脑炎、脑膜炎重症管理的最新进展（译文）
保定市第一中心医院神经重症科 刘嫚 译 李炜 校对
研究目的
神经重症治疗后存活下来的患者中，只要有脑膜炎和脑炎表现，就代表了会出现严重的神经系统后遗症，包括脑病、相关的严重神经综合征、癫痫发作、局灶性缺陷等。由此我们更新了成人重症脑膜炎和脑炎患者的危重症管理措施。
最新成果
通过在成人中施行的大型多中心研究，提高了对重症脑膜炎和脑炎患者的流行病学分析及预后判断新的认识。早期多模态的诊断性检查(包括脑脊液分析、脑MRI、脑电图和血清学检查)对于患者诊断和预后是必要的。新的诊断方法，包括多重PCR和二代基因测序检测技术，可以做感染的快速病原学特异性诊断，能针对性指导抗菌药物治疗。自身免疫性脑炎需要尽快免疫治疗，在重症监护病房也越来越被认识。虽然观察数据表明，早期联合免疫治疗与改善自身免疫性脑炎患者的神经功能预后有关，但随机临床对照试验尚未完成。
结论
此综述强调了早期多模态方法诊断重症脑膜炎和脑炎的重要性。仍需要对依此进行的药物干预性治疗进行随机临床对照试验，以确证早期诊断可以改善患者预后。
关键点
@脑膜炎和脑炎是与急性脑病，癫痫，局灶性症状，和神经系统后遗症相关的严重的神经系统综合征。
@为了诊断和预测结果，早期的多模态诊断检查(包括CSF分析、脑MRI、EEG和血清研究)是必须的。
@新的检查方法，包括CSF多重PCR和二代基因测序检测技术，可以做感染的快速病原学特异性诊断，能针对性指导抗菌药物治疗。
@ICU中，越来越多的意识到自身免疫性脑炎需要紧急免疫治疗。
@在自身免疫性脑炎患者中，免疫调节疗法(如类固醇、静脉内免疫球蛋白和血浆置换)的益处尚未在临床随机对照试验中得到证实。
概述
脑膜炎是脑膜和蛛网膜下腔的炎症。常见症状，如头痛、发烧和颈强直。它主要是由病毒和细菌感染引起的，但也可以是非感染性疾病的一种表现。当炎症累及大脑皮层和脑实质，不管因为直接炎症或继发性并发症均称之为脑膜脑炎。脑炎是由感染或自身免疫反应引起的脑实质的原发性炎症，可导致严重的神经症状，如急性脑病、神经系统缺损的局灶性症状和癫痫。脑膜炎和脑炎是与急性脑病、神经后遗症和死亡率有关的严重神经综合征。我们也更新了成年疑似脑膜炎和脑炎患者的流行病学和重症管理规范。
流行病学
在中国一项包含儿童和成年人表现为急性脑炎和脑膜炎的全国性观察性研究中，十年内在表现为急性脑炎或脑膜炎的患者中，11种病原体最为常见(7种细菌和4种病毒)，其中28%的患者至少检测到一种病毒。单纯疱疹病毒(HSV)和日本麻风病毒在成人人群中是最常见的致病原体。4%的病例是由细菌引起的，其中肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和金黄色葡萄球菌是最常见的致病菌。
脑膜炎
最近在黎巴嫩进行的一项研究中发现，细菌性脑膜炎的发病率稳定在每10万人中大约有7.56例。最常见的病原体肺炎(链球菌13.1%)，其次是脑膜炎奈瑟氏菌(7.1%)和流感嗜血杆菌(0.6%)。在荷兰本土进行的一项超过20年的全国性的队列研究中表明，非疫苗血清型菌引起的发病率从0.45增加到0.68，有上升趋势。同组研究中还显示，在2022例中有65例(3%)社区获得性细菌性脑膜炎与脑脊液漏(CSF)有关。复发性脑膜炎或由流感嗜血杆菌引发的脑膜炎时，应怀疑存在脑脊液漏。流感嗜血杆菌仍不是细菌性脑膜炎的常见病因，主要发生在有脑脊液漏、鼻窦炎和/或中耳炎、免疫状态低下的易感人群。