HIV感染者口咽念珠菌病管理专家共识

口咽念珠菌病(Oropharyngeal candidiasis, OPC)是由念珠菌属感染引起的急性、亚急性或慢性口腔黏膜疾病，常见于免疫功能受损的患者，包括HIV感染者、糖尿病患者、长期服用免疫抑制剂患者，以及接受放化疗的患者等。

OPC是HIV感染者中最常见的机会性感染之一，同时也是口腔黏膜感染性疾病最常见的病因之一，病情进展可引起消化道念珠菌病或播散性念珠菌病。

本共识的制订旨在提供HIV感染者OPC的规范化管理理念，建立科学的诊断思维、合理的用药理念，以及精准的防治策略，提升各级医疗机构HIV感染者OPC的规范化诊治水平。

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1　病原学及致病机制

念珠菌属于酵母样真菌，广泛存在于自然界，为条件致病真菌，迄今已发现有200余种念珠菌，临床上以白色念珠菌所致感染最为常见，约占所有临床感染的70%，其次为热带念珠菌和光滑念珠菌感染，约占10%~15%。

HIV感染者OPC的发病率为7%~48%，进入艾滋病期，OPC的发病率显著增加，高达80%~90%。随着抗逆转录病毒治疗(Antiretroviral therapy, ART)的开展，OPC的总体患病率虽然有所下降，但仍是HIV感染者主要的机会性感染之一。

由于HIV感染者机体免疫功能受损，导致念珠菌定植增多，口腔微生物组的多样性下降。

念珠菌感染口咽首先通过粘附于口腔上皮细胞表面，继而形成菌丝及生物膜，分泌念珠菌素及多种水解酶，从而侵袭、损伤口腔黏膜上皮。

口腔卫生不良、口腔黏膜破损、口腔龋齿/义齿等增加了HIV感染者发生OPC的风险。

HIV感染者中OPC患病率的增加与CD4⁺T淋巴细胞计数下降有关，OPC常见于晚期HIV感染者(CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL或合并艾滋病相关疾病)。

除免疫抑制外，HIV感染者OPC的临床危险因素包括高龄(>60岁)、低体质指数(BMI<18.5 kg/m²)、中性粒细胞计数减少，以及合并糖尿病、接受恶性肿瘤放化疗、使用广谱抗菌药物、长期应用糖皮质激素及控制不佳的胃食管反流病等。

推荐意见1：

医护人员应重视HIV感染者OPC风险评估，包括一般状况、HIV感染状况和口腔状况。对于CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL患者建议常规进行口咽黏膜检查。

2　临床表现和诊断

2.1　临床表现

OPC在HIV感染者中常见的临床症状主要包括：口角开裂发红、口干、口腔黏膜烧灼感及疼痛等；有时累及舌至声带，表现为口内有棉花样的发粘感，或味觉改变/丧失。部分患者可无明显不适感。

HIV感染者合并食道受累时，称为食道念珠菌病或念珠菌性食道炎，表现为吞咽困难。

根据临床表现和起病时间，OPC一般可分为急性表现、慢性表现和慢性黏膜皮肤念珠菌病综合征，上述多种表现可同时出现。

2.1.1　急性表现

包括急性假膜型念珠菌病和急性红斑性念珠菌病，其中以急性假膜型念珠菌病最常见。

2.1.1.1　急性假膜型念珠菌病

亦称"鹅口疮"。通常表现为遍布口腔黏膜的，由口腔黏膜脱落的上皮细胞、免疫细胞，以及酵母菌和菌丝组成的多灶性、凝乳黄白色斑块，轻轻刮擦可去除，残留其下的红色侵蚀性的基底。

