对雾化吸入布地奈德效果的质疑及答复
对雾化吸入布地奈德效果的质疑及答复
对雾化吸入布地奈德效果的质疑
《实用儿科临床杂志》2011年和2012年分别刊登了"布地奈德混悬液雾化吸入治疗急性喉炎" 、"肺表面活性物质联合布地奈德对急性呼吸窘迫综合征极低出生体质量儿肺功能的影响"与"肺表面活性物质联合布地奈德干预治疗对伴呼吸窘迫综合征的低出生体质量儿心功能的保护作用" 3篇文章。"布地奈德混悬液雾化吸入治疗急性喉炎"一文中，将急性喉炎患儿48例随机分为治疗组和对照组。2组患儿均给予抗感染等综合治疗，治疗组25例采用布地奈德混悬液雾化吸入，≤1岁1 mL(0.5 mg)，>1岁2 mL(1.0 mg)，每天2次；对照组23例给予口服泼尼松或静脉滴注地塞米松。2组疗程均为3～5 d。得出治疗组喉鸣、声嘶、咳嗽、呼吸困难消失时间与对照组比较，差异均有统计学意义的结果。讨论中认为雾化吸入布地奈德"起效快" 。"肺表面活性物质联合布地奈德对急性呼吸窘迫综合征极低出生体质量儿肺功能的影响"一文中，将急性呼吸窘迫综合征极低出生体质量儿30例，随机分为肺表面活性物质(PS)组和PS＋布地奈德组。PS＋布地奈德组使用PS和布地奈德混合剂，布地奈德剂量为0.25 mg/kg；PS组单使用PS。在出生30～40 min由气管内滴入，如需要，在出生6～12 h重复使用1次。结果2组出生后第2、5、6天pH值比较差异有统计学意义；2组出生后第3、4、6天动脉血二氧化碳分压、氧合指数值比较差异有统计学意义；肺功能监测2组出生后第5、6天比较差异有统计学意义。"肺表面活性物质联合布地奈德干预治疗对伴呼吸窘迫综合征的低出生体质量儿心功能的保护作用"一文中的方法与"肺表面活性物质联合布地奈德对急性呼吸窘迫综合征极低出生体质量儿肺功能的影响"一文相同，得出2组血清CK-MB、肌钙蛋白测定、左心室射血分数、右心室射血分数、二尖瓣舒张早期和舒张晚期血流峰比值、三尖瓣舒张早期和舒张晚期血流峰比值、左心室-Tei指数比较差异有统计学意义结果。从以上3篇文章的内容可以看出，作者是将布地奈德作为一种"起效快"的药物来使用，得出其效果优于对照组的结果。对此，有必要提出商榷。
《中华人民共和国药典临床用药须知》与教科书《内科学》中记载，布地奈德通常需连续、规律吸入药物1周后方能奏效；《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中明确说明，吸入型糖皮质激素(ICS )"一般在用药1～2周后症状和肺功能有所改善" ；吸入用布地奈德混悬液说明书中的描述是："在吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后2～8 d，但在随后的4～6周仍没有达到该药的最大治疗收益" ，在其临床管理中有这样的说明："非口服皮质类固醇依赖的病人，用推荐剂量的布地奈德治疗，一般在10 d内产生治疗作用" (说明书中推荐的剂量是：一次0.5～1.0 mg，每天2次)，口服皮质类固醇依赖的患者转为使用吸入用布地奈德混悬液时，"应在患者的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗。必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约2周，然后逐渐减少口服类固醇剂量……" (注意：这里强调必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约2周后才能逐渐减少口服类固醇的剂量，而不是在开始高剂量布地奈德治疗时就逐渐减少口服类固醇的剂量)。这些资料显示，布地奈德混悬液是一种起效慢的药物，在开始吸入后至少2 d内是无效的。它不像全身用糖皮质激素(SCS)那样，只需用药1次就可见效。它需要连续、规律吸入药物2～8 d才能见效，而且其疗效有一个"累积"的过程，最大治疗效益要到4～6周才表现出来。也就是说，虽然布地奈德的局部抗炎强度是地塞米松的20～30倍，但这一抗炎强度要到连续、规律吸入药物4～6周后才能达到，而不是在一开始见效时就会达到其最大的抗炎强度。