法国最近的一项回顾性研究发现通过多重PCR(BioFire FilmArray 脑膜炎/脑炎试剂盒bioMe´rieux)确诊的脑膜炎患者中常见的病因是病毒，包括肠道病毒(占29.5%)、单纯疱疹病毒-2(占8.1%)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)(占6.8%)。最近对38278名致病菌为肠道病毒患者即时PCR检测的回顾研究显示，肠道病毒性脑膜炎的减少是从COVID-19控制策略中获得的意想不到的好处。
病毒性脑炎
脑脊液检查对于鉴别自身免疫性病因或者病毒性病因是必不可少的。脑脊液淋巴细胞增多、蛋白质水平升高和脑脊液/血浆葡萄糖比值异常是病毒性脑炎的典型表现。然而，在CSF PCR确诊的HSV脑炎病例中，仅不到5%的病例在发病早期(即出现症状的4天内) 进行脑脊液分析未发现细胞增多。对349例脑炎患者的法国ENCEIF多中心队列研究发现，入院时初步的临床症状/影像学表现/生物学形式无法预测脑炎发生的原因。另对同队列中的494例脑炎病例分析表明，65.7%的病例可以找到病原体，其中病毒占81.8%，尤其是疱疹病毒占比可达63.6% 。HSV、VZV和肠道病毒占确诊病毒的50%以上。在不同的疫情流行背景、地域和季节，以及免疫缺陷和/或未接种疫苗的病人，相应的病毒也需要在被筛选的病例中检测。时间趋势分析发现，HSV和李斯特菌脑炎病例的比例保持稳定。与此形成对照的是，结核性菌感染的比例下降，而蜱传播的脑炎病毒和VZV病例增加。
2019新冠病毒
有多项研究显示，感染COVID-19和感染SARS-CoV-2后相关的神经系统疾病的临床表现和预后有显著差异。在有神经系统症状的新冠肺炎患者中，有9.5%-13%的患者表现为脑炎，神经系统症状出现会晚于其他症状5-10天，中位数为7天左右，其中17%的病例出现软脑膜强化，尤其多见于躁动和年轻患者。一项多中心回顾性研究发现，脑膜脑炎是新冠病毒感染后的一种特殊表现形式(占比<0.5‰)，脑脊液分析显示中度淋巴细胞增多和蛋白水平升高和SARS-CoV-2RT-PCR呈阴性。临床特征为呕吐[OR=3.7，95%可信区间(CI)=1.4~10.2]，头痛(OR=24.7，95%CI=10.2~60.1)，精神状态改变(OR=12.9，95%CI=6.6~25.0)的脑膜炎型新冠患者的风险会更高。另一项研究对78例具有急性神经系统症状的COVID-19患者进行了研究，确定了与新冠相关脑病相关的几个临床、EEG和MRI特征表现，即运动障碍、脑干损害、额叶综合征、周期性脑电图放电和磁共振成像显示脑白质信号增强 。一项研究发现，出现不明原因神经系统症状(如肌阵挛、动眼神经功能障碍、精神错乱、肌张力障碍和癫痫发作) 的COVID-19感染的危重患者中，大部分会在血液和脑脊液中检测到一定浓度的抗神经元和抗神经胶质自身抗体。
自身免疫性脑炎
除了新冠相关脑炎，最近发表的关于急性脑炎的研究主要集中在自身免疫性脑炎。在重症医学科，抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(抗NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎最常见的类型。它最初被描述为一种副肿瘤性疾病，主要发生在年轻女性，并由潜在的远部肿瘤(主要是成熟的卵巢畸胎瘤)引发症状。患者通常表现为运动障碍、癫痫、中枢性呼吸障碍、和自主神经障碍等复杂的精神症状综合征。一个多中心回顾性研究表明，2015-2020年新发的自身免疫性脑炎患者，尤其是具有抗NMDAR和抗LGI1脑炎的患者，大部分在夏秋季节发病。全国范围的研究发现，NMDAR脑炎的发病率每年为0.17/10万人，且自2009年以来一直在上升。