2.1.1.2　急性红斑性念珠菌病

亦称"抗生素口腔溃疡"，由接受广谱抗生素后口腔微生物菌群失衡导致。

或者使用类固醇治疗，特别是局部吸入治疗，也可导致口咽部局部免疫抑制，引起念珠菌过度生长。

急性红斑性念珠菌病表现为口腔疼痛伴局部发红的黏膜病变。

停止抗生素治疗可恢复，部分轻症者无须干预可自行好转。

2.1.2　慢性表现

主要包括慢性红斑萎缩性念珠菌病、口角炎及慢性增生性念珠菌病等类型。

2.1.2.1　慢性红斑萎缩性念珠菌病

常由急性红斑性念珠菌病发展而来。最常见的形式是念珠菌相关的义齿口炎，表现为承载义齿的腭黏膜红斑。

义齿不卫生、配戴不合适或持续佩戴是慢性红斑萎缩性念珠菌病的高危因素。

2.1.2.2　口角炎

也称为"角唇炎"，累及单侧或双侧口唇。

表现为嘴角或接合处的红斑、浸渍、裂隙、结痂或其组合表现。

2.1.2.3　慢性增生性念珠菌病

也称为"念珠菌性白斑病"，在抽烟者中更多见。

表现为靠近前连合(连合后区域)的前颊黏膜或舌外侧的、边界清楚的白斑或凸起状的裂隙状白斑，轻柔刮擦无法去除。

其与口腔鳞状细胞癌的发生有关，但具体机制不详。

2.1.3　慢性黏膜皮肤念珠菌病综合征

是一组以潜在免疫缺陷为特征的几种非常罕见的异质性免疫疾病。

表现为累及皮肤、指甲和生殖器黏膜的慢性病变，有时是终生、持续性或复发性黏膜皮肤念珠菌病，超过90%的患者可伴有口腔受累，对标准的抗真菌治疗无效，且更易发展为口腔鳞状细胞癌。

2.2　诊断

大部分OPC可以通过典型的症状和体征进行临床诊断。

少部分患者，尤其是非典型口咽部病变表现者需结合病原学甚至细胞学/组织病理学进行诊断。

反复经验性抗真菌治疗可能会促进念珠菌耐药性的产生。因此对于OPC复发患者或反复暴露于唑类等抗真菌药物的患者，建议积极完善病原学检查及药敏试验，必要时完善细胞学/组织病理学检查。

由于部分OPC进展会累及食管，因此在临床问诊时，如合并胸骨后灼痛或不适、吞咽困难等症状，建议完善胃镜检查排查食管念珠菌病。

OPC须与以下疾病进行鉴别诊断，包括其他病原微生物如疱疹病毒、梅毒及马尔尼菲蓝状菌等感染所致的口腔黏膜改变，以及扁平苔藓、口腔白斑病、口腔癌等非感染所致皮肤黏膜疾病。

