HIV/AIDS患者血脂综合管理中国专家共识
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一、前言
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是影响人类健康的全球性公共卫生问题之一。联合国艾滋病规划署（The Joint United Nations Program on HIV/AIDS，UNAIDS）估计，截至2021年底，全球现存HIV/AIDS患者3 840余万。中国疾病预防控制中心数据显示，截至2022年底，我国共有122.3万HIV/AIDS病例，报告死亡41.8万例。近年来，我国新发现的HIV/AIDS患者人数不断增加，主要人群HIV感染风险持续上升。抗反转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）是遏制HIV感染主要的治疗策略。自1996年首次提出ART以来，全球范围内接受ART的HIV/AIDS患者数量不断增长，ART逐步将艾滋病从一种致死性疾病转变为可有效治疗控制的慢性疾病，并显著延长了患者寿命，使HIV/AIDS患者的预期寿命与一般人群相接近。
我国自21世纪初开始实施全国性ART计划，为全球遏制艾滋病流行贡献了中国智慧。随着HIV/AIDS患者生存期逐渐延长，非艾滋病定义性疾病（non-AIDS-defining disease，NAD）如动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、慢性肝肾疾病、非AIDS定义性肿瘤等发生风险逐渐增加。长期使用抗病毒药物所致代谢异常引发体重增加、血脂异常、糖尿病、代谢综合征等诸多并发症愈发引人关注。ASCVD是HIV/AIDS患者最易合并的NAD，也是非AIDS相关死亡的首要原因，极大地加重艾滋病疾病负担，严重影响HIV/AIDS患者的预期寿命与远期预后。传统ASCVD危险因素包括高血压、高胆固醇血症、肥胖、吸烟和糖尿病等。一般人群数据显示，血脂异常是心血管事件发生的主要危险因素，胆固醇水平升高与全球超过50%的冠心病发病相关。HIV/AIDS患者的心血管疾病风险高于一般人群，除了传统风险因素以外，HIV病毒复制和抗病毒治疗不良反应等因素均增加了ASCVD风险。深入认识HIV/AIDS患者群体血脂代谢特征和变化规律，积极控制ASCVD传统风险因素，强化患者血脂异常管理，对降低ASCVD发生风险，改善患者远期预后和生活质量都具有重要意义。
目前，我国尚无针对艾滋病的专家共识指导接受长期ART的HIV/AIDS患者的血脂管理。基于这一现状，我们邀请国内感染病学和心血管疾病领域的专家，结合我国抗病毒治疗实际和前沿基础/临床研究成果，共同编写HIV/AIDS患者血脂综合管理中国专家共识。
Ⅲ类：已正式和/或一致公认无用和/或无效，并对一些病例可能有害的措施或治疗，不推荐使用。
证据水平C：仅为专家共识意见和/或基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。
二、HIV感染人群血脂异常的发病机制
1. 传统血脂异常因素：
传统血脂异常因素是指遗传性因素和/或继发性因素，包括家族史、性别、年龄、长期高脂饮食、肥胖、吸烟、饮酒、疾病、药物等，引起脂蛋白代谢紊乱，导致血浆中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等水平增高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。
2. HIV相关因素：