脑膜炎和脑炎的诊断
脑膜炎和脑炎的诊断需要一个系统、多方式的检查，包括脑脊液和血清学检查，神经影像学检查和脑电图检查等多种方式(图1)。
脑脊液研究
瑞士一项372例成人患者的回顾性观察研究中，其中脑膜炎(51%)、脑炎(32%)和脑膜脑炎(17%)，对其脑脊液成分检查发现，乳酸浓度降低、脑脊液/血浆葡萄糖比值降低是诊断细菌感染的唯一独立预测因素，脑脊液单核细胞增多是病毒感染的唯一预测因素。最近法国的一项回顾性研究总结了在第一阶段，都是在工作日期间进行的使用分子标志物检测脑脊液中的病原体，第二阶段是随时用基于BioFire Filmarray 脑膜炎/脑炎试剂盒(ME)的多重PCR检测。研究者确定了在成人触发多重PCR的脑脊液白细胞阈值为10／mm3。在确诊的病毒性脑膜炎患者中，研究者发现采用即时多重PCR可降低住院率，缩短住院时间，减少抗病毒和抗菌药物的经验性使用。一项汇集了来自8项研究的3059名患者的meta分析，评价了BioFire FilmArray ME试剂盒诊断的准确性。虽然分析显示诊断准确率较高，但也存在4%的假阳性和1.5%的假阴性。肺炎链球菌检测假阳性率最高，乳酸链球菌次之。而单纯疱疹病毒1和2、肠道病毒和新生隐球菌/格特隐球菌的检测出现假阴性率最高。
一项对213例患者进行的前瞻性研究结果表明，联合基因二代测序(NGS)技术后，用于诊断中枢神经系统感染性疾病的革兰氏染色细菌培养的病原体检出阳性率从33%提高到63%。将脑脊液NGS与宿主基因表达型采用机器判读后，提高了结核性脑膜炎的诊断准确率，敏感性达88.9%、特异性达86.7% 。一种新的检测脑脊液中无细胞的结核分枝杆菌DNA的方法也可以用于常规的实验室检测中。
神经影像学
对于疑似细菌性脑膜炎的患者，在没有出现严重的免疫损害、中枢神经系统疾病史、严重精神症状、新发作的癫痫和/或局灶性神经功能缺损的情况下，不需要在腰椎穿刺前进行影像学检查。在这些病例中，建议用头颅CT排除可能引发脑疝的颅内病变。如果进行MRI检查，因为脑沟有积脓，软脑膜受累会导致弥散受限，和/或有双侧薄的脑沟强化，脑室或血管周围间隙强化。造影后3D T2 FLAIR像有助于最大限度地检测软脑膜的强化。
急性HSV脑炎的MRI特征包括双侧、融合和不对称的FLAIR白质高信号，伴有皮质弥散受限，常伴有T2*或磁敏感加权成像上的出血性改变。HSV-1型脑炎主要分布在边缘系统，不像HSV-2，无特异性分布。脑部核磁共振研究也越来越多地被用来判定性预后。虽然人们并不知道采用MRI检查的最佳时间，但到目前为止大多数研究都是在疾病的急性期进行的。在最近的一项研究中，在入住ICU的前30天所观察到的广泛的MRI改变与不良的功能预后是单独相关的。主要发生在老年患者身上丘脑弥散信号的改变常被检测到，并与预后不良有关。在晚期(即发病几个月后)，弥散张量成像(DTI)显示的微结构损伤可能与认知障碍有关。在最近的一项研究中，各向异性分数(白质中的纤维结构)在特定区域中的降低可以表示某种机能的下降，例如，左扣带回与逻辑记忆和听觉语言学习的性能下降有关。如果这些结果使我们能够更好地理解脑炎后严重功能障碍，那么DTI和临床实际应用的相关性仍有待进一步阐明。