推荐意见2：

疑似OPC的HIV感染者可进行经验性抗真菌治疗，必要时完善病原学、细胞学/组织病理学等检查。

2.2.1　病原学检查

(1)直接涂片镜检法：

疑似口咽部病变处黏膜刮片经10%氢氧化钾(KOH)涂片或荧光染色于显微镜下见念珠菌假菌丝和出芽酵母即可诊断。

(2)分离培养法：

应用拭子、口腔冲洗或口腔印记等方法，对口腔病变行培养，阳性分离菌株可采用念珠菌显色琼脂法等进行初步鉴定。

(3)血清学诊断：

1，3-β-D葡聚糖检测与血培养相比，能更灵敏、更快速地诊断侵袭性念珠菌属感染，但对OPC诊断价值有限，常规筛查以排除念珠菌败血症或侵袭性念珠菌病。

(4)其他：

二代测序、16S rRNA等分子生物学技术亦可进行念珠菌菌种鉴定及耐药分析，且较常规念珠菌培养更快捷，但费用较高。

2.2.2　细胞学/组织病理学诊断

慢性增生性念珠菌病的明确诊断或非典型OPC口腔表现需进行组织活检，病理组织行过碘酸希夫(PAS)技术或银染色等染色评估细胞或组织中念珠菌感染等情况。

推荐意见3：

OPC病原学诊断主要依据口咽部病变涂片镜检或分泌物培养阳性，必要时结合血清学和分子生物学方法明确诊断。

3　治疗

3.1　治疗原则

针对患者口咽部黏膜病变程度以及食道或其他深部组织感染情况选择抗真菌治疗方案。

局部抗真菌治疗是OPC一线治疗方案，当需要全身抗真菌治疗时应同时进行。

全身抗真菌治疗适用于局部治疗效果不佳、对局部治疗不耐受的患者，以及合并食道等其他组织感染风险增加的患者。

在HIV感染者中并不推荐使用抗真菌药物进行OPC的一级预防。

OPC通常预后良好，但临床上，OPC治疗失败或复发并不少见，原因包括诊断不正确、未能纠正潜在的易感因素，或抗真菌药物治疗不规范。

在治疗过程中，去除易感因素和保持口腔卫生是预防OPC复发或治疗失败的重中之重。

有效的ART治疗可以显著减少由念珠菌引起的口腔定植以及OPC的发生，因此HIV感染者应尽早启动ART治疗。

推荐意见4 ：

HIV感染者合并OPC，应去除诱发因素，保持口腔卫生，根据其严重程度和全身受累情况选择抗真菌治疗方案，并尽早启动ART。

3.2　一般治疗

HIV感染者由于其免疫功能的特殊性，在有效ART和治疗合并疾病的同时，保持口腔卫生，及时治疗口腔疾病，减少口腔内的菌群交叉污染。

合理膳食、加强营养，增强机体免疫力，必要时辅以胸腺法新等免疫调节剂，增强机体免疫功能。

3.3　抗真菌治疗

3.3.1　局部抗真菌治疗

OPC患者在充分的口腔护理支持下，首选局部抗真菌治疗。

局部药物治疗可减少全身药物暴露，降低药物相互作用和全身不良事件的风险，并可降低抗真菌耐药性产生的可能性。

(1)咪康唑口腔贴片：

50 mg/片，放置于上颌切牙上方牙龈处，1次/d，疗程为7~14 d。

咪康唑为人工合成的广谱抗真菌药，在体外对念珠菌有很好的抗真菌活性，与其他抗真菌药物使用后OPC的复发率差异无统计学意义。

咪康唑口腔贴片1 h起效，维持唾液中>1 μg/mL咪康唑高浓度时间长，局部使用极少入血，患者使用时耐受性良好。

(2)制霉菌素：

50万单位/片，口内含化，3次/d，疗程为14~28 d。

本品不良反应小，偶有发生恶心、腹泻或食欲减退者。

鉴于单片制剂局部应用口感较差，部分患者难以耐受，可制成"制霉菌素甘油混悬液"，涂抹于口腔黏膜，特别注意擦洗真菌好发部位，保留3~5 min，30 min内禁食禁饮，4次/d，持续7~14 d。

(3)其他治疗：

2%~4%NaHCO₃漱口液在清洁口腔的同时，可以提高口腔内PH值，从而抑制念珠菌生长繁殖的作用，同时可激活溶菌酶，起到协同抑菌作用。

每天使用NaHCO₃漱口液数次，推荐作为OPC的辅助治疗。

研究表明，中药含漱液可以改善口腔状态，治疗艾滋病口腔念珠菌感染效果明显。

推荐意见5：

HIV感染者合并OPC应在常规口腔护理下，首选局部抗真菌治疗，包括咪康唑口腔贴片、制霉菌素片或其甘油混悬液，并辅以NaHCO₃漱口液漱口。

3.3.2　全身抗真菌治疗

HIV感染者OPC进展至念珠菌性食道炎等侵袭性念珠菌病时，应给予全身抗真菌治疗，若伴随念珠菌性败血症、皮肤、呼吸道、消化道及泌尿生殖道等念珠菌病时，则须相关专科协助综合治疗。