HIV感染引起慢性炎症和免疫激活，释放大量细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β等）和其他免疫活性物质，诱导脂肪细胞应激反应，使脂肪细胞发生炎症改变，可能导致脂肪变性，影响机体血脂代谢，诱发高甘油三酯血症、低HDL-C血症等一系列代谢紊乱。TNF-α通过降低胰岛素受体激酶活性介导胰岛素抵抗，另外，还可以通过下调胰岛素受体底物-1和葡萄糖转运体-4，诱导脂肪细胞凋亡和脂解进程。IL-6表达水平缓慢提升，通过影响胰岛素受体底物-1和磷酸肌醇3-激酶通路破坏胰岛素信号传导，促进肝脏糖异生，诱导肝脏分泌甘油三酯。同时，病毒感染导致免疫系统释放炎性介质，可能导致心肌细胞与血管内皮损伤，影响循环系统稳定，增加血脂代谢异常的风险。
3. 抗反转录病毒治疗相关因素：
特定ART药物长期治疗后出现血脂代谢紊乱（表1），增加ASCVD风险。ART相关血脂异常的具体机制尚不清楚，目前认为与ART后肝脏合成功能改变、炎症反应、氧化应激、药物影响和可能的遗传因素相关。在药物类别方面，NRTIs和NNRTI大多升高TC、LDL-C、HDL-C和TG；绝大多数PIs可升高TC、LDL-C和TG，低剂量利托那韦可降低HDL-C；整合酶抑制剂治疗后提升炎症因子表达水平，可能与心血管事件发生率显著增加相关；融合抑制剂等对血脂影响较为轻微。采用不同类抗病毒药物的临床研究显示，尽管依非韦伦（EFV）相对洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）对血脂影响较小，同样能够升高LDL-C、TG和HDL-C水平；DRIVE-AHEAD研究表明，NNRTI同类药物相比，多拉韦林（doravirine，DOR）长期用药对血脂代谢的影响显著优于EFV。
HIV/AIDS患者人群，尤其接受ART的HIV感染者是发生血脂异常的高危人群，对其进行血脂筛查以及干预以控制血脂异常，最终目标是预防长期ASCVD发生风险。
三、HIV/AIDS患者的血脂筛查与评估
1. HIV感染合并血脂异常的筛查【Ⅰ类推荐，证据水平A】：
中国未治疗HIV感染者中合并血脂异常的比例超过50%，ART治疗2年后约20%患者LDL-C升高，HIV感染或接受ART的HIV/AIDS患者是血脂异常的高危人群，根据《中国血脂管理指南（2023 年）》对于高危人群的管理建议，推荐每3~6个月检测1次血脂，因ASCVD入院患者应24 h内完成血脂检测。对于HIV初诊计划启动ART的患者，应完善筛查有无家族性高胆固醇或早发性心血管疾病史（男性一级直系亲属55岁前或女性一级直系亲属65岁前患ASCVD）。
2. HIV感染合并血脂异常ASCVD风险评估【Ⅰ类推荐，证据水平A】：
LDL-C或TC水平对个体或群体ASCVD发病风险具有独立预测作用，但个体发生ASCVD的危险程度不仅取决于胆固醇水平高低，还取决于同时存在的ASCVD其他危险因素的数量和水平。同样，胆固醇水平可因其他危险因素的存在而具有更大的危害。因不同个体的危险因素数量以及水平存在差异，ASCVD总体发病风险可存在明显不同。近年来广泛使用的多种ASCVD评估模型（包括Framingham等）均基于欧美人群数据，可能不适用于中国人群，目前尚无公认的基于中国HIV感染人群数据的评估模型。本共识仍采用《中国血脂管理指南（2023年）》的10年ASCVD发病风险评估方案作为调脂治疗的决策依据。
ASCVD风险评估第1步为识别高危以及极高危人群，已诊断ASCVD患者直接列为极高危人群；符合LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dl）或1.8 mmol/L（70 mg/dl）≤LDL-C<4.9 mmol/L（190 mg/dl）且年龄在40岁以上的糖尿病患者直接列为高危人群。无需按照危险因素个数进行分层。
ASCVD风险评估第2步是对于不符合上述标准的人群根据危险因素个数进行分层，危险因素包括吸烟（Smoke，S）、低HDL-C（Low HDL-C，L）和年龄（Age，A）（即SLA），根据危险因素个数以及LDL-C水平、是否合并高血压等情况参照不同组合的ASCVD 10 年发病平均风险按<5%，5%~9%和≥10%分别定义为低危、中危和高危（图1）。
3. HIV感染合并血脂异常调脂治疗靶点：
