危重患者β-内酰胺抗生素延长输注：重温证据
危重患者β-内酰胺抗生素延长输注：重温证据
重症行者翻译组 隆毅
引言
感染对危重患者仍然是一项极具挑战性的问题。据估算，重症监护病房（ICU）脓毒血症的死亡率高达30％。合适的抗菌药物治疗被公认为脓毒血症治疗的基石，但抗菌药物耐药性增加及新抗菌药物的缺乏依然对抗菌药物的临床应用构成严重威胁。医疗卫生机构日益着力于通过采取抗菌药物管理计划（AMS）以帮助临床尚有可用的抗菌药物。已证实，AMS可降低抗菌素耐药性、抗菌成本和广谱抗菌药消耗量。初始抗生素治疗后抗生素治疗的剂量优化是AMS倡议的一个实例。剂量优化的科学前提主要是抗菌药物药代动力学（PK）和药效学（PD）--关于药物暴露与结果测量的科学。
β-内酰胺类抗生素是ICU最常用的抗菌药物，是目前如何基于PK/PD原理选择替代给药方案以优化抗菌药物使用的范例。这些根据PK/PD优化的给药方案基于β-内酰胺抗生素的时间依赖性杀灭性质。为获得最佳的抗菌活性，需要使β-内酰胺抗生素浓度大于最低抑菌浓度（MIC）时间更久。然而，由于重症患者经常遇到特定的PK改变，β-内酰胺抗生素浓度大于MIC的时间可能缩短。
为将抗生素浓度保持在治疗水平，已经采取了延长输注时间的办法，即延长输注。临床实践中，延长输注策略包括输注持续时间至少为给药间隔50％和在整个给药间隔内以稳定输注速率持续输注两种方法。输注期内从推注给药到30分钟输注的间断输注方式是药品说明书的给药方式，这是ICU的标准操作。但是，有些机构正向采用延长输注给药的方向发展。近年来，评估延长输注在死亡率和临床治愈方面预期优势的研究数量急剧增加，但尚未能证实延长输注有明确的优势。
本文回顾并解析了临床前比较实验以及ICU中延长输注β-内酰胺类抗生素的可用临床证据，同时还对未来研究提出了一些建议。
书籍广告
β-内酰胺药物药代动力学/药效学
β-内酰胺药物的药代动力学
目前，已确定抗生素有三种主要的抗微生物杀伤模式。每种杀死模式均以PK/PD指数表示。最能描述β-内酰胺药物杀伤特性的PK/PD指数是％fT> MIC，或者游离药物浓度（f）大于病原体MIC的时间（T）。MIC定义为在琼脂或肉汤稀释敏感性试验中防止微生物可见生长的抗微生物药物的最低浓度，通常孵育18-24小时。按照惯例，达到某种结果（如菌落形成单位（CFU/ml）减少3log10）所需的PK/PD指数的精确量则称为PK/PD目标。
β-内酰胺抗生素浓度通常不需要在整个给药间隔内高于MIC以发挥其杀菌效果，其PK/PD目标通常为40-70％fT> MIC。然而，最佳的PK/PD目标仍存在争议。例如，有研究认为100％fT> 4×MIC及更高的目标是必要的。与评估β-内酰胺药物杀伤功效的临床前研究的数量相比，很少有研究关注PK/PD指数和抑制抗微生物药物耐药的目标。最近，Tam等报道Cmin/MIC（谷浓度/MIC）比值3.8对抑制铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的耐药是必要的，又有报道指出延长输注哌拉西林时Cmin/MIC比值高达10.4。
然而，至今也只有少数包含有限的患者与感染灶的临床研究确定了最佳PK/PD目标。
危重患者药代动力学/药效学考量
传统上，ICU患者中β-内酰胺抗生素的剂量和给药方案是基于健康志愿者PK研究制定。然而，众所周知，危重疾病可能会显著改变重症患者抗菌药物的药代动力学。
对于如β-内酰胺类抗生素的时间依赖性抗生素， PK的改变提出了关于达标和组织渗透的问题。由于β-内酰胺抗生素的亲水特性，其药代动力学会显著地受到肾脏清除率和分布容积变化的影响。由于脓毒症患者外周血管阻力下降与心输出量增加，肾灌注可能增加，因此肾脏清除可能增加。低白蛋白血症在危重患者也很常见，可以增加如头孢曲松等高蛋白质结合药物的肾脏清除率。第三间隙和液体复苏后间质液体容量增加可能会显著增加分布体积，尤其是亲水性药物。此外，脓毒性休克和严重脓毒症患者的终末器官灌注减少会导致组织灌注减少和感染部位游离药物水平降低。
