新型冠状病毒感染相关后遗症及其机制的研究进展
新型冠状病毒，即严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)，引起的新型冠状病毒感染(COVID-19)是一种呼吸系统疾病，主要通过呼吸道进行传播，其临床表现主要集中于呼吸道症状。WHO认为大部分COVID-19患者能够彻底痊愈，但是，对于COVID-19患者后遗症的报道不断出现，主要表现在呼吸系统、神经系统、循环系统、消化系统、骨骼肌系统及心理精神等方面，严重影响了COVID-19患者恢复后的日常生活及身体健康(图1)。
1 呼吸系统
1.1 呼吸系统后遗症
COVID-19后遗症中属呼吸系统症状最为常见，主要表现为呼吸困难、咳嗽和胸痛。COVID-19对呼吸系统的破坏并引起的相关后遗症状的原因尚不明确，可能是由急性感染后肺组织瘢痕形成引起的。肺纤维化会导致肺组织弹性减低，进而影响肺部的气体交换。Sonnweber等对145例COVID-19患者进行了评估，41%的受试者在确诊COVID-19后3个月表现出持续症状，其中呼吸困难最常见(36%)。有研究证实，COVID-19恢复期患者在生理方面和影像学方面均存在着明显异常。COVID-19对于呼吸系统的破坏有时是不易察觉的，研究显示，COVID-19痊愈后患者CT扫描正常，但Xe-MRI均显示肺泡毛细血管扩散受限或者肺功能仍存在弥散功能减退。而肺损伤的恢复是漫长的，完全恢复到患COVID-19之前的水平可能需要3~12个月。Sonnweber等、Lerum等研究表明在急性COVID-19后3个月出现慢性肺损伤的概率为25%~63%，主要体现为毛玻璃样放射性改变。重症COVID-19患者在急性感染期间，呼吸衰竭的严重程度与1年后肺功能损害程度及圣·乔治呼吸问卷评分相关。在随访接受ICU治疗的重症COVID-19患者时，数据显示有52%受试者在4个月的随访中发现DLCO受损，其中危险因素包括高龄、机械通气、住院时长以及C反应蛋白水平。且在另一项评估出院后6个月的重症COVID-19患者的调查随访中，发现大量患者的肺功能(第一秒用力呼气容积占预计值百分比，FVC%pred)、6分钟步行试验以及胸部CT存在明显异常。
1.2 可能机制
经过众研究者的努力，SARS-CoV-2感染机体的机制日趋明朗，SARS-CoV-2与肺泡上皮细胞的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体结合，杀死宿主细胞并且感染邻近细胞，导致越来越多的肺泡损伤。肺泡上皮细胞分为Ⅰ型肺泡上皮细胞(AECⅠ)和Ⅱ型肺泡上皮细胞(typeⅡalveolar cell，AECⅡ)，在肺发育和肺损伤修复过程中，AECⅡ可分化为AECⅠ，AECⅠ可进行有效的气体交换。与AECⅠ相比，SARS-CoV-2会优先感染AECⅡ，从而损伤肺泡修复，减少肺内功能性气体交换单位的比例。据死于COVID-19患者的尸检报告得出，肺泡毛细血管微血栓可能是导致长期COVID(康复的COVID-19患者中有相当一部分人存在持续的急性COVID-19症状，或持续数周甚至数月的新症状，这些在COVID-19康复后持续存在的症状被称为"长期COVID"或"COVID后综合征")的因素之一。此外，COVID-19会表现出特异性的免疫异常，可能导致血管炎症、血栓形成和肺泡再生等长期后果。其中慢性炎症可能会导致上皮损伤和成纤维细胞活化，被认为是肺纤维化的主要原因。且单核细胞的持续性功能异常会导致低级血管炎症并且阻碍肺泡-上皮-毛细血管层的修复，可能影响肺部血栓的溶解。且肺泡上皮细胞和血管密切接触(共享基底膜)，所以上述血管异常均与肺泡单位密切相关，严重影响了肺内气体交换的功能。SARS-CoV-2也可通过ACE2受体直接侵入内皮细胞，形成部分组织炎症从而诱导局部高凝状态，导致微血栓的形成，肺栓塞也是造成COVID-19患者不良预后的重要原因。
2 神经系统
2.1 神经系统后遗症