"布地奈德混悬液雾化吸入治疗急性喉炎"一文中，布地奈德混悬液雾化吸入的剂量是：≤1岁1 mL(0.5 mg)，>1岁2 mL(1.0 mg)，每天2次，这一剂量是吸入用布地奈德混悬液说明书中推荐的剂量，疗程是3～5 d。对于非口服皮质类固醇依赖的哮喘患者，用这一剂量治疗，一般在10 d内产生治疗作用；对于急性喉炎患者，用这一剂量治疗，会在3～5 d产生治疗作用吗？况且，SCS(口服泼尼松或静脉滴注地塞米松)一般在用药后3～4 h见效，而布地奈德混悬液雾化吸入后2～8 d才能见效。可见，得出采用布地奈德混悬液雾化吸入治疗急性喉炎，喉鸣、声嘶、咳嗽、呼吸困难消失时间比口服泼尼松或静脉滴注地塞米松短的结果值得怀疑。"肺表面活性物质联合布地奈德对急性呼吸窘迫综合征极低出生体质量儿肺功能的影响"与"肺表面活性物质联合布地奈德干预治疗对伴呼吸窘迫综合征的低出生体质量儿心功能的保护作用" 2文中，观察对象气管内只滴入1次或2次布地奈德，这样的用法是否会产生治疗作用，值得斟酌。试想一种需要连续、规律吸入至少2 d(4次)才有可能产生效果的药物，会通过气管内滴入1次或2次就会见效吗？
呼吸道炎症有急性与慢性之分。布地奈德与地塞米松相比，具有局部抗炎作用强、不良反应少等优点，但其起效慢，起效时也不会立即产生其最大的抗炎强度，在最初几天内，其局部抗炎强度不会比地塞米松强多少倍；地塞米松作为一种SCS，虽然局部抗炎作用没有布地奈德强、不良反应多，但起效快。
因此，对于慢性呼吸道炎症或慢性呼吸道炎症急性发作需要长期吸入糖皮质激素时，应该选用ICS；对于急性呼吸道炎症，如急性喉炎、气管插管术中和术后、伴有喘息的急性支气管炎或支气管肺炎等，只需短期(3～5 d)吸入糖皮质激素时，应该选用地塞米松雾化吸入，不宜选用ICS。对于住院期间需要吸入糖皮质激素，而出院后又无条件继续吸入糖皮质激素时，从经济学角度来考虑，应以选用地塞米松雾化吸入为好。
以上只是管窥之见，不当之处，敬请批评指正。
首先非常感谢您对我们文章的关注，我们也非常高兴能和您共同探讨早产儿肺部疾病治疗的相关问题。由于早产儿特别是极早出生的极低和超低出生体质量儿，出生面临的第一个严重的问题就是"呼吸窘迫综合征(RDS)" ，严重者需要呼吸机氧疗后可带来其他各器官并发症，并远期发展成支气管肺发育不良，严重威胁早产儿生命及影响生活质量，需要解决此棘手临床问题，由此我们对此疾病的治疗做临床研究。
我们将并发有严重RDS且需要呼吸机氧疗的极低出生体质量儿随机分为肺表面活性物质(PS)组和PS＋布地奈德组。PS＋布地奈德组使用PS和布地奈德混合剂，布地奈德剂量为0.25 mg/kg；PS组单使用PS。在出生30～40 min由气管内滴入，如需要，在出生6～12 h重复使用1次。对2组患儿的血气、肺功能、血清CK-MB、肌钙蛋白测定、左心室射血分数、右心室射血分数、二尖瓣舒张早期和舒张晚期血流峰比值、三尖瓣舒张早期和舒张晚期血流峰比值、左心室-Tei指数做了比较，得出了《实用儿科临床杂志》2011年和2012年刊登的"肺表面活性物质联合布地奈德对急性呼吸窘迫综合征极低出生体质量儿肺功能的影响"与"肺表面活性物质联合布地奈德干预治疗对伴呼吸窘迫综合征的低出生体质量儿心功能的保护作用" 2篇文章中的结论。我们的研究方法、研究对象和布地奈德在研究对象中发挥的药理作用，与常规布地奈德作为哮喘的常规药物是大相径庭的。对此有必要再次阐述研究过程。