虽然没有确凿证据，但认为危重病患者需要更高的PK/PD目标。例如，推荐100％fT> MIC（基于少量临床PK/PD数据）和100％fT> 4×MIC（基于临床前数据）。
考虑到这些PK/PD目标，已有ICU患者PK/PD达标的可能性的研究。2013年，Roberts等人开展的一项具有里程碑意义的研究，结果表明采用间歇给药方案治疗感染的患者中约16％未达到50％fT> MIC的PK / PD目标。Delattre等人最近的综述评估了危重患者首次剂量达到推荐PK/PD目标的可能性。他们的结论如下：通过间断输注（30分钟）的方式，使用β-内酰胺抗生素哌拉西林（4g）、头孢他啶（2g）、头孢吡肟（2g）或美罗培南（1g）的患者分别只有56%、87%、63%、59%达到100％fT> MIC，达到100％fT> 4×MIC（或Cmin/MIC为4）PK/PD目标的患者不足20％。Aardema等人近期评估了危重患者群体通过连续输注哌拉西林达到100％fT> 4x MIC的PK/PD目标可能性。所有患者均接受4 g/0.5g负荷剂量的哌拉西林/他唑巴坦，然后接受12/1.5g哌拉西林/他唑巴坦连续输注。总体而言，不到1/3患者在给药后1小时内和整个治疗期间达到哌拉西林浓度100％fT> 4x MIC。
重症患者的组织渗透
比较抗生素浓度的概念验证研究是评估延长输注是否可提高目标部位抗生素浓度的第一步。虽然血清浓度常用作替代参数，但评估感染患者组织浓度数据是可行的，而且可能提供更准确的信息。感染部位必须达到有效的抗生素浓度，但这对ICU患者可能具有挑战，因为脓毒症和脓毒症休克可能导致组织灌注减少。
有研究比较了间断和连续输注给药方案时β-内酰胺类抗生素的组织浓度，结果表明连续输注可获得更高的组织稳态浓度（Css）。然而，值得注意的是，其中的很多实验纳入了无感染的患者（例如在择期手术期间），或者未测定感染患者实际感染部位（例如脓毒症患者皮下组织浓度）浓度。
Cousson等人测定了肺炎患者上皮衬液头孢他啶浓度，间断和连续输注组头孢他啶血清AUC0-48（曲线下面积）值相同，但与间断输注相比连续输注可获得更高的上皮衬液Css。如作者所述，需要额外的上皮衬液样品计算和比较间断与连续输注的血清/组织AUC0-48。的确，当比较感染患者间断和延长输注组织抗生素暴露时，人们需关注组织AUC而不是组织Css或Cmin以获得更全面的信息。Buijk等人比较了严重腹部感染患者头孢他啶间断给药（1.5 g q8h）或连续给药（1 g负荷剂量加4.5 g / 24 h输注）时腹水浓度。血清AUC没有显著差异。作者有足够的数据来提供组织AUC，在此实验中连续输注组和间断输注组第2和第4天的AUC组织/ AUC血清比没有显着差异。不幸的是，没有提供治疗的前几小时AUC组织/ AUC血清值。有可能的结果是，由于间断输注第一剂量比连续输注负荷剂量大，间断输头孢他啶可以更快地达到目标浓度。但是，到第二天时这种影响已经趋于平稳。
基于上述数据，似乎连续输注可确保目标部位更高的谷浓度；如果使用相等的首次剂量和总日剂量，两种输注模式的总组织抗生素暴露相当。
比较间断与连续输注对细菌细胞杀灭的临床前实验
很少进行对比性的体外或动物实验以证实延长输注β-内酰胺抗生素在细菌细胞杀灭方面的理论优势。这一领域的少量研究几乎仅限于铜绿假单胞菌和体外感染模型。
延长输注给药
