危重症患者的“肥胖悖论”现象：神话还是现实

摘要

随着肥胖患病率逐年上升，危重症中超重和肥胖患者分别达到34%和15%~20%。危重症肥胖患者存在药动学和药效学改变、患多系统疾病风险增加及营养支持等诸多挑战，因此临床医生认为肥胖患者预后不佳。然而，近年来许多研究发现危重症患者中存在“肥胖悖论”，即与正常体重患者相比，超重或肥胖患者病死率降低。但目前关于“肥胖悖论”的具体机制尚无定论，可能与危重症期间脂肪组织多样化功能及适应性变化、肥胖表型等密切相关。因此，本文综述危重症“肥胖悖论”现象的相关研究进展，为危重症“肥胖悖论”相关机制研究提供全新的视野，从而为提高肥胖患者的救治成功率提供理论依据。

肥胖是以人体脂肪组织过度蓄积或分布异常为特征的一种疾病，依据病因分为单纯性肥胖和病理性肥胖，前者是由于饮食、运动、遗传等因素所致，后者是因某些疾病继发引起的肥胖，本综述主要研究单纯性肥胖与危重症的关系。目前国际上通过体质量指数（BMI）判断是否肥胖。依据BMI定义超重（25 kg/m²≤BMI≤29.9 kg/m²）、肥胖（BMI≥30 kg/m²），其中肥胖又分为Ⅰ级肥胖（30 kg/m²≤BMI≤34.9 kg/m²）、Ⅱ级肥胖（35 kg/m²≤BMI≤39.9 kg/m²）、Ⅲ级/病态肥胖（≥40 kg/m²）。在一般人群中，BMI与全因病死率呈U形曲线关系，最低死亡风险BMI为18.5~25 kg/m²，低和高BMI均与病死率增加有关。与一般人群相反，大量研究表明在某些慢性疾病（心力衰竭、冠状动脉疾病、脑卒中、糖尿病等）中，超重和肥胖患者比正常体重患者存活率更高，这一现象称之为“肥胖悖论”。危重症是以单个或多个器官功能衰竭为特征的异质性疾病，肥胖患者已成为危重症中的特殊人群。有研究发现危重症中也存在“肥胖悖论”。现就危重症“肥胖悖论”相关研究证据及局限性、病理生理学机制、肥胖临床表型与预后的关系等方面进行综述。

一、危重症“肥胖悖论”流行病学相关研究

对于危重症患者，低体重是患者死亡的危险因素，而超重和肥胖患者具有更好的存活率。Khalooeifard等最新荟萃分析纳入了238 961例ICU患者，通过剂量-反应Meta分析定量评估BMI与ICU患者病死率之间的关系，研究表明二者呈U形曲线关系，最低死亡风险BMI为35 kg/m²。Oliveros等发现与危重症正常体重患者相比，BMI为30.0~39.9 kg/m²的患者病死率更低，而病态肥胖与病死率改善无显著相关性。但Abhyankar等对16 812例ICU患者在入院30 d和1年后的死亡风险进行随访研究，与正常体重患者相比，病态肥胖患者在30 d内无明显生存优势，但1年后死亡风险降低了30%。而Hogue等、Lim等研究均表明肥胖患者ICU病死率与正常体重患者相比差异无统计学意义。上述研究结论的矛盾可能是由于研究设计、合并症、疾病种类和严重程度等方面的差异所致。对脓毒症、ARDS、肺栓塞、急性肾损伤等特定危重症亚群的研究表明，肥胖患者存活率均有所提高。

二、危重症“肥胖悖论”可能机制

1. 脂肪细胞因子的保护作用：

脂肪组织是最大的内分泌器官，可分泌多种脂肪细胞因子参与免疫调节。瘦素是由脂肪细胞分泌的促炎细胞因子，通过与免疫细胞表面瘦素受体结合触发炎症反应。血清瘦素水平与全身脂肪量呈正相关。Bornstein等研究表明重症脓毒症存活患者平均瘦素浓度是死亡患者的3倍，这提示高瘦素水平与病死率降低有关。但也有研究发现危重症存活患者较死亡患者瘦素水平偏低或未见明显改变。鉴于瘦素发挥生理作用由受体介导，Karampela等研究发现ICU重症脓毒症存活患者其可溶性瘦素受体的表达低于死亡患者，且高可溶性瘦素受体水平是患者28 d死亡的独立预测因子。因此，危重症肥胖患者预后改善可能与瘦素抵抗有关，下调瘦素受体的表达有望作为潜在治疗新靶点。

与瘦素相反，脂联素是仅由脂肪细胞分泌的抗炎细胞因子，其循环水平与全身脂肪量呈负相关。多位学者认为危重症期间脂联素存在双相模式，即急性期低脂联素水平可产生适当的促炎反应，恢复期高脂联素水平发挥抗炎作用以抑制免疫系统的过度激活从而促进机体恢复。Koch等研究表明入院低脂联素水平是ICU患者生存的独立预测因子，危重症早期高脂联素水平则反映了病情严重及预后较差，这导致炎症反应失衡从而增加患者死亡风险，因此肥胖患者低脂联素水平可能与危重症病死率下降有关。