首先，我们的研究方法是将PS与布地奈德混合，直接由气管内滴入，注意"布地奈德是以PS作为载体"进入肺组织的，与平常将9 g/L盐水与布地奈德混合雾化区别很大。布地奈德单独使用或者加入9 g/L盐水雾化，只能停留在主气管或支气管。PS可以将布地奈德带到终末支气管及肺泡组织。在以往的研究中，单纯使用布地奈德或者使用9 g/L盐水作为载体，确实不能起到改善肺通气能力及肺功能作用。PS是由磷脂、蛋白质、中性脂肪、糖构成的复合物，作用在于降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，维持肺顺应性，参与呼吸免疫调节和防御，维持肺泡-毛细血管间液体平衡等。早产儿因缺乏此物质发生RDS。Fajado等将PS与类固醇激素混合滴入早产小鼠气管一次即发现小鼠4个肺叶均由类固醇激素检测出，而9 g/L盐水与类固醇激素雾化却没有。Chen等及Nimmo等[7]评估了PS与类固醇激素混合滴入早产小鼠气管后小鼠肺的气体交换增加，肺功能改善，而单纯的PS并没有收到此类效果。
我们的研究对象是早产儿。全身性使用的类固醇激素对其近期和远期的不良反应均很多，如高血压、高血糖、胃肠道出血、坏死性小肠结肠炎、肥厚型心肌病、神经发育障碍和脑性瘫痪，因此美国儿科协会曾在2002年提出禁止在早产儿使用全身型类固醇激素，只是在个别病情严重而且得到家属同意后方可谨慎使用。根据《中华人民共和国药典临床用药须知》中记载布地奈德的局部抗炎强度是全身型类固醇激素(地塞米松)的20～30倍，并且临床证实布地奈德在早产儿肺组织中的反应性要强于地塞米松。因此我们选用布地奈德作为研究药物。
从布地奈德在肺组织中的代谢来看，PS＋布地奈德滴入肺组织中，不是布地奈德或者PS单独发生药理作用，而是协同效应。将PS＋布地奈德滴入早产儿的肺组织后发现布地奈德能均匀分布和停留在肺组织，组织中浓度是血中浓度的8倍。PS可以促进布地奈德在肺组织中溶解并导致细胞吸收增加，布地奈德被吸收以后通过21羟基以共轭脂肪酸形式分布，而这种共轭形式是可逆的，使得布地奈德在细胞内逐渐释放缓慢，至少10 h才能排出体外，此可逆的共轭过程改善了呼吸道的顺应性，延长了其在呼吸道中抗炎效应，这也能解释为什么本次研究只需要使用1～2次布地奈德就能达到明显的效应。此种抗炎效应要远远高于二丙酸氯地米松、泼尼松、氢化可的松等。中国台湾的Yeh等对116例极低出生体质量且有严重RDS的早产儿使用PS＋布地奈德治疗，研究组患儿的血气、肺功能改善明显，并且发现研究组有心肌正性肌力作用，而维持血压稳定，并且在2年后进行随访研究，研究组慢性肺疾病、脑性瘫痪、智力障碍的发生率低于对照组。
当然本研究样本量小，不能完全肯定实验结果不存在偏倚，需要有多中心的双盲随机实验来进一步验证实验结果，也希望能有更多学者、单位参与到我们的研究中来，使得国内对早产儿的救治水平进一步提高。
结语
布地奈德为起效慢的药物制剂，多位作者在使用时有的和其他药物联合使用，有的在综合治疗基础上加用布地奈德，且这3篇均为局部用药，医学科学是一门实践性很强的学科，如果作者在临床应用中实际观察到确实如此，撰写成文，本着文责自负的观点给以刊用。
另外，《临床儿科杂志》2008年第26卷第3期也刊载了一篇布地奈德吸入治疗小儿急性喉炎临床评价的文稿，认为小儿轻型喉炎可直接应用吸入布地奈德治疗，尚可减少或避免全身应用甲泼尼龙，降低发生院内感染的危险。
真诚的欢迎您今后多提宝贵意见，以便提高办刊水平。
引用: 晏路标, 韩树萍. 对"雾化吸入布地奈德效果的质疑"的答复 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2014,29 (4): 315-316.
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。