HIV相关动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制
HIV相关动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制
截至2018年底，全世界共约3 790万人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，当年新感染170万例。世界卫生组织建议所有HIV感染者接受抗病毒逆转录治疗(ART)，ART已将艾滋病转变为一种慢性疾病。据一项模型研究预测，到2030年73%的HIV感染者年龄将≥50岁，78%的HIV感染者将患心血管疾病(CVD)。HIV感染者患CVD的风险增加，包括心源性猝死、心肌梗死(MI)、卒中、外周动脉疾病和心力衰竭等。虽然ART可以有效抑制HIV复制，但慢性炎症和免疫激活持续存在，可能导致发展成动脉粥样硬化性心血管疾病等。艾滋病患者群体正在老龄化，虽然传统CVD危险因素是导致心血管疾病的重要因素，但HIV特异性因素包括ART、慢性炎症和免疫激活等在HIV相关心血管疾病中也发挥着作用。
本综述将重点讨论HIV相关动脉粥样硬化性心血管疾病的基础发病机制，包括HIV病毒蛋白的直接作用、HIV感染引起的免疫缺陷、共感染巨细胞病毒(CMV)、细菌易位、慢性炎症和免疫激活、ART相关机制等。
1 HIV病毒蛋白的直接作用
接受ART的患者，即使病毒载量检测不到，仍然存在低水平的HIV基因转录。HIV编码蛋白，特别是转录反式激活因子和负调控因子会诱导炎症和内皮功能障碍。此外，HIV包膜蛋白gp120已被证实可刺激内皮素1的产生。因此，通过释放低水平的破坏性蛋白质，HIV本身可以导致动脉粥样硬化。
2 HIV感染引起的免疫缺陷
CD4＋ T细胞减少是HIV感染的特征，其最低值是免疫缺陷严重程度的标志。CD4＋ T细胞最低值与动脉粥样硬化的特征相关，如颈动脉内膜中层厚度和动脉硬度。有队列研究还发现其与心肌梗死相关。动脉粥样硬化血栓型心肌梗死更常见于CD4＋ T细胞计数较低或HIV病毒血症的患者。在一些研究中CD4/CD8比率可以预测心血管事件。美国一项研究发现HIV病毒血症患者的CVD病死率最高，病毒学抑制患者的CVD死亡率也高于一般人群。免疫系统缺陷与动脉粥样硬化的相关机制尚未完全阐明。在严重免疫缺陷的患者，炎症水平和CD4＋ T细胞激活水平通常较高，炎症细胞和促炎细胞因子可以破坏动脉粥样硬化斑块，这些斑块包含的颗粒具有免疫原性并可触发炎症级联反应，导致斑块破裂和冠状动脉血栓形成。
3 共感染CMV
共感染CMV可能促进HIV相关动脉粥样硬化。与普通人群相比，HIV感染者CMV特异性CD8＋ T细胞比例更高，在长期接受ART且病毒学抑制的患者比例最高。CMV特异性反应是HIV感染中免疫衰老的基础。共感染CMV与HIV储存库密切相关，可能通过HIV储存库的扩大在慢性免疫激活和炎症中起作用。动脉粥样硬化患者的内皮细胞中可检测到CMV，CMV, IgG)可能通过与内皮细胞结合引发自身免疫应答。HIV感染者的高CMV抗体滴度与高水平的炎症和动脉粥样硬化的标志物有关，CMV血清学反应伴随着的升高，体外研究发现感染CMV的内皮细胞会丧失抗凝作用而促凝作用增强，可能通过增加炎症细胞的结合位点间接诱导血栓形成。
4 细菌易位
肠屏障破坏是HIV感染的早期特征之一，导致细菌易位，细菌产物通过肠道入血并引起免疫激活。血浆可溶性CD14(soluble CD14, sCD14)和脂多糖是细菌易位的标志物，可独立预测未治疗患者的疾病进展和死亡率。但这些标志物是否可以预测ART治疗患者的不良结局，目前的研究结果存在争议，即使接受ART且病毒抑制患者，肠道损伤和细菌易位也持续存在。有研究报道的患者，血浆炎症标志物白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子水平也较高。因此，细菌易位可能是另1种导致HIV相关动脉粥样硬化形成的机制。然而，针对这种机制的干预措施包括司维拉姆、利福昔明、益生菌和美沙拉嗪等，并未完全降低炎症标志物或T细胞激活水平。由于这些研究针对的是不同患者群体，评估的炎症标志物不同并且持续时间短，因此HIV相关动脉粥样硬化性心血管疾病中细菌易位的确切作用仍不清楚，需要进一步研究。
5 慢性炎症和免疫细胞激活