对COVID-19患者出院后的随访表明，出现神经系统长期影响的约占40%。一项meta分析归纳总结了COVID-19后患者神经系统症状的总体患病率为：疲劳(37%，95%CI：24%~50%)，脑雾(32%，95%CI：9%~55%)，记忆问题(27%，95%CI：18%~36%)，注意力障碍(22%，95%CI：10%~34%)，肌痛(18%，95%CI：4%~32%)，嗅觉丧失(12%，95%CI：7%~17%)，味觉障碍(11%，95%CI：4%~17%)和头痛(10%，95%CI：1%~21%)。其中脑雾、记忆问题、注意力障碍可归于认知功能障碍，且是COVID-19后综合征的关键特征。一项meta分析表示头痛是COVID-19后常见的症状，患者中有多达一半无复发性头痛的病史，且女性患者患病率较高。一项针对入院时出现头痛的COVID-19患者的前瞻性研究发现，出院后3个月持续性头痛与持续性嗅觉/味觉功能障碍之间存在相关性，且持续性嗅觉/味觉障碍的发生率显著增高(P<0.001)。也有学者总结发现嗅觉和味觉障碍是轻度受累患者的常见特征，其中嗅觉功能障碍与认知表现呈正相关，而其他神经系统表现(如头痛，头晕和意识障碍)似乎与疾病的严重程度有关。Chan等发现COVID-19患者恢复后的1个月内，神经系统会出现肌阵挛或共济失调等症状，可单独发生或并发，也可与认知功能障碍同时发生。肌阵挛在得到包括抗癫痫药物或免疫治疗后，大多数在2个月内会得到改善。而共济失调无论是自愈还是免疫治疗，大多数在2个月内也能得到改善。也有报道过格林-巴雷综合征(在非常罕见的情况下)此类严重的COVID-19后遗症。
2.2 可能机制
虽然SARS-CoV-2会损害神经系统，但其机制尚不清楚。SARS-CoV-2可能通过血行播散及神经通路两种途径进入中枢神经系统(CNS)。血行播散与白细胞有关，白细胞作为连接血-脑屏障或血-脑脊液屏障的播散媒介，通过血管内皮细胞表达ACE2或被感染白细胞直接穿过血-脑屏障进入CNS。COVID-19的强烈炎症反应可导致血脑屏障的通透性增加，使受感染的细胞、细胞因子甚至病毒进入CNS。神经通路包括通过嗅觉和三叉神经将病毒运送到鼻腔和鼻咽部，而下呼吸道则通过迷走神经进入，再利用胞吞胞吐和囊泡的快速轴突运输机制经由跨突触转移进行传播，沿着微血管转移到神经元细胞中。SARS-CoV-2 RNA可能长期留在脑组织中，随着时间的推移，神经元丢失会更加恶化。此外，适应不良的非特异性免疫引起的系统性过度炎症会损害神经血管内皮功能，破坏血-脑屏障，激活CNS先天免疫信号通路，并诱导类感染性的自身免疫反应，也可能导致神经系统的后遗症。ACE2在嗅觉上皮中表达，但不在嗅觉感觉神经元中表达，因此，有研究认为嗅觉功能障碍最有可能是由SARS-CoV-2诱导的嗅觉上皮细胞直接损伤引起的，而不是嗅觉神经元破坏。
3 消化系统后遗症及其可能机制
一项综述表示腹泻是常见的十大症状之一，且文献中有关消化道症状的数据报道从0%到30%不等。一项研究表明在COVID-19康复后的3个月随访当天，胃肠道症状为30.91%，也有随访表明有26%的患者存在腹泻的症状。meta分析表示，有10%~20%的COVID-19患者存在胃肠道症状(例如食欲不振、恶心、呕吐、腹泻和腹部不适)，长期COVID患者的胃肠道症状更是多达1/3，且急性期天门冬氨酸氨基转移酶水平和CD4细胞计数也与出院后腹泻呈正相关。由于胃和肠细胞中ACE2受体的高表达，SARS-CoV-2在胃和肠细胞中高效复制，导致粪便中SARS-CoV-2病毒脱落增加，即使呼吸道标本中病毒RNA阴性之后，发病后粪便中的病毒脱落仍可能长达30+d。因此，SARS-CoV-2病毒在胃肠道中的持久性可能是长期COVID胃肠道症状的基础。有学者在COVID-19患者中观察到肠道微生物紊乱，并且在康复后仍持续至少10~30 d，这一发现使病毒持久性的说法更具有说服力。且有研究证明肠道微生物群改变与新型冠状病毒肺炎严重程度及粪便中SARS-CoV-2病毒水平有关，此次研究发现，入组的COVID-19患者的肠道微生物群保持稳定，在病程期间和SARS-CoV-2清除后，尽管与健康对照组的微生物群越来越近，但是仍有明显不同。且随着时间的推移，其中5例COVID-19受试者与健康组的微生物变得更加不同。4 循环系统后遗症及其可能机制