LDL-C是调脂治疗的首要靶点，血脂异常尤其是LDL-C升高是导致ASCVD发生、发展的关键因素。近期一项荟萃分析发现LDL-C下降与ASCVD风险下降呈线性相关，LDL-C每降低1 mmol/L，5年主要心血管事件相对危险减少20%，全因病死率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加。对于基线高LDL-C人群，降低LDL-C水平未发现无效阈值以及相关不良反应，提示LDL-C越低其ASCVD风险越低【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
甘油三酯是甘油的3个羟基与3个脂肪酸分子酯化生成的甘油酯，是心血管疾病的危险因素。小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）是低密度脂蛋白中颗粒较小密度较大的亚组份。与普通LDL-C相比，sdLDL-C致动脉粥样硬化能力更强，是重要心血管疾病危险因素之一【Ⅰ类推荐，证据水平B】。
4. HIV合并血脂异常调脂治疗目标值：
一般人群的调脂治疗目标是否需要设定或设定标准国际上仍存在争议，但我国心血管指南以及血脂异常诊疗指南认为，设立调脂治疗目标有助于建立患者依从性和实施长期治疗，能够更加准确地评价治疗方法的有效性【Ⅰ类推荐，证据水平B】。
HIV/AIDS患者调脂治疗的原则是尽可能降低LDL-C预防ASCVD的发生风险，鉴于HIV感染以及ART均为血脂异常的高危因素，长期队列研究中HIV感染者实际ASCVD发生率明显高于预测值，HIV/AIDS人群持续调脂治疗与病死率降低相关，故相较于一般人群，HIV感染合并血脂异常患者的治疗目标应相对严格。参考2022年EACS指南对于HIV感染合并高脂血症患者的管理建议，推荐HIV感染合并高脂血症的患者LDL-C至少控制至3.0 mmol/L（116 mg/L），并根据ASCVD风险等级下调治疗目标（表1）。
基线LDL-C水平较高的高危或极高危患者，经调脂治疗3个月仍难以达到基本治疗目标值，可以考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。另外部分临床基线LDL-C已在目标值的极高危患者，可将LDL-C从基线值降低30%左右作为替代目标。
TG与ASCVD风险无明显相关依据，且无明确治疗目标，推荐TG的合适水平为<1.7 mmol/L（150 mg/dl）。
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四、血脂干预方式
（一）健康教育与生活方式干预【Ⅰ类推荐，证据水平A】
健康教育以及树立健康理念是预防和治疗血脂异常的重要前提，对HIV/AIDS患者进行健康教育，普及HIV感染和血脂管理相关知识，引导HIV/AIDS患者正确认识血脂管理的重要性和必要性，从而积极有效预防HIV/AIDS患者血脂异常的发生。目前，采取患教卡片/手册、视频、新媒体等载体，通过多样化亲和力强的形式进行健康教育，在引导患者树立健康理念方面具有重要作用。
饮食治疗和改善生活方式是血脂管理的基础措施，无论是否进行药物调脂治疗。良好的生活方式包括健康饮食、规律运动、戒烟以及减肥（表2）。生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施。
原则上高脂血症患者应在满足每日必需营养和总能量需要的基础上降低胆固醇摄入量（<300 mg/d），ASCVD患者每日摄入脂肪量不超过总能量20%~30%。碳水化合物建议摄入量占总能量50%~65%，以富含膳食纤维为主，降低食盐的摄入（<3 g/d）以及增加不饱和脂肪酸的摄入（鱼类、瘦肉等）。对于HIV/AIDS患者来说，首先，需要解决合并HIV相关性营养不良或消耗性情况，在保证摄入消耗均衡的情况下进行饮食控制；其次，应该保证摄入足够的热量以利于吸收某些ART药物（如RPV、EVG/c/TAF/FTC等）。