MRI是诊断自身免疫性脑炎首选检查方法。如果核磁正常并不排除自免脑的诊断(比如大约75%的NMDAR脑炎开始时核磁正常)，一些MRI图像可以提示自身免疫起源。此外，MRI图像可能有助于诊断ICU常见的脑炎。典型的MRI表现包括皮质水肿在相对特定区域表现为T2、FLAIR高信号。图2（节选自Ball等）展示了自免脑的的主要抗体和MRI影像学鉴别诊断。较小病灶的弥散序列和薄扫可提高对大脑边缘系统高信号的敏感性。脑出血并不常见。18 FDG PET-CT（一种检查手段，显像剂为18f-fdg）显示FDG摄取增加，随后代谢降低。在晚期，导致脑容量丢失的原因是由于胶质增多和脑萎缩。然而，目前还没有评估这种脑容量失与功能预后之间相关性的研究。
尽管9%~36%感染SARS-CoV-2的患者表现有神经系统受累，但脑炎是COVID-19感染的非典型特征。表现为非特异性急性出血坏死型、弥漫性脑病或急性脱髓鞘性脑脊髓炎。缺血性脑卒中是最常见的表现，为大血管梗塞。COVID-19相关性脑卒中有约25%患者是特异的或多发性颅内出血。无特异性模式的灌注异常和可逆性后部白质脑病综合征已报告，支持复合脑微循环损害。
脑电图
标准的20分钟视频脑电是诊断和判断重症脑膜炎和脑炎患者预后的必要检查手段，美国临床神经生理学学会于2021年发布了新版的重症监护脑电术语标准。对核磁正常的脑炎患者，脑电图的系统诊断检查，对提示脑炎是局灶或弥漫性改变，可能会更有的益处。然而，正常的EEG并不排除脑炎的诊断。在自身免疫性脑炎患者的脑电图记录中可以观察到非特异性的波形，如局灶性慢波、局灶性癫痫、周期性一侧癫痫样放电（LPD)。但是在大部分抗NMDAR的脑炎中可能会观察到特征性波形，如德尔塔刷(即节律性δ活动叠加快速β活动)(图3)。虽然LPD没有特异性脑电图图形，但常与单纯疱疹性病毒性脑炎有关。此外，建议脑电图检查排除非痫性发作。在这方面，自身免疫性和感染性脑炎是新发难治性癫痫持续状态的两个主要原因。最后，脑电图对于排除类脑炎症状也很重要，比如中毒、代谢、败血症等病因导致的脑病，这在ICU患者中非常常见。近年来，连续视频脑电图(CEEG)等神经监测措施在ICU中得到越来越多的应用。然而，与重复的标准脑电图相比，连续视频脑电图在资源消耗和获益方面仍存有争议。最近的一项回顾性研究显示， 对64例可能或确诊的自身免疫性脑炎患者 21导长程(至少6小时)脑电图数据分析，结果显示该人群中有极高的脑电图癫痫发生率和NORSE（新发难治性癫痫持续状态）发生率(分别占病例的53%和19%)。无论哪种亚型的自身免疫性脑炎亚型患者，其出现周期性或节律性放电、癫痫发作和NORSE，都会增加预后不良的风险。其他一些电生理评估方法，如定量脑电图，已建议用于对疑似自身免疫性脑炎的诊断和预后判断。但是缺少大量多中心研究的数据。
并发症和疗效
脑膜炎
荷兰一项为期20年的前瞻性队列研究，研究对象为成人肺炎球菌性脑膜炎1816例中的1783例，证实地塞米松辅助治疗与良好疗效相关(调整后的OR值2.27，P<0.001)。此后，地塞米松辅助治疗的使用逐渐增多，在2018年，85%的患者使用了地塞米松。近年来，尽管肺炎球菌脑膜炎治疗有了些新进展，但仍然有着高致死率和神经后遗症。复发性脑膜炎与非复发性脑膜炎患者相比，病情相对较轻，病死率也较低。
脑炎