心脏损伤和心肌肌钙蛋白水平升高与急性COVID-19患者的死亡风险呈正相关。一项研究中纳入100例COVID-19恢复期患者，心血管磁共振成像显示78%的患者存在心脏受累以及60%的患者存在持续性心肌炎。而另一项研究表明在COVID-19症状后的第60.3天患者的常见症状表现为胸痛(21.7%)，更有学者发现从新型冠状病毒肺炎中恢复的年轻竞技运动员，心血管磁共振成像仍提示了15%的心肌炎，其中2例有轻微的呼吸急促。因此，持续的心血管异常可能是长期COVID的原因。在一项meta分析中发现淋巴细胞减少与出院后患者胸闷和劳力性心悸症状相关，且出院3个月后随访时，其中47例(62%)有活动性胸闷和心悸。甚至报道有COVID-19后出现疲劳、直立性心悸、胸痛、头晕、头痛，并在3个月后确诊体位性直立性心动过速综合征。有专家认为病毒或免疫介导的自主神经系统被破坏可导致体位性直立性心动过速综合征。ACE2受体在心脏高度表达，为SARS-CoV-2提供了直接感染途径，被感染的心肌细胞会发生肌原纤维节断裂和碎片化、DNA去核、转录变化和强烈的局部免疫反应。而持续的免疫反应会导致直接的心脏受累，包括心肌病、心肌炎或心力衰竭，且由于心脏天生缺乏再生能力，此类患者大多数可能遭受长期COVID-19关于心脏后遗症方面的侵扰。
5 肌肉骨骼系统后遗症及其可能相关机制
一项多中心研究表明45.1%的COVID-19患者在出院后8个月会出现肌肉骨骼疼痛的后遗症，并且大多数患者为新发疼痛。性别(女性)、肌肉骨骼疼痛史、急性期出现肌痛和头痛(COVID-19症状)以及住院天数是该后遗症相关的危险因素。并且与无肌痛的COVID-19患者相比，出现肌痛的患者发生肌肉骨骼疼痛的后遗症比例更高，其中50%的患者症状会恶化。更有甚者随访发现超过一半的COVID-19患者在1个月后会出现肌肉骨骼症状。最常见的肌肉骨骼症状是疲劳，其次是背痛、关节痛、肌痛、腰痛和颈部疼痛。且高身体质量指数与持续存在的疲劳、肌痛和关节痛的发生率呈正相关性。其机制多被广泛归因于感染后产生的免疫反应和炎性细胞因子聚集，除此之外SARS-CoV-2通过ACE2受体对肌肉骨骼细胞的直接侵袭也是该后遗症机制的假设之一。
6 神经精神方面后遗症及其可能机制
一项meta分析纳入了10 530例长期COVID患者，其中神经精神症状随着时间的推移在中长期随访之间的患病率显著增加，包括睡眠障碍(31%，95%CI：18%~43%)，焦虑(23%，95%CI：13%~33%)和抑郁(12%，95%CI：7%~21%)，且焦虑和抑郁在社区报告的频率高于在COVID-19急性期住院的患者(分别为31%和27%、16%和12%)。而对于长期COVID中的睡眠质量来说，住院患者及肥胖患者睡眠质量更差。更有研究表明与COVID-19并发的精神后遗症累积发病率约为59%，包括抑郁、创伤后应激障碍、惊恐障碍和强迫症。其中纳入503例康复后COVID-19患者的研究中创伤后应激障碍症状和抑郁症的患病率分别为56.9%和29.0%。其病理生理学可能与SARS-CoV-2引起的CNS异常先天免疫信号传导的持续存在有关。
7 结语
COVID-19传染性强，人群普遍易感，对公共安全仍有一定影响。其后遗症更是对COVID-19恢复期患者的生理、经济、心理等各个方面造成了重大影响。对于COVID-19后遗症发生机制的研究甚少，目前尚未形成共识。未来应进行更多COVID-19恢复期患者的跟踪随访，用更加科学的方法研究其发生机制，以期为更多具有后遗症的患者制定科学的治疗及康复方法。
引用: 许玲, 梁世佳, 魏绪强, 等. 新型冠状病毒感染相关后遗症及其机制的研究进展 [J] . 国际呼吸杂志, 2023, 43(5) : 532-538.
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