尽管有大量危重症期间不同脂肪细胞因子水平的研究，但目前关于肥胖患者中脂肪细胞因子保护作用的机制研究较为有限，尚需进一步研究阐明脂肪细胞因子相关信号通路在肥胖患者中的保护作用。

2. 免疫细胞的适应性变化减轻炎症损伤：

作为脂肪组织中含量最多的免疫细胞，巨噬细胞被认为是肥胖所致慢性低度炎症反应的中心效应细胞。肥胖人群脂肪细胞表现为增生和（或）肥大，但脂肪组织周围新生血管的形成速度低于脂肪细胞的生长速度，从而导致脂肪细胞缺氧并逐渐凋亡，凋亡的脂肪细胞产生炎症趋化因子促使巨噬细胞迁移至脂肪组织，从而诱发局部炎症反应，进一步刺激和趋化更多其他类型的免疫细胞募集导致全身慢性低度炎症反应。当肥胖患者遭受危重症打击时，基线炎症状态可减少促炎分子的过量产生从而减弱炎症反应。

巨噬细胞在不同炎症微环境的作用下可分化为不同表型，且表型之间可相互转化。目前认为巨噬细胞有两种表型：其中经典活化的M1表型受干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α及脂多糖（LPS）等促炎介质的刺激分泌促炎细胞因子及趋化因子发挥促炎作用；选择性活化的M2表型受IL-4、IL-13等细胞因子的刺激分泌抗炎细胞因子和精氨酸酶发挥抗炎作用。Langouche等对危重症存活患者皮下脂肪组织进行活检时发现脂肪组织中的巨噬细胞从M1表型转化为M2表型，M2巨噬细胞积累可增强吞噬能力、参与组织修复和基质重塑、减轻炎症损伤。此外，该研究发现危重症患者巨噬细胞M2极化与脂肪组织中过氧化物酶增殖体激活型受体γ的表达上调有关。因此，今后可深入研究脂肪组织巨噬细胞极化相关分子信号通路，促进巨噬细胞M2极化可作为危重症肥胖患者的潜在治疗靶点。

此外，Kordonowy等研究发现，与非肥胖小鼠相比，瘦素抵抗型肥胖急性肺损伤小鼠血循环中的中性粒细胞增多，但肺组织中性粒细胞和毛细血管渗漏减少。进一步研究表明中性粒细胞表面CXCR2受体水平降低是血清中性粒细胞向肺部趋化减少的原因。因此，肥胖可减少血清中的中性粒细胞向肺部趋化，从而减轻急性肺损伤以改善预后，下调CXCR2受体的表达可为急性肺损伤患者的治疗提供新思路。

3. 脂肪组织对机体营养代谢的影响：

肥胖患者在危重症期间皮下脂肪细胞数量增多、面积变小，吸收、代谢葡萄糖及储存甘油三酯的能力增强。危重症期间机体处于高分解代谢状态，肥胖患者以脂肪组织中大量储存的葡萄糖和甘油三酯作为底物可产生更多的能量以度过危重症初期高分解代谢阶段。因此，肥胖患者因高代谢储备在危重症中更具存活优势。

当高分解代谢状态持续存在时，可出现肌原纤维蛋白合成减少及肌蛋白水解系统活性增强从而导致肌无力及肌萎缩，此为重症监护病房获得性衰弱（intensive care unit acquired weakness，ICUAW）的主要发病机制之一。ICUAW与患者机械通气及住院时间延长、日常活动受限有关，是危重症患者1年死亡的独立危险因素。Vankrunkelsven等研究表明危重症超重及肥胖患者较正常体重患者蛋白分解减少、脂肪消耗增多，故肥胖患者可优先利用脂肪组织中自身储存的脂肪供能并减少蛋白分解，从而减少ICUAW的发生以提高长期生存优势。

4. 肥胖患者并发症对危重症的有益影响：

危重症期间血脂水平进一步下降，且低水平的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白与患者不良预后相关。而肥胖人群高水平脂蛋白和脂质可中和内毒素减弱其诱导的炎性反应以改善重症脓毒症患者预后。此外，约44%的患者可出现危重症相关性肾上腺皮质功能不全，肥胖患者高胆固醇水平为合成类固醇激素提供底物从而增加激素浓度起到保护血流动力学、防止过度炎症反应等作用以改善预后。

肥胖患者由于交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强从而导致肥胖相关高血压病，适度的高血压可减少由于液体或血管活性药物需求增加所致不良反应，并在危重症循环衰竭期间起到保护血流动力学的作用从而改善预后。

5. 其他理论假说：

（1）临床医生认为肥胖患者死亡风险更高，因此更易早期进入ICU获得更为专业的医疗和护理方案，如最佳药物治疗方案、机械通气、严格控制血糖及早期活动等，这可能是危重症肥胖患者死亡风险降低的重要因素之一；（2）与正常体重患者相比，ARDS肥胖患者因低呼吸系统顺应性在机械通气时部分气道压需克服胸壁及腹腔内压从而降低跨肺压，减少呼吸机相关性肺损伤以改善预后。