Zelenitsky等人模拟哌拉西林/他唑巴坦间断输注（3.375g q6h）和延长输注（3.375g q6h（输注时间为3小时）和3.375g q8h（输注时间为4小时））以比较体外铜绿假单胞菌感染模型中间断输注和延长输注的杀灭特性。哌拉西林的MICs分别为8、16和32mg/l。研究发现：对MIC为32 mg/l的菌株，延长输注给药时每次给药间隔结束时最终细菌杀灭更高。间断和延长输注给药方案总体抗菌作用（按照log10生长控制曲线下面积除以哌拉西林/他唑巴坦杀菌曲线下的面积计算）相似。Kim等人报道在体外铜绿假单胞菌感染模型中多利培南间断输注给药（1小时）和延长输注给药（4小时）AUC无明细差异。作者报道了多利培南MIC为2-16mg/l的铜绿假单胞菌间断输注和延长输注给药方案组log10 CFU/ml变化及其与％fT> MIC的关系。对MIC为2mg/l的菌株，间断输注给药和延长输注给药方案的杀灭效果相似。尽管延长输注组％fT> MIC比间断输注组长（30％vs52.5％），延长输注时MIC为4mg/ l的4个菌株有2个出现了再生长，而间断输注组表现为（中等度）细菌杀灭。对MIC大于8mg/l菌株，延长输注方案没有达到药物浓度大于MIC（0％fT> MIC）。Felton等人 2013年发表了哌拉西林的铜绿假单胞菌体外空心纤维感染模型。模拟间断输注（0.5小时）或延长输注（4小时）给药3、9和17g的情况。延长输注目标（以Cmin/MIC比）报告为抑制、1、2和3 log10杀灭和抑制耐药均优于间断输注。
连续输注给药
Cappelletty等人比较了联合或不联合阿米卡星时连续与间断输注头孢他啶对敏感和耐药铜绿假单胞菌的体外抗菌活性。头孢他啶模拟给药方案为单药2g q8h、2g q12h和以20μg/ml、10μg/ml和5μg/ml的Css持续输注。敏感铜绿假单胞菌菌株头孢他啶MIC值为1.56μg/ ml，耐药铜绿假单胞菌菌株头孢他啶MIC为50μg/ ml。敏感菌株的时间杀灭曲线显示：只有5μg/ml连续输注组（Css/MIC=3.2）在暴露48小时后再生长（尽管提供100％fT> MIC）。间断输注组均未出现48小时再生长。重要的是，此实验中间断输注组和连续输注组中央室的AUC区别太大，因此很难比较两种方案的优劣。事实上，诱导再生长的连续输注方案（Css=5μg/ml）的AUC24-48仅为137.1μg/h/l，2g q12h给药方案AUC24-48为875.3μg/h/l， 2g q8h给药方案AUC24-48高达1,780.7μg/h/l。毫无意外，在耐药铜绿假单胞菌菌株（MIC50μg/l）时间杀灭曲线中，任何头孢他啶单药方案都不能使CFU实现3log10的减少。Robaux等人进行了一项类似的动物实验。他们使用铜绿假单胞菌兔心内膜炎模型研究了联合或不联合阿米卡星的情况下头孢他啶间断输注和连续输注。实验研究了头孢他啶4、6和8g 24小时持续输注及2g q8h间断输注。该实验中铜绿假单胞菌菌株头孢他啶MIC分别为1、4和8mg/l。对MIC为4 mg/l的敏感菌株（PA3），2 g q8h间断输注不会产生显着的CFU降低，而每日剂量相等的连续输注（Css/MIC=8.7）CFU显着降低。2g q8h间断输注AUC0-8为369mg/h/l，6g连续输注（34.8×8）AUC0-8为278.4mg/h/l，提示尽管连续输注总暴露量更低，但杀菌效果更强。
三项研究比较了AUC相近时间断输注和连续输注方案的细菌杀灭情况。1994年，Mouton等人发表了一项比较头孢他啶间断输注和连续输注对三种不同敏感性（MIC为1、4和16 mg / l）的铜绿假单胞菌菌株作用的体外药效学实验。两个治疗组都使用相同剂量（300mg/kg）的头孢他啶。在时间杀灭实验中，间断输注和连续输注组中所有菌株初始杀灭（前8小时）基本相当。8小时后，间断输注组低MIC（MIC 1和4 mg / l）菌株CFU逐渐增加，而连续输注组这些菌株16小时后生长才略微增加且其后保持稳定。耐药菌株（MIC=16mg/ l），两组均出现再生长，两组CFU数量在32h时相等。总之，对低MIC菌株（MIC 1和4 mg/l），连续输注比间断输注杀菌有效，但对高MIC菌株，两种方案均会发生再生长。1997年，Mouton等使用1994年实验数据来评估头孢他啶随时间浓度的体外细菌杀灭率。为解释时间-杀灭曲线中的再生长，模拟了间断输注和连续输注期间的适应率。值得注意的是，对于P16菌株（MIC= 16 mg/ l），连续输注的适应率是间断输注的两倍，尽管连续输注组实现了100％fT> 1.25×MIC，间断输注组药物浓度在给药间隔内至少一定比例下降至低于MIC（谷浓度1-2 mg/l，达到目标约为50％fT> MIC）（图1）。
