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中国脓毒症流行病学的研究进展
中国脓毒症流行病学的研究进展
【摘要】
脓毒症是机体因急性感染引起的宿主反应失调所致的危及生命的器官功能障碍，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。我国脓毒症的流行病学研究欠全面，但均表明脓毒症发病率与病死率高，远期预后差，疾病负担重，与高收入国家存在差距。本文就目前国内脓毒症流行病学相关研究进行综述，为医疗卫生资源的调整和未来的研究提供方向。
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一、脓毒症的定义及对流行病学研究的影响
1. 脓毒症定义的变化脓毒症最早的定义即Sepsis 1.0，是1991年由美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）提出的，具体为符合急性感染合并全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的两项或两项以上标准。此外，还根据病情的严重程度，提出严重脓毒症及脓毒症休克的诊断。当存在脓毒症导致的器官功能障碍、低灌注异常或脓毒症引起的低血压时，即诊断为严重脓毒症；脓毒症休克则是指脓毒症引起的低血压，尽管经过充分的液体复苏，但仍持续存在低灌注异常或器官功能障碍。2001年提出的Sepsis 2.0，并未对定义进行过多修改，而是增加了临床诊断标准，但因过于复杂，临床应用不多，一直沿用Sepsis 1.0中的定义。虽然Sepsis 1.0对脓毒症的诊断标准进行了规范，但在随后的应用中，人们发现SIRS并不是诊断脓毒症的必要条件，亟需新的诊断标准。Sepsis 3.0 是2016年由欧洲重症医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）与SCCM组织成立的专家组经过多轮商讨提出的。具体定义为机体因急性感染引起的宿主反应失调所致的危及生命的器官功能障碍，重点强调“危及生命的器官功能障碍”。基于Sepsis 3.0的定义，其诊断通常采用序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA），但在实际临床工作中，建议先对感染或可疑的感染患者进行快速序贯器官衰竭评分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA），当qSOFA≥2分时，再使用SOFA进一步评估患者病情。当感染导致患者SOFA较基线水平高出2分以上，表示该患者存在器官功能障碍，即可诊断为脓毒症。2016年的共识还取消了严重脓毒症的定义，重新定义脓毒症休克为充分液体复苏后仍需要使用血管活性药物维持平均动脉压≥65 mmHg，且伴血乳酸浓度＞2 mmol/L。2. 脓毒症定义对流行病学研究的影响随着脓毒症定义的改变，脓毒症的流行病学研究相应受到影响，主要表现在对患者的筛选方面，这也是目前脓毒症流行病学研究中存在的共同问题。目前回顾性研究对于脓毒症患者的筛选方法总体可以分为两种，一种是基于医院管理数据的国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）诊断编码直接筛选，另一种是通过电子健康档案（electronic healthcare record，EHR）人工筛选。ICD诊断编码在筛选较大规模的数据中具有优势，但也存在一定弊端：①由于脓毒症定义的变化，先前的病历存在误诊或漏诊的可能，由此得出的发病率和病死率并不准确；②人们对脓毒症认识的提高和对疾病的重视，会提高脓毒症的诊断率，形成脓毒症发病率增高的假象，或者受医保等政策的影响，更改相应的诊断，因此，这些数据仍需要谨慎解读。通过查阅EHR的方式对病历进行筛查则可以根据研究需要，摘录患者病理生理信息，适用于各种定义下脓毒症患者的筛选。但当样本量较大时，该方法需要消耗较大的人力及时间成本，限制了其在更大范围内流行病学研究中的应用；③研究结果有赖于病历信息的完整性，同时还受不同医院医疗资源和医务人员职业习惯的影响。