推荐中等强度的运动量，长期坚持有助于预防肥胖、糖尿病以及高血压，对预防ASCVD有积极作用，对于伴有HIV消耗性情况或合并ASCVD患者应先评估心肺负荷功能后选择合适的活动。戒烟以及避免二手烟吸入有助于预防ASCVD。饮酒对于心血管事件的影响尚无确切证据，但仍提倡限制饮酒。
肥胖是血脂异常的重要危险因素。血脂代谢紊乱的超重或肥胖者的能量摄入应低于身体能量消耗，以控制体重至理想状态。维持健康体重（BMI 20.0~23.9 kg/m2）有利于血脂控制。对于HIV/AIDS患者来说，体重增长是机体恢复的标志之一，但体重增加过多过快，特别是使用一些INSTI（如BIC、DTG）或NRTI（如TAF）治疗的患者需要监测体重，超重和肥胖（BMI>24 kg/m2）可能诱发包括血脂异常在内的代谢性疾病，应慎重使用含此类药物的治疗方案。
（二）调整ART方案【Ⅰ类推荐，证据水平A】
研究证实，ART是血脂异常重要的危险因素，确诊HIV感染未经治疗患者的血脂谱以低TC、高TG为主；接受 ART后，总胆固醇和LDL-C 水平上升，HDL-C 水平变化不大，ART治疗2年后LDL-C升高的患者比例约20%。对于血脂异常需要进行方案更换的患者，需要综合考虑药物有效性、不良反应、患者依从性等。不同ART药物对于血脂的影响见表3。
核苷酸反转录酶抑制剂（NRTIs）中TAF与血脂异常相关性明显，如无限制或禁忌，推荐血脂异常的HIV/AIDS患者使用或更换为对血脂影响较小的TDF。XTC类药物与ABC均对于血脂影响较小，需要注意的是ABC可能与心肌梗死发生率上升有关，但机制不明，合并心血管疾病或风险较高的患者应谨慎使用ABC。
含增效剂的蛋白酶抑制剂（PIs）中包括LPV/r、ATV/r、DRV/r均对血脂有影响，其中以LPV/r影响较大，推荐使用其他对于血脂影响较小的药物。如有特殊原因需要继续使用PIs的，建议使用对血脂影响较小的ATV/r、DRV/r。
非核苷酸反转录酶抑制剂（NNRTIs）中EFV的血脂影响较明显，可提升TC以及LDL-C水平。新一代的NNRTI如DOR、RPV等药物总体优于EFV，国际指南推荐此类药物用于发生血脂异常时的方案更换。DOR临床研究和真实世界数据表明对血脂长期友好，使用RPV时需要考虑在高病毒载量患者中的有效性。近期一篇文献提示用药早期ANV组较EFV具有一过性血脂影响更小的趋势，长期与对照组无统计学差异，尚需积累更多临床数据。NVP对血脂影响小于EFV，但需要使用时受CD4+T淋巴细胞限制。
多数整合酶抑制剂（INSTIs）如BIC、DTG、RAL也均对血脂影响较小，但需要注意的是，使用BIC、DTG方案对于体重增加明显，在超重或肥胖的患者中需要谨慎使用。含有增效剂的EVG对于血脂影响明显，不推荐用于血脂异常的HIV/AIDS患者。
与其他原因更换ART方案类似，因血脂异常需要进行更换ART方案同样需要遵循降低不良反应、预防药物相互作用、提高依从性、降低用药负荷等原则。通常在病毒抑制并且没有相关耐药依据下进行同类药物转换是安全和有效的（如EFV转换为DOR或RPV），并且不对未来药物选择构成威胁。
（三）调脂类药物治疗
经改变生活方式和优化ART方案未能明显降低LDL-C水平时，应启动调脂类药物治疗。
1.他汀类药物【Ⅰ类推荐，证据水平A】：
他汀类药物是药物调脂治疗的基石，已经证明他汀类药物治疗在一般人群ASCVD二级预防以及高危患者一级预防中的疗效。多项荟萃分析证实了他汀类药物治疗在HIV合并高脂血症中降低LDL-C的疗效。虽然HIV/AIDS患者合并高脂血症应用他汀类药物治疗LDL-C达标率仍有待于改善，且他汀类药物治疗降低远期HIV/AIDS患者ASCVD的风险仍需要更多研究支持，但国内外指南共识仍推荐他汀类药物作为调脂类药物治疗的首选方案。
目前国内常用他汀类药物以及临床使用剂量见图2，目前临床一线推荐方案中，对于血脂影响较小的ART方案，包括部分NNRTIs药物 DOR、RPV，大多数INSTIs药物包括RAL、DTG、BIC，以及大多数NRTIs包括TDF、FTC、3TC、ABC药物与他汀类药物无明显药物相互作用，推荐中等强度的他汀类药物进行调脂治疗，大样本研究提示中国人群在相同剂量他汀类药物治疗下可以获得比欧洲人群更低的LDL-C水平，另外大剂量他汀类药物未能使中国人群获益更多。绝大多数患者可对他汀类药物耐受，其不良反应包括肝功能异常、长期治疗有糖尿病诱发风险、肌酶升高等：