全身抗真菌治疗需注意真菌药物与HIV药物的相互作用(DDI)。

(1)氟康唑：

是最常用且可口服吸收的三唑类抗真菌药物，对于唑类敏感的中重度症状OPC患者，氟康唑是一线治疗的首选用药。

初治患者可给予氟康唑100 mg/d，疗程7 d，如病情严重或对氟康唑敏感但复发的患者，可增加剂量至200~400 mg/d，并酌情延长疗程至2周。

(2)伊曲康唑：

对于氟康唑难治性/不敏感的病例可选择伊曲康唑混悬液，该药为推荐用于OPC全身抗真菌治疗的二线药物。伊曲康唑与氟康唑相比，生物利用度较差，药物间相互作用较大。

推荐治疗剂量：100 mg/次，1次/d，进餐时服用可改善吸收，总疗程一般为7~14 d。

3.3.3　抗真菌治疗失败的治疗

HIV感染者OPC经正规的抗真菌治疗7~14 d，体征或症状持续存在要考虑抗真菌治疗失败，难治性OPC发生率约4%~5%，好发于CD4⁺T淋巴细胞计数<50个/μL并且反复暴露于唑类抗真菌药物的患者。

对于氟康唑、伊曲康唑等唑类抗真菌药治疗失败的难治性OPC患者，可选择泊沙康唑口服混悬液，400 mg，2次/d，持续28 d，对75%的难治性OPC有效。

伏立康唑推荐用于难治性或耐药菌株所致的OPC病例，其对念珠菌属的抗菌活性高于氟康唑及伊曲康唑，克柔念珠菌对其敏感，光滑念珠菌对其呈剂量依赖性耐药。

当出现唑类药耐药或不能耐受时，可选择棘白菌素类治疗。

推荐意见6 ：

对需要全身用药的OPC患者，局部治疗的同时，选择以唑类为主的敏感抗真菌药物进行全身抗真菌治疗，有条件时应根据菌种鉴定及药敏试验结果选择药物。

4　护理干预

4.1　口腔护理

HIV感染者合并OPC患者应加强口腔护理。

指导患者养成良好的口腔卫生习惯，包括以下3个方面：

(1)一般口腔护理，包括正确刷牙，及时更换牙刷，养成使用牙线的习惯；

(2)养成漱口习惯，指导正确漱口：每日漱口3~5次，建议三餐后和睡前漱口，每次含漱2~3 min，使药液与口腔黏膜充分接触，避免吞咽；

(3)活动性义齿护理，建议餐后清洁和消毒义齿，夜间将义齿浸泡于2%~4% NaHCO₃溶液中，或用微波、激光照射灭菌，定期专科调整咬合度。

4.2　饮食与营养指导

制订富含高蛋白、维生素的膳食计划，控制甜食，忌食辛辣刺激食物，宜少量多餐，戒除烟酒。当口服营养摄入需求无法满足时，需增加肠内外营养。

4.3　用药指导

指导规范使用局部及全身抗真菌药物，观察药物不良反应，提高依从性。

推荐意见7:

护理人员需纠正OPC患者不良的口腔卫生和饮食习惯，指导正确用药并监督用药依从性。

5　随访

OPC通常预后良好，但仍需密切随访。

出院时评估OPC风险，2周后随访并再次评估，加强宣教，根据评估结果制订下一次随访计划。

抗真菌治疗停药1周后复查口咽念珠菌是否转阴，痊愈后转为ART常规随访，定期检测CD4⁺T淋巴细胞计数、HIV病毒载量以评估机体免疫功能和ART疗效，为引导患者积极参与降低OPC再发风险提供及时、有效的策略指导。

引用: 浙江省性病艾滋病防治协会艾滋病临床治疗专业委员会, 浙江省性病艾滋病防治协会艾滋病护理和关怀专业委员会. HIV感染者口咽念珠菌病管理专家共识 [J] . 中华临床感染病杂志, 2023, 16(2) : 108-112.

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