HIV潜伏感染、共感染其他病毒和细菌易位都会通过增加炎症水平引起动脉粥样硬化。HIV感染与高水平的炎症和凝血标志物相关，如C反应蛋白、IL-6和D-二聚体，这些标志物强烈预测HIV感染者的心血管事件和全因死亡率。与外周血高水平C反应蛋白、IL-6和活化的单核细胞水平相关。
炎症成为降低HIV感染者及普通人群心血管事件的一个潜在治疗靶点。在HIV阴性的动脉粥样硬化患者，他汀类药物治疗被认为是有益的，不仅可以降低低密度脂蛋白水平，还会降低炎症水平。而在HIV感染者，他汀类药物对炎症标志物的影响较小。将基于蛋白酶抑制剂的ART方案改为整合酶抑制剂并不能持续地减轻炎症，而且ART强化方案不会对炎症标志物产生有益作用。研究发现阿司匹林治疗对艾滋病患者的炎症标志物也没有影响。总之，这些研究结果表明，为降低HIV感染者的动脉粥样硬化性心血管疾病风险，除抗ART及靶向CVD传统危险因素以外，还需要其他减轻炎症的方法。
T细胞激活是HIV疾病进展的预测因素，炎症和凝血指标包括IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ型、肿瘤坏死因子受体Ⅱ型、犬尿氨酸：色氨酸比率和D-二聚体也可以预测包括CVD在内的非艾滋病事件。一些研究表明，艾滋病感染者的T细胞激活与动脉粥样硬化指标有关，包括颈动脉内膜中层厚度和动脉硬度。艾滋病患者的T细胞激活可以刺激血流介导的血管舒张。因此，艾滋病患者的T细胞激活可能使微血管疾病恶化，导致内皮功能障碍和心血管事件。
卡纳单抗是一种靶向白细胞介素1β的单克隆抗体，有研究用卡纳单抗对艾滋病患者进行治疗，发现血浆IL-6和C反应蛋白水平显著下降，但对CD4＋ T细胞、CD8＋ T细胞和HIV RNA均无影响，在单剂量治疗后，骨髓和动脉炎症有所减轻。在另一项研究中，小剂量甲氨蝶呤显著降低了CD8＋ T细胞计数，而对炎症标志物和内皮功能均无影响，但小剂量甲氨蝶呤确实改善了肱动脉的超声检查指标。这些炎症标志物的初步研究提示抗炎治疗有望终结艾滋病患者的心血管事件。
如上所述，炎症和凝血标志物可预测艾滋病患者的心血管事件。一些艾滋病队列研究显示，患者的炎症和凝血标志物与临床结局相关，在包括男性、女性以及老年和年轻患者在内的多种HIV感染人群，炎症和凝血标志物与非艾滋病事件及死亡率之间有显著相关性。综合3个大样本艾滋病患者研究发现，血浆IL-6和D-二聚体水平与严重的非艾滋病事件或死亡风险独立相关，若IL-6和D-二聚体水平降低25%，非艾滋病事件或死亡可减少37%。除预测临床事件外，可溶性CD163(soluble CD163, sCD163)的血浆水平与艾滋病患者高水平的动脉炎症相关。
普通人群的动脉粥样硬化、传导系统紊乱、心肌炎和心力衰竭患者，其免疫系统都会受累，特别是造血干细胞和巨噬细胞，因此，艾滋病患者的免疫系统紊乱可能是HIV相关CVD的原因。髓样细胞包括单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞，在艾滋病的发病机制中起关键作用。有研究在感染猴免疫缺陷病毒的猴心脏观察到巨噬细胞浸润，并且巨噬细胞浸润与纤维化和心脏病变相关。动物模型研究发现那他珠单抗治疗减少了心脏组织的巨噬细胞数量并改善了心脏病变。
6 ART相关机制
ART增加CVD风险的最显著机制是血脂水平恶化。蛋白酶抑制剂增加低密度脂蛋白水平是由于增加胆固醇吸收而非增加合成。有研究在去除血脂因素影响后，累积暴露于核苷类似物阿巴卡韦或去羟肌苷及蛋白酶抑制剂克力芝或茚地那韦也与心肌梗死风险增加有关。较新的蛋白酶抑制剂以及整合酶抑制剂拉替拉韦和趋化因子受体5拮抗剂马拉韦罗，对血脂有有利影响。
ART还可能通过其他机制增加动脉粥样硬化性心血管病风险。胰岛素抵抗、脂代谢紊乱和脂肪重新分布可以促进动脉粥样硬化形成。一些研究发现核苷类似物阿巴卡韦与心肌梗死风险增加有关。这种风险的增加归因于血小板反应性增加和内皮功能障碍。有研究报道蛋白酶抑制剂阿扎那韦的心梗风险低于达芦那韦，阿扎那韦的这种保护性作用归因于胆红素提高其药物活性。总之，目前的ART方案与较早的方案相比CVD风险低得多。
7 结语与展望
综上所述，HIV相关动脉粥样硬化性心血管疾病已经成为艾滋病人群一个重要的健康问题。HIV的直接影响、免疫缺陷、共感染CMV、细菌易位、慢性炎症和免疫激活、ART在HIV相关动脉粥样硬化性心血管疾病发病机制中起到不同程度的作用，其中，慢性炎症和免疫激活处于发病机制的中心环节，未来仍需更多研究工作进一步阐明其潜在机制以及降低CVD风险的治疗策略。