在体外药效学模型中，Alou等人对敏感性不同（MIC=8、16和32mg/l）的三株铜绿假单胞菌采用头孢他啶间断输注（模拟2g q8h）或连续输注（模拟6 g持续24h）。在此实验设计中，间断和连续输注的AUC0-24是相当的。连续输注方案的稳态浓度为40.38mg/l。因此，连续输注方案对所有菌株实现100％fT> MIC。该实验中的PK/PD目标是三种菌株的Css/MIC比率为5、2.5和1.25（连续输注）和99.8％、69％和47.6％fT> MIC（间断输注）。当评估初始接种菌株减少时，对于MIC高达16mg/l的菌株，连续和间歇输注组CFU/ml均实现了至少3log10的下降。然而，对更耐药的菌株（MIC=32mg/l），两种输注模式在抗生素暴露30和32小时后均观察到再生长，间断输注组比连续输注组再生长更加明显。
Tessier等在体外铜绿假单胞菌药代动力学模型中比较了头孢吡肟间断和连续输注。研究模拟了头孢吡肟1g q12h及1g的负荷剂量后2g连续输注。测试菌株的MIC为2和8μg/ml。间断输注和连续输注组AUC0-24分别为317.3和344.3μg/h/ml，AUC24-48分别为303.4和275μg/h/ml。两者相加后间断输注（620.7μg/h/ml）和连续输注（619.3μg/h/ml）具有相似的AUC0-48。头孢吡肟连续输注组Css为11.48μg/ml。头孢吡肟间断输注组输注30分钟后Cmax（峰值浓度）为106.6μg/ml，半衰期为1.93小时。头孢吡肟间断输注组谷浓度约等于敏感菌株（MIC2μg/ml）的MIC（Cmin/MIC等于1），低于不敏感菌株（MIC8μg/ml）MIC。头孢吡肟连续输注组，整个给药间隔期间Css均高于MIC（敏感和不敏感菌株Css/MIC分别为5.74和1.4）。作者发现：头孢吡肟连续输注组24、36和48小时CFU减少更显著。然而，对于MIC为8 mg/l的菌株，间断和连续输注组菌株在抗生素暴露36-48小时后均出现耐药。
重症患者延长输注给药临床证据更新
临床试验、系统评价和Meta分析
近年来发表了几项评估延长输注（与间断输注相比）预期临床获益的临床试验。这些临床试验大多聚焦于死亡率和临床治愈方面的结果，很少关注延长输注可能的不良事件（如毒性或出现耐药性）。七十年代末和八十年代初期就进行了第一次随机临床试验（RCT），但直到21世纪初才开始有关于ICU患者的临床研究发表。这并不奇怪，当ICU患者PK改变的发现被确认时该领域的研究才有了显著进展。
目前已经发表的RCT的结果并不一致，因此进行了荟萃分析，目的是对此极具争议的话题达成共识。2013年Shiu等在Cochrane发表的评价报告认为间断和连续输注在全因死亡率、感染复发、临床治愈或治疗后重叠感染方面没有差异。作者认为：推荐广泛采用连续输注抗生素的证据不足。此后不久的2014年，Teo等人发表了一项纳入18项RCT和11项观察性研究结果的荟萃分析。评估的主要结果是死亡率和临床成功率。作者认为：与间断输注相比，延长输注可显著降低死亡率、改善临床成功。然而，死亡率的获益只在观察性研究中与延长输注有关，而在RCT中与延长输注无关。当使用等效日剂量对研究进行统计分析时，死亡率没有差异。但亚组分析发现，APACHE II评分≥15的重症患者延长输注时死亡率更低。同样，在临床成功方面，也只有观察研究倾向于支持延长输注可以改善临床成功。对具有等效总日剂量研究的分析和对APACHE II评分≥15的患者研究的分析均倾向于支持延长输注。