总之，上述机制虽得到基础实验及临床研究的证实，但尚未完全阐明肥胖的保护作用，其中涉及的关键靶点、细胞、分子机制仍有待进一步研究。

三、肥胖临床表型与危重症患者预后的关系

1.肥胖代谢表型：

肥胖是代谢综合征的危险因素，然而并非所有肥胖个体均存在代谢综合征。依据肥胖个体是否存在代谢综合征分为代谢健康型肥胖（metabolically healthy obese，MHO）和代谢不健康型肥胖（metabolically unhealthy obese，MUO）两种表型。与MUO相比，MHO人群血液中自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞计数显著升高，前者在抗病毒、促进适应性免疫等方面发挥作用，后者可直接特异性结合并溶解被感染的靶细胞。因此，MHO个体高水平免疫细胞可在危重症期间促进机体的免疫应答对抗重症感染从而降低死亡风险。此外，与MUO相比，MHO人群还具有较低的内脏和异位脂肪蓄积、低水平基线炎症状态、低心血管疾病风险等，使得MHO有较弱的脂肪相关炎症反应和较低的全因病死率。

2.肥胖炎症表型：

微血管炎症是射血分数保留型心衰（HFpEF）的主要发病机制，而肥胖是一种慢性低度炎症反应，因此肥胖是HFpEF的高危因素。由此可见对HFpEF来说可能存在肥胖相关炎症表型的差异。Sabbah等对301例HFpEF患者基于13种炎症标志物将肥胖患者分为泛炎症型、非炎症和高CRP型，其中泛炎症型患者心功能及临床预后较差，而非炎症型患者心功能及临床预后均较泛炎症型有所改善，高CRP型与非炎症型相似。由此可见，基线高炎症状态与肥胖患者预后不佳有关。目前肥胖炎症表型主要集中于心血管疾病，尚未于其他危重症中见到相关报道，未来可进一步研究炎症表型与其他危重症肥胖患者预后的关系。

四、争议热点

危重症患者“肥胖悖论”现象虽得到绝大多数专家的认可，但也有部分学者提出质疑。争议主要集中于流行病学研究和BMI的局限性。

1.流行病学研究的局限性：

（1）Finkielman等研究发现外科术后入住ICU的肥胖患者其死亡风险较正常体重患者低，但非手术后入住ICU的超重及肥胖患者病死率较正常体重患者相比差异无统计学意义，因此危重症群体中外科ICU患者占比较高可能更易得出“肥胖悖论”。此外，研究大多以欧洲人群为研究对象，针对亚洲人群的研究相对较少且研究结论差异性较为明显；

（2）研究多为回顾性研究，结论受混杂因素、反向因果关系、选择偏倚等方面的干扰；

（3）研究时间相对较短，肥胖对长期结局的影响有待进一步观察；

（4）部分Meta分析的异质性影响研究结论的可靠性。

2.BMI的局限性：

（1）BMI定义为体重除以身高的平方，入住ICU前的液体复苏及卧床患者身高测量不精确等因素均对BMI值的准确性造成干扰；

（2）肥胖的本质是脂肪组织的过度蓄积和分布异常，而非体重除以身高的平方，所以BMI只能作为肥胖的间接衡量指标。BMI无法准确反映人体成分（脂肪和肌肉的分布情况、质量、占比）和脂肪分布（内脏脂肪和皮下脂肪）情况。与BMI相比，腰臀比、矢状腹部直径、身体形态指数、多层螺旋CT检查和双能X线吸收测定等衡量指标与病死率的关联性更强。未来可联合不同肥胖衡量指标确定更加全面、精确的肥胖评估方法以明确肥胖对危重症患者预后的影响；

（3）相同BMI值时，不同性别、年龄和种族人体成分各不相同，可能对死亡风险造成干扰。Lin等发现较高BMI男性死亡风险较女性显著降低。Mukhopadhyay等发现相同BMI老年患者较青壮年患者存活率更高。相同BMI、年龄、性别情况下亚洲人群体脂率及心脑血管疾病风险均较欧洲人高。因此，基于欧洲危重症患者得出的“肥胖悖论”是否适用于亚洲人群也是值得思考及深入研究的。

五、展望

尽管危重症“肥胖悖论”被越来越多的研究证实，但多以临床回顾性研究为主，难免存在偏倚及混杂因素干扰，需进一步开展多中心、大规模的前瞻性研究以验证肥胖与危重症病死率是否存在因果关系。“肥胖悖论”机制研究目前相对不足，未来可侧重于研究脂肪组织多样化功能及适应性变化在危重症中的病理生理作用，其次，肥胖的基因多态性、社会经济和环境因素及基因-环境相互作用可能在“肥胖悖论”中也有一定作用，明确“肥胖悖论”中的相关信号通路可为治疗危重症肥胖患者提供理论基础，具有重大的临床转化价值。肥胖患者存在异质性，不同临床表型对患者预后产生不同的影响，根据临床表型将肥胖患者进行分类从而优化肥胖患者的治疗策略及个体化管理也是今后研究热点。

引用: 刘嘉璐, 李爱民. 危重症患者的“肥胖悖论”现象：神话还是现实 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(11) : 1164-1168.

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