵抗进一步加剧心衰的恶化。反过来，心衰也可能显著增加胰岛素抵抗。SGLT2抑制剂对胰岛素抵抗有多种有益作用，其降糖作用是由尿糖排泄增加引起的，与胰岛素水平无关，因此SGLT2抑制剂可以减少由于肾脏葡萄糖吸收引起的胰岛素分泌过多。这个过程可以减少脂肪生成，促进脂肪分解，从而减少脂肪量和体重，还可以增加葡萄糖的摄入和酮的产生，从而提高代谢效率。Jaikumkao等研究发现，高脂饮食喂养的大鼠表现出胰岛素抵抗的代谢异常，包括体重、内脏脂肪重量、血浆胰岛素、血浆胆固醇、体内稳态模型评估（homeostasis model assessment,HOMA）指数增高。此外，高脂饮食喂养鼠还表现出显著的胰腺损伤，并伴有肾脏自噬减少。达格列净通过调节代谢途径磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶点（AMPK/mTOR）信号通路增加心脏的能量供应，减轻高脂饮食大鼠的胰腺氧化应激、内质网应激、炎症和细胞凋亡，改善胰腺和肾脏的形态变化。在非糖尿病的动物模型中，观察到心肌梗死猪的心脏ATP供应主要通过无氧糖酵解产生，游离脂肪酸和支链氨基酸的利用率显著下降。而给予恩格列净治疗不增加心肌葡萄糖的消耗，而是通过增加酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸的利用增加心肌ATP并增强心肌工作效率，梗死的心脏收缩功能改善，不良重塑减少。由此可见，不论是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂似乎都可以增加心肌能量来源以改善衰竭心脏的能量供应。4.3 对心肌的直接作用
左心室质量指数（LVMi）是心血管事件（包括心肌梗死、心衰和心血管死亡）的独立预测因子。研究表明，恩格列净与心脏磁共振测量的LVMi显著降低有关，提示SGLT2抑制剂改善T2DM和心衰患者的心脏结构。SGLT2主要在肾脏中表达，但在心脏中没有表达。SGLT2抑制剂是否直接作用心肌细胞的靶点目前缺乏令人信服的证据。通过蛋白质组学分析，恩格列净治疗可引起多种与心肌收缩、舒张功能有关的蛋白表达变化，表明心肌细胞中存在SGLT2抑制剂的直接或间接靶标。心衰患者心肌中Na+/H+交换蛋白1（NHE1）活性的上调导致心肌细胞中细胞质Na+和Ca2+浓度增加，加快了心衰的进展和恶性心律失常的发生。SGLT2抑制剂直接抑制NHE1活性，降低细胞质钠和钙浓度，增加心肌细胞线粒体钙浓度，发挥直接的心脏保护作用。然而，亦有研究表明SGLT2抑制剂并不会抑制心脏NHE1活性，SGLT2抑制剂对衰竭心脏的有益作用不是通过直接靶向抑制心肌NHE1来获得。Ca2+/钙调素依赖性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）活性在心衰时增加，恩格列净可以降低小鼠心室肌细胞CaMKⅡ活性，导致肌浆钙外流显著减少，从而改善了心肌收缩力。恩格列净还可降低心脏CaMKⅡ的激活，改善左心室舒张功能并降低小鼠死亡率。
4.4 对神经内分泌调节的作用
交感神经系统过度激活在心衰的病理生理学中起重要作用，心率升高是一个独立的心血管风险因素。尽管血压和血容量下降，但使用SGLT2抑制剂后心率没有增加，这表明SGLT2抑制剂抑制心脏交感神经和（或）增加副交感神经张力。交感神经张力在肥胖和T2DM中增强，达格列净降低了C57BL6/J小鼠肾脏和心脏中的交感神经标志物酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素。另一项研究也观察到达格列净治疗降低HFpEF猪血清去甲肾上腺素的浓度，降低交感神经张力，从而抑制了炎症反应和NO-cGMP-PKG途径的激活，延缓了心脏的不良重塑。最近，有学者认为SGLT2抑制剂的作用类似于神经激素拮抗剂，不同于利尿剂即刻改善HFrEF的症状，其获益在持续治疗过程中逐渐显现。在实验模型中，SGLT2抑制剂产生一种神经激素拮抗剂所具有的细胞效应模式，类似于ACEI、β受体阻滞剂、MRA和脑啡肽酶抑制剂所产生的效应。
5 结语
SGLT2抑制剂治疗HFrEF已经累积丰富循证医学证据，有理由期待SGLT2抑制剂在HFpEF、急性心衰和急性心肌梗死相关临床试验中取得良好结果，造福更多的心血管疾病患者。从机制上来看，SGLT2抑制剂心衰获益归功于其对血流动力学、心肌能量代谢、心肌的直接作用和神经内分泌等多靶点调控作用。