二、我国脓毒症流行病学1. 整体情况已有文献对脓毒症的流行病学研究进行了综述，详细汇总了当时国内关于脓毒症流行病学的研究现状，对基于ICU及基于人口的脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克的发病率、病死率、危险因素等进行分析，但由于纳入人群在2016年前，采用的均为Sepsis 1.0的标准，以严重脓毒症和脓毒症休克为主要研究对象，外科ICU及综合ICU的严重脓毒症患病率分别为8.7%和37.3%，基于人口标化后的脓毒症发病率为461/10万，病死率为79/10万。在使用Sepsis 3.0进行的研究中，中国ICU脓毒症患者流行病学调查（Chinese Epidemiological Study of Sepsis，CHESS）对国内32个省份的44家教学医院综合ICU进行前瞻性研究，同时使用了Sepsis 1.0与Sepsis 3.0进行结果分析，根据Sepsis 1.0的定义，得到ICU脓毒症发病率为20.6%，感染以革兰氏阴性菌为主，各地区间的病原体有所差异，常见的感染部位依次是肺部（68.2%）、腹部（26.6%）与血流（7.8%）；患者的90 d病死率为35.5%，其中老龄，低体质量，高SOFA评分，合并心衰、血液系统恶性肿瘤或免疫抑制患者与较高的90 d病死率相关。与Sepsis 3.0比较，Sepsis 1.0多诊断了68例（2.9%）患者，据此得出新的发病率为20.0%，但是该发病率未针对人口进行标化。基于人口的研究，目前仅有北京市月坛常驻人口的脓毒症流行病学研究，该研究通过人工查阅患者病历的方式，对2012年7月1日至2014年6月30日期间北京月坛区21191例患者进行分析，根据Sepsis 3.0的定义重新计算了中国大陆基于人口标化后的成人脓毒症发病率为236/10万人口，相关死亡为67/10万人口（脓毒症相关病死率为32.0%），即中国每年约有2487949例患者诊断为脓毒症，700437例患者死于脓毒症，均低于Sepsis 1.0定义下的结果。研究同样发现，男性的脓毒症发病率与病死率均高于女性，老龄患者的脓毒症病死率显著升高。脓毒症患者以下呼吸道感染（78.1%）和腹腔内感染（8.6%）最为常见，而培养得到的病原体常见为鲍曼不动杆菌（11.0%）、铜绿假单胞菌（8.1%）及肺炎克雷伯菌（5.0%）。除国内的研究外，华盛顿大学健康指标与评估研究所（institute for health metrics and evaluation，IHME）的脓毒症全球疾病负担（global burden of disease，GBD）研究发现，2017年中国有2931827例脓毒症患者，脓毒症相关死亡为709315例，标准化的脓毒症发病率为214.8/10万人口，病死率为43.3/10万人口。该研究是根据4个国家的全国性脓毒症病死率和10个国家的脓毒症院内病死率，以年龄、性别、医疗可及性和质量（healthcare access and quality，HAQ）指数为协变量，利用多因素回归分析得到回归模型，由此预测的中国大陆脓毒症病死率及发病率，其结果在发病率与病死率上均低于月坛常驻人口。除中国外，该研究还包括了美国、澳大利亚、德国、日本等高收入国家，相应的标准化发病率分别为254.9/10万人口、158.5/10万人口、179.5/10万人口、143.6/19万人口，病死率分别为35.1/10万人口、19.9/10万人口、27.1/10万人口、22.1/10万人口。尽管研究结果之间存在不一致，但国内外的研究均表明，我国脓毒症无论在发病率还是病死率上均与高收入国家存在一定差距，对脓毒症GBD负有重要责任。2. 儿童脓毒症流行病学国内大部分研究在进行脓毒症患者筛选时对年龄进行了限制，主要关注成人患者。但GBD的研究表明，脓毒症患者中近半数年龄在20岁以下，＜5岁的患者占41.5%。可见儿童在脓毒症患者中占比巨大。由于儿童脓毒症的定义长期未能明确、国内儿童ICU（pediatric intensive care unit，PICU）床位数不足、儿童脓毒症诊疗未引起重视等原因，国内儿童脓毒症相关流行病学研究较少。