一项ENCEIF的前瞻性队列研究发现，在2016年至2019年间脑炎病死率为8%。虽然新冠肺炎很少并发脑膜脑炎(<0.5/1000例)，但比非新冠起源的脑膜炎，后果会更严重。据一项来自83项研究的1979例患有神经症状COVID的住院患者的Meta分析，患者中度、重度残疾或死亡（MRS评分 3-6分）的这些不良预后多见于脑血管事件(76%)，而非脑病(54%)。
抗NMDAR脑炎患者常出现自主神经功能障碍。与无自主神经功能障碍的患者相比，自主神经功能障碍患者癫痫、不自主运动、意识减退、肺功能障碍和预后不良的发生率较高。另一项研究发现，不良预后与发病年龄小于2岁或65岁以上、入住ICU、脑电图上的极端δ波、发病前30天内未应用免疫治疗和维持使用6个月以上IVIG（注射用丙种球蛋白）相关。最近的研究还发现意识改变、脑脊液炎症和未采用免疫治疗是影响抗NMDAR脑炎预后不良的因素。相反，年龄、性别、癫痫持续状态、脑脊液异常、MRI改变对预后无显著影响。抗体滴度、自主神经功能障碍和潜在恶性肿瘤对预后的影响尚不清楚。
在急性期，高达20%的抗NMDAR脑炎患者需要机械通气，主要因为意识障碍和/或癫痫发作以及癫痫持续状态。癫痫持续状态是多发在抗NMDAR脑炎急性期的症状，在收入ICU的24例患者中有13例发生癫痫持续状态。在9个月的随访期中，是否存在癫痫持续状态对患者功能方面的预后无明显差异。然而，更准确的评估结果显示，抗NMDAR或抗LGI 1型脑炎患者中存在长期认知障碍。一项对德国75例不同类型抗体的自身免疫性脑炎患者（抗NMDAR占63%，抗LGI 1占23%）的癫痫长期结局进行的研究发现，有53例存在癫痫发作(占71%)，在这53例中有47例(占89%)在自身免疫性脑炎发作后的一年内癫痫发作终止（中位数为3个月）。但抗GAD自身免疫性脑炎患者1年内发作终止率明显低于神经元表面抗体(抗NMDA和抗LGI 1)患者。
治疗
即使未明确诊断时，所有疑似病毒性脑炎患者都应开始静脉注射阿昔洛韦治疗。对于自身免疫性脑炎或者不明原因的脑炎建议使用免疫调节辅助治疗。一项对230例成人脑炎患者的回顾性观察研究表明，在病情较重的患者中，类固醇辅助治疗使用率较高，但与改善临床疗效无关。在HSV脑炎患者中，随机对照试验的结果仍有待研究。最近对抗NMDAR脑炎免疫疗法管理的Meta分析显示，一线方法单独治疗性血浆置换治疗（血浆分离）；皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白(IVIG)；皮质类固醇、IVIG、血浆置换三者联合治疗与发病后1年后的功能良好(MRS评分 0~2)显著相关。使用利妥昔单抗或持续IVIG使用6个月以上是抗NMDAR脑炎患者不复发的重要因素。
免疫治疗并配合抗癫痫药物治疗是治疗自身免疫性脑炎患者癫痫发作的有效方法。在这些患者中，钠通道阻滞剂如卡马西平和拉科酰胺应该是首选。许多脑炎患者不需要长期服用抗癫痫药物，但治疗策略不尽相同，目前尚无关于最佳治疗时间的指导方针。许多因素(如抗体的类型、出现的严重程度、免疫治疗的类型、脑电图的表现和脑成像结果)都决定着停止抗癫痫药物应用的时间。
结论
在成人中进行的多中心研究提高了目前对重症脑膜炎和脑炎的流行病学和疾病预后认识。早期的多模态诊查手段(包括脑脊液分析、脑MRI、脑电图和血清学检查)对诊断和预后是必须的。新的诊断方法，包括多重PCR和NGS技术，可以做感染的快速病原学特异性诊断，能针对性指导抗菌药物治疗。ICU医生也逐渐意识到自身免疫性脑炎需要紧急免疫治疗。虽然观察数据显示，早期联合免疫治疗对自身免疫性脑炎患者的神经功能恢复有较好的影响，但随机对照的临床实验尚未完成。