钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂( SGLT2i)致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒

钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂

致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒

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简单介绍

钠-葡萄糖共转运蛋白2 ( sodium-glucose cotransporter 2 ,SGLT2)抑制剂（SGLT2i）是一类不依赖于胰岛素的新型口服降糖药物。

目前在我国上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。

药理作用

SGLT2抑制剂通过减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,从而降低血液中葡萄糖水平。

SGLT2i单药治疗能降低HbA 1c 0.5%~1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可降低HbA 1c 0.4%~0.8%。

SGLT2i还有一定的减轻体重和降压作用。SGLT2i可使体重下降0.6~3.0 kg。

使用禁忌

由于其降糖机制并不依赖胰岛素，因此，极少发生低血糖。

SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时则增加低血糖风险。因此，SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量 。 

SGLT2i 在轻、中度肝功能受损（Child‐Pugh A、B级）患者中使用无需调整剂量，在重度肝功能受损（Child‐Phgh C级）患者中不推荐使用。

SGLT2i 不用于 eGFR<30 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹的患者。

不良反应

SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）。

DKA可发生在血糖轻度升高或正常时，多存在DKA诱发因素或属于DKA高危人群 。

如怀疑DKA，应停止使用SGLT2i，并对患者进行评估，立即进行治疗。 

此外 ，用药过程中还应警惕急性肾损伤。

DKA是由于胰岛素不足和升糖激素不适当升高引起的糖脂肪、蛋白质和水盐与酸碱代谢严重紊乱综合征。

通常DKA伴有血糖升高( > 16.0 mmol/L)。

而SGLT2i属于肾脏靶向药物，降低肾糖阈，故而其引起的DKA血糖并不显著升高,即( euglycemic diabetic ketoacidosis, euDKA)。

其血糖值定义为<14mmol/L。

SGLT2i引起euDKA的机制

①在饥饿、低糖高脂饮食或过量运动时,脂肪动员增加，脂肪酸氧化分解,大量酮体产生超过组织利用酮体的能力,血酮水平上升。

研究表明在使用SGLT2i的患者中,均可发现胰高血糖素水平明显升高,而胰岛素水平明显降低,从而使得胰岛素与胰高血糖素比例下降。

由于胰岛素降低血糖、抑制脂肪分解、促进组织利用酮体;而胰高血糖素促进脂类氧化分解,继而使得酮体水平相对上升。

②SGLT2i可促进脂类转化为脂肪酸,同时促进脂肪酸氧化分解,增加酮体的生成。

③SGLT2i选择性的抑制肾脏近曲小管处SGLT2,使得排钠增加、尿糖排出增多。

尿中葡萄糖含量增加可引起渗透性利尿。

钠离子的丢失与渗透性利尿二者均可导致循环血容量减少,增加DKA发生的风险。

④SGLT2i可降低糖尿病患者肾小球滤过率，肾脏对酮体的排出减少,使患者体内酮体蓄积,增加DKA几率。

DKA的风险评估

国内外报道发现，使用SGLT2i降血糖的患者有发生DKA的风险,且以非高血糖性糖尿病酮症酸中毒( euDKA)为其非典型性特征。

2015年美国食品药品监督管理局( FDA) 2次针对SGLT2i诱发酮症酸中毒做出警告。

对SGLT2抑制剂诱发酮症酸中毒做出警告。

《2019国际共识: SGLT抑制剂治疗的1型糖尿病患者DKA风险管理》提出使糖尿病酮症酸中毒最小化的建议。

尽管使用SGLT2i发生DKA的病例相对少见，但发生风险性高,需要我们引起足够重视。应尽量减少高危人群的使用。

《2019国际共识: SGLT2i治疗的1型糖尿病患者DKA风险管理》提出了与SGLT2i治疗相关的DKA危险因素将DKA的风险级别分为中危/高危、低危/中危、极低危/低危,见表。

若患者存在基础胰岛素剂量减少10% ~20%以上、减少碳水化合物摄人、酗酒、脱水、合并任何类型的急性疾病等临床情况，使用SGLT2i有较高风险会出现DKA。

而低体重指数或女性患者发生euDKA风险相对较低。

临床意识

患者在使用SGLT2i期间,由于缺少常见的高血糖临床警报,很容易被误诊或延迟诊断。

患者若出现血糖轻度升高且低于预期值、尿酮阳性和/或低碳酸氢盐，都应警惕euDKA的发生。

为避免SGLT2i使用过程中出现DKA,需做好必要的预防措施:

①选择适合患者,尽量避免上表中的危险因素;

②合理调整胰岛素剂量,谨慎减量;

③从小剂量SGLT2i开始使用;

④监测血糖和血酮。

• 使用 SGLT-2 抑制剂的患者也有很小的几率发生DKA。

• 应注意SGLT2i相关的酮症或酮症酸中毒，患者血糖通常无明显升高（随机血糖 <13.9 mmol/L），如经及时处理，一般不会造成严重损害，因此不必过于紧张。

• 但应注意提醒患者因胃肠道疾病出现腹泻、呕吐等不适，或需要术前禁食禁饮，则需要根据情况考虑是否需暂停SGLT2i的使用，或适当监测血清 β 羟丁酸或尿酮水平，不能因血糖不高而排除酮症的可能性。

• 一旦发生血酮或尿酮升高，则根据情况采取必要的处理措施，保障患者基本的碳水化合物营养。

• 但在考虑到SGLT2i相关酮症或酮症酸中毒发生风险很低，且很少造成严重后果，因此对于大多数低风险患者无需减少SGLT2i的使用。

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参考文献：

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5.安康,李舍予.BMJ快速推荐《SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂治疗成人2型糖尿病的临床实践指南》解读[J].中国全科医学,2021,24(26):3269-3275.