2014年在江苏淮安11家医院开展的我国最早的前瞻性多中心儿童脓毒症流行病学研究发现，儿童脓毒症的院内发病率为5.5%，80%的患儿年龄＜5岁，60.5%的感染源来自呼吸道，10%发生严重脓毒症，严重脓毒症患儿的病死率为3.5%。而在中国西南地区主要PICU进行的儿童严重脓毒症前瞻性多中心观察性研究发现，2.3%的PICU患儿诊断为严重脓毒症或脓毒症休克，住院病死率为18.8%，主要感染部位是呼吸系统与腹部，占比分别为37.6%和24.5%，其次是中枢神经系统占12.7%。另两项研究均采用了2005年国际共识中儿童脓毒症的定义，他们对儿童脓毒症的流行病学研究仍缺乏全国代表性，前者对资源受限地区儿童脓毒症流行病学及预后具有参考意义，后者在范围上广于前者，但仍基于PICU患儿而非人口。3. 脓毒症患者远期预后脓毒症患者的预后，既包括短期预后，如研究中经常涉及的住院病死率、ICU病死率、28 d病死率，也包括远期预后。虽然大部分研究显示脓毒症短期病死率下降，但随着出院患者数的增加，远期预后不容乐观。国外有关研究显示，脓毒症幸存者的远期病死率并没有明显变化，远期生活质量差，除生理疾病外，还存在心理、认知等方面的障碍，生活自理能力下降和较高的再入院率均增加了家庭和社会的经济负担。早在2013年，一项前瞻性病例对照研究对浙江4家外科ICU的患者进行了最长6年的随访，通过健康调查简表（36-item short form health survey，SF-36）评估患者的健康相关生活质量，通过日常生活活动（activities of daily living，ADL）评估患者的生活自理能力。与非脓毒症的重症对照患者相比，脓毒症患者在生活质量、生活自理能力及1年内重新就业方面并无显著差异，但与社区对照者相比，脓毒症患者的生活质量显著下降，体现在SF-36的4个方面：生理功能（P=0.016）、活力（P=0.037）、情感职能（P=0.043）、精神健康（P=0.038）。虽然该研究较早地关注到脓毒症患者的远期预后问题，但其样本量较小，失访率较高，且研究对象限定于外科ICU，均会对研究结果产生一定影响。2020年一项研究进一步对CHESS中的1498例90 d存活患者进行了为期2年的随访，用健康指数量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）评估其生活质量。最终随访到的1040例成人出院患者中，2年病死率为29.1%，存活患者中有734例进行了EQ-5D评估，结果显示近半数（49.6%）存在着远期生活质量下降，体现在EQ-5D的5个方面：34.7%的患者行动能力下降，25.9%的患者生活自理能力下降，32.7%的患者存在日常活动能力下降，32.7%的患者有疼痛或不舒服，26.1%的患者有焦虑或抑郁。这部分患者的年龄更大，合并基础疾病比例更高，肺部是主要的感染部位。该研究是目前唯一一个在全国范围内对ICU脓毒症患者远期预后进行的前瞻性研究，提示了国内脓毒症幸存者的远期预后差，对患者、家庭和社会造成巨大的经济负担。今后仍需要更多高质量研究，对出院后多个时间点的预后情况进行研究，明确远期预后及危险因素，以便采取措施加以干预。三、目前研究的不足之处1. 缺乏具有全国代表性的流行病学数据中国作为人口大国，幅员辽阔，区域间的人口学特征差异大，仅仅基于某一区域或某些医院的数据，难以得到具有全国代表性的结果。国内仅有的研究，无论是基于ICU，或是基于人口，都存在一定程度的抽样误差，如基于ICU的流行病学数据忽略了普通病房的脓毒症流行病学特征，而仅有的基于人口的研究以单一地区为依据，代表性不足，也难以比较不同区域间的脓毒症流行病学差异，这都会影响面向全国或不同地区脓毒症针对性诊疗措施的制定。今后的研究应重点关注全国脓毒症流行病学情况，解决研究代表性问题，而由于脓毒症定义的变化，回顾性研究若要得到高质量的流行病学数据，应尽可能采用病例筛查的方式筛选患者，在条件允许的情况下，前瞻性研究不失为一个好方法。除了改善试验方案，还可以在全国范围内建立脓毒症的监测系统，或将脓毒症的监测纳入已有的疾病监测系统之中。