2013年，澳大利亚的β内酰胺输液小组（BLING）进行了ICU患者持续输注与间断输注β-内酰胺类抗生素的比较。主要结果是治疗第3天和第4天的Cmin/MIC比为1。临床结果是停药后7-14天的临床反应，28天无ICU天数以及ICU和住院存活率。纳入了60名给予相同剂量的ICU患者。与间断输注治疗组相比，连续输注组有更多的患者达到高于MIC的浓度。研究发现：与间断输注相比，研究中的β-内酰胺抗生素（美罗培南、哌拉西他唑他坦和替卡西林-克拉维酸盐）连续输注有更好的临床治愈率，差异有统计学意义。两组28天无ICU天数、住院和ICU死亡率无显著差异。2015年，Dulhunty等报道了BLING II研究的结果，该研究为一项比较严重脓毒症中连续与间断输注哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸和美罗培南的多中心随机试验。两组给予相等的总日剂量，主要结果是在随机化后第28天存活无ICU天数。两组之间在第28天的存活无ICU天数、90天存活率、临床治愈、第14天无器官衰竭天数、菌血症持续时间方面没有差异。值得注意的是，在BLING II研究中，26％的患者接受了肾脏替代治疗。作者认为，缺乏有利于延长输注的证据至少可部分用肾损害率高解释。同样，2015年Yang等人报道：哌拉西林延长输注与间断输注相比在死亡率和临床治愈方面能够获益。细菌治愈没有显着差异。这项荟萃分析纳入了14项研究，其中2项为前瞻性研究，7项为回顾性研究，5项为RCT。ICU患者（5项研究）和非ICU患者（9项研究）均被纳入进行了分析。每日剂量不相等的研究也被纳入进行了分析。2016年，Yang等人发表了更新的系统评价和荟萃分析。这项荟萃分析排除了之前被纳入的两项随机对照试验，增加了三项回顾性观察研究。与其早期的研究结果相反，延长输注哌拉西林没有表现出死亡率或临床治愈方面的获益。
Roberts等人在2016年发表了一项只关注严重脓毒症患者的个体病人数据荟萃分析。其想法是：重症患者，由于其PK的改变，可能只能实现较低的PK/PD目标，延长输注的优势更可能表现出来。作者的结论是：与间断输注相比，连续输注β-内酰胺抗生素与严重脓毒症重症患者住院死亡率降低有关。两组临床治愈没有统计学差异。2017年，Fan等人发表了一项前瞻性临床试验，比较细菌感染或中性粒细胞减少症ICU患者的间断输注和延长输注。每日使用剂量相等。延长输注组的平均肌酐清除率为42ml/min，间断输注组的肌酐清除率为36ml/min。主要结果为死亡率，两组之间没有显著差异。在事后亚组分析发现延长输注可降低呼吸道感染患者死亡率。当按APACHE II评分高（≥29.5）低（<29.5）进行分层时，两组之间没有显著差异。但值得注意的是，两组较高的平均肌酐清除率可能扭曲了输注方式与主要和次要结果之间的关系。最后，clinicaltrials.gov注册了BLING III临床试验方案，BLING III是一种用于生存的大型III期RCT。美罗培南和哌拉西林他唑巴坦是研究使用的抗生素药物，计划招募7000名ICU患者。主要结果是比较随机化后第90天间断输注与连续输注的全因死亡率。此外，次要结果是新的多药耐药菌的产生、定植和感染以及艰难梭菌腹泻。
解释目前数据：延长输注有何值得期待？
临床前数据
临床前数据表明，延长输注和连续输注具有不同的杀灭特性。虽然延长输注和连续输注都能实现更高的目标达标率，但只有连续输注在实际细菌杀灭方面存在优势。这一点已被使用同等药物暴露（AUC/MIC）的临床前实验证实。图2显示了在同等AUC/MIC下间断输注和连续输注头孢他啶的浓度-时间曲线。尽管AUC/MIC相等，但连续输注在32小时时的杀伤明显更优。但延长输注与间断输注并不能得出同样的结论。Kim等人报道：延长输注时MIC为4mg/l的4个菌株有2个出现了再生长，而相等的AUC/MIC下间断输注对这些菌株表现出（中等度）杀灭。在Felton等人的研究中，间断或延长输注的结果（log10杀灭或耐药抑制）相同且与Cmin/MIC比有关，与间断给药方案相比，延长给药可（轻微）增加AUC/MIC比。