（1）肝功能异常：他汀类药物最常见的不良反应是肝功能异常，大多发生于服药后3个月内，鉴于我国约有（2 000~3 000）万慢性乙型肝炎患者，且ART药物存在药物性肝损害风险，调脂治疗需关注他汀类药物禁忌证，推荐选用不经肝脏细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢的他汀类药物（普伐他汀），并定期监测转氨酶水平。
（2）糖尿病：他汀类药物增加新诊断糖尿病的风险，多见于糖尿病早期阶段和代谢综合征患者，常与使用大剂量他汀类药物和老龄相关。
（3）肌酶升高：他汀类药物相关的肌损害发生率10%~15%，横纹肌溶解是他汀类药物相关最严重不良反应，发生率约0.001%。联合ART用药时，应注意与原发及其他继发因素导致肌损伤相鉴别。
他汀类药物治疗总体获益远大于风险、推荐能耐受他汀类药物治疗的HIV/AIDS患者进行长期维持治疗。停用他汀类药物可能增加心血管疾病的风险，他汀类药物的不良反应可以通过换用另一种他汀类药物、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理。
2. 依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）：
中等强度他汀类药物治疗后LDL-C不能达标者可加用依折麦布。依折麦布常用剂量为10 mg/d【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
3. PCSK9抑制剂：
最大耐受剂量他汀/依折麦布治疗后LDL-C仍不达标的急性冠脉综合征患者，可联用PCSK9抑制剂。联合调脂治疗能够提高LDL-C达标率，降低ASCVD事件再发率。目前已有2款PCSK9抑制剂在我国上市，即依洛尤单抗注射型针剂（140 mg皮下注射每2周1次，或420 mg皮下注射每月1 次）和阿利西尤单抗（75 mg 皮下注射每2周1次，如需进一步降低LDL-C则可调整至最大剂量，即150 mg 每2周1次）【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
4. 二十碳五烯酸乙酯（IPE，高纯度鱼油制剂）：
大剂量IPE（2 g/次，每日2次）治疗后，TG水平及心血管事件发生率可有一定程度的降低。但已发表的有关鱼油治疗的研究，并没有显示出一致的心血管事件风险降低的结果【Ⅱ类推荐，证据水平B】。
5. 传统医学/中药调节血脂的临床应用不断探索。
我国传统医学关于血脂代谢已形成系统理论，中药、藏药均有相关成药和方剂用于临床，建议咨询专科门诊辨证施治。中药复方制剂是由多种药物按君臣佐使配伍规则组成的“有制之师”，针对疾病实施多成分、多靶点、多层次的整体作用，通过纠正“脂代谢失调”重返“整体稳态”，发挥着重要的脂质调控作用，在临床治疗中逐渐得到应用。血脂康胶囊药物成分为红曲提取物，临床研究证实其对血脂各组分下降幅度与起始剂量普伐他汀或辛伐他汀的降脂幅度相近。CCSPS研究表明，血脂康在冠心病二级预防中能明显减少心血管事件和降低病死率。血脂康的常用剂量为0.6 g/次，每日2次【Ⅱ类推荐，证据水平C】。
启动调脂药物治疗需同时关注与ART药物之间潜在的相互作用（图2）【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
五、不同心血管风险等级的HIV/AIDS患者临床管理路径（图3）
推荐血脂正常的HIV感染初治患者使用对血脂影响较小的方案开始治疗，因经济原因或药物可及性需要使用对血脂影响较大的免费药物（如LPV/r、EFV）的患者，由于HIV感染与ART均为血脂异常的高危因素，推荐每3~6个月进行复查，血脂稳定的患者可酌情延长复查间隔，但至少6个月复查1次。对高危或极高危人群换药后发生不良反应患者，应视个体情况调整随访频次。