新型冠状病毒作为当前脓毒症的重要病原体之一，目前，尚无研究对新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）大流行背景下国内的总体脓毒症流行病学展开调查。自2019年12月报告的首例新冠肺炎至今，新冠肺炎已构成全球范围内大流行，中国目前也有新冠肺炎疫情的区域性反复，疫情或在短期内不会结束。中国疾控中心早期就新冠肺炎的研究显示，在我国约13.8%的新冠肺炎患者表现为重型，4.7%表现为危重型。脓毒症是重型及危重型新冠肺炎患者最常见的并发症，在幸存组和非幸存组的发生率分别为42%和100%。随着病毒的不断变异，其传染性增强，毒性减弱，但重症与轻症病例间的分布无显著差异，疾病严重程度主要同合并症相关。对未接种疫苗的患者，尤其是老年患者，其重症和死亡风险仍然较高。2. 完善特定人群脓毒症流行病学研究新生儿期自胎儿娩出脐带结扎开始至28 d之前，是婴儿期中的一个特殊时期，这一时期的婴儿离开母体但环境适应能力不足，是疾病的高发阶段，也易受到脓毒症的影响，5岁以下脓毒症患者近一半为新生儿，因此新生儿脓毒症疾病负担重，也是我国脓毒症疾病负担的重要组成部分，在决策制定中不可或缺。我国的两项研究尽管面对儿童，但年龄均限制在28 d以上，不包括脓毒症发病率最高的新生儿，这是我国儿童脓毒症流行病学研究的不足之处，也从另一个侧面反映了我国儿童脓毒症负担较预计的更重。除儿童外，孕产妇也是脓毒症的高发人群。产科感染是孕妇的第三大死因，一些关于产科ICU的研究显示脓毒症占产科ICU入院病因的25%，我国产科脓毒症的发病率呈上升趋势。2016年WHO制定了孕产妇脓毒症的最新定义，即妊娠、分娩、流产后或产褥感染引起的危及生命的器官功能障碍，2017年澳大利亚和新西兰产科医学协会（Societyof Obstetric Medicine Australia and New Zealand，SOMANZ）提出了产科改良SOFA评分及产科改良qSOFA评分，孕产妇脓毒症的定义和诊断标准正在不断完善，但近年来国内尚未有专门的研究对孕产妇的脓毒症流行病学进行报道，有待将来进一步完善。3. 回家死亡现象对病死率的影响在中国，受传统思想在内的多种因素的影响，处于疾病终末期的患者放弃治疗回家养病是常见现象。近期发表的研究显示，2009年至2017年中国71.5%的死亡发生在家中，其中16.5%的患者在死亡前7 d内接受住院治疗后选择回家，回家死亡（going home to die，GHTD）现象还呈现出逐年增长趋势。由于GHTD现象的存在，基于医院管理数据进行回顾性研究时，常难以明确出院后患者的存活情况，由此得到的脓毒症病死率会低于实际值。因此，今后的研究在设计方案时应考虑到GHTD现象。利用全国死因监测系统（National Mortality Surveillance System，NMSS）数据统计脓毒症相关死亡或采用前瞻性研究将终点设置于出院后的一段时间，可以减少这一现象带来的病死率偏倚，不失为一种较好的解决方法。4. 对远期预后进行多节点的长期随访脓毒症虽然是急性病程，但给患者带来的影响会长期存在。Fleischmann-Struzek等发现德国脓毒症幸存者1年病死率为30.7%，在第1、2、3 年新发病率分别为74.3%、65.8%、59.4%，发病后3年内的人均医疗费用为32868美元。随着对疾病的重视和诊疗方式的提高，今后脓毒症幸存者会持续增加，此外，受新冠肺炎疫情的影响，我国有不少新冠肺炎合并脓毒症的患者在治愈后同样会有不同程度的生理、心理及认知等问题，他们的远期预后也值得长期关注。相比国外的研究，目前国内关于脓毒症远期预后的研究存在随访时间较短、时间节点较少、经济负担不明确等缺点，难以对脓毒症幸存者远期预后形成连续印象，不足以为制定相关政策提供依据，今后仍需要相关研究来填补这一空缺。四、总结
已有的研究表明我国脓毒症发病率和病死率高，疾病负担重。为了更好地制定相关公共卫生政策以提高脓毒症的诊治率，改善脓毒症患者预后，仍需要高质量的脓毒症流行病学研究以全面了解新定义下的中国脓毒症疾病负担，为相关政策的制定提供依据。书籍广告
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