ASCVD风险评估为低危的LDL-C或TC升高的HIV/AIDS患者，应首先推荐改善生活方式随访2~3个月后达标者，可暂时维持原ART方案，继续饮食及非药物治疗，但仍需每3~6个月复查1次，稳定后可酌情延长复查间隔但仍推荐至少每半年复查1次。改善生活方式2~3个月仍无效的患者应更换对血脂影响较小的ART方案。
ASCVD风险评估为中危的LDL-C或TC升高或伴有多种ASCVD风险因素的HIV/AIDS患者，应在改善生活方式基础上立即更换对血脂影响较小的ART方案，通常情况下，更换ART方案后6个月可见到LDL-C或TC的明显下降，更换ART随访6个月后以上未达标患者可考虑启动他汀类药物治疗。
六、血脂异常患者常见合并症/并发症管理
血脂异常患者大多存在合并症和/或并发症，包括血脂异常在内的代谢综合征的主要防治目标是预防 ASCVD 以及 2 型糖尿病，对已有 ASCVD 者要预防心血管事件再发。积极持久的生活方式干预是达到治疗目标的重要措施。原则上应先启动生活方式干预，如果不能达到目标，则应针对各个组份采取相应药物治疗。
普通高血压患者，血压应降至140/90 mmHg以下。合并心血管疾病的患者，如能耐受，血压应降至130/80 mmHg以下。不论采用何种治疗，将血压控制在目标值以下是根本。长期坚持生活方式干预和药物治疗，保持血压长期平稳至关重要；此外，长效制剂有利于每日血压的平稳控制，对减少心血管并发症有益，推荐使用长效降压药物【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
生活方式干预和二甲双胍为T2DM患者高血糖的一线治疗；生活方式干预是T2DM的基础治疗措施，应贯穿于治疗的始终；若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中。一种降糖药治疗血糖不达标者，应采用2种甚至3种不同作用机制的药物联合治疗。合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的降糖药物【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
是我国人口死亡和致残的第一原因，具有高发病率、高病死率、高致残率、高复发率等特点。良好的血脂管理在预防和控制脑血管疾病方面同样具有重要意义。在生活方式管理基础上，长期使用他汀类药物治疗总体安全，有脑出血病史的非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者应权衡风险和获益合理选择用药【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
高尿酸血症与痛风患者多合并脂代谢紊乱，尤其是甘油三酯异常，甚至在健康人群中也发现血尿酸水平与甘油三酯和胆固醇水平呈正相关关系，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关关系，可作为高脂血症的危险因素和独立预测因子。高甘油三酯血症伴高尿酸血症者存在载脂蛋白E2等位基因，介导肾脏对尿酸分泌减少，而升高的脂蛋白酶可能导致血尿酸的清除减少，推测甘油三酯可能是高尿酸血症常见的代谢影响因子【Ⅰ类推荐，证据水平A】。
七、HIV/AIDS患者血脂综合管理展望
5. 全程管理：长期维持干预目标提高临床获益。
引用：中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组. 人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征患者血脂综合管理中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(6): 661-672.
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