因此，连续输注的优势是在相同暴露（相当的AUC/MIC）下更有效的杀菌能力而非实现相等或更高PK/PD目标的能力。的确，临床前实验表明：获得相同的PK/PD目标并不是实现相同杀菌效果的必要条件（图3）。Cappelletty等人的研究已经表明：在不同的输注模式下，“更高”的PK/PD目标可能与不良结局相关。在其实验中， Css/MIC=3.2（相当于100％fT> 3.2×MIC）时依然可能出现再生长，然而对2g q12h间断输注， PK/PD目标约为100％fT> 1.7×MIC（谷浓度为2.6-2.8μg/ ml）的情况下48小时时可观察到杀灭。反之亦然，正如Felton等人所言，要达到相同细菌杀伤效果，不同输注模式可能需要不同的PK / PD目标。
没有对比相同病原体在相同情况下实现最大细菌细胞杀伤效果时间断输注和连续输注的PK/PD目标的临床前实验。上述对比性临床前实验使用了一组有限的不同剂量并且通常采用了固定的给药间隔。这些实验旨在比较不同输注模式间细菌细胞杀伤效果，也不是真正的剂量范围和剂量分级研究。然而值得注意的是，当考虑疗效目标时，常规PK/PD目标（40-70％fT> MIC）是源自实际剂量范围和剂量分级研究的PK/PD目标，而4×MIC的PK/PD目标，通常被认为是更严格或“更高”的PK/PD目标，实际上来自时间杀灭实验，细菌被暴露于几倍MIC的恒定或连续浓度中24小时。因此，至少能部分解释为何不同的输注模式需要不同的PK/PD目标以及为何难以证明延长输注的优势。从本质上讲，延长输注与间断输注一样，也面临着PK改变以及难以达到治疗水平或相应PK/PD目标的问题。因此，达成目标同样难以实现。Aardema等最近证实：70％以上连续输注哌拉西林的患者Css / MIC比未达到4，而在确定重症监护抗生素水平（DALI）研究中，约16％的患者没有达到50％fT> MIC。
临床数据
先前临床研究的局限性是使间断输注和延长输注间临床治愈和死亡率方面的预期差异变得模糊。这些研究的局限包括：抗生素治疗第一个24小时的干预存在延迟、纳入患者群体的异质性、纳入了接受抗生素治疗的非感染患者、同时使用了其他抗菌药物、每日剂量存在差异、开始治疗前负荷剂量不相等或没有负荷剂量、以及未有效评估潜在的不良影响（如毒性或抗生素耐药性）。
研究设计的局限性主要是样本量小，特别是ICU患者。Roberts等人的荟萃分析共纳入632例严重脓毒症患者。然而，不久之后，BLING III可以提供多达7000名ICU患者的更大且更具代表性的样本数据。临床试验中的干预，即延长输注，可以延迟至初始标准抗菌治疗24小时以后，否则将缺乏评估脓毒症管理中“黄金1小时”的能力。
虽然先前的临床试验和荟萃分析不能说明延长输注对不同患者群体有益，但对发现能从延长输注β-内酰胺类抗生素获益的患者亚组有重要价值。疾病严重程度高、感染不敏感细菌和患呼吸系统疾病患者是可能从延长输注中获益的人群。在疾病严重程度高的患者，我们估计存在更严重的PK改变，导致了更多变化以及可能更低的抗生素浓度。延长输注时间时谷浓度更高。因此，与延长输注方案相比，间断输注方案更可能会导致低于MIC的谷浓度。因此，如果要证明延长输注比间断输注更优，聚焦低谷浓度风险最高的患者人群的临床试验更容易成功。相反，纳入平均β-内酰胺抗生素浓度和浓度/ MIC比率更高的患者可能会掩盖延长输注的预期获益。如肾损伤患者和感染非常敏感的细菌的患者。因为MIC很小，感染非常敏感细菌的患者预计可达到较高Cmin/MIC比。因此，纳入病情不重、肾功能不全和感染敏感的病原体的患者的试验可能纳入了高谷浓度（超过100％fT> MIC）的患者，即使是间断输注也可能实现较高的谷浓度。β-内酰胺类抗生素超过一定的抗生素浓度/MIC比后不会产生进一步的杀伤作用。因此，当两个治疗组的平均Cmin/MIC或Css/MIC非常高，我们就不要期望能轻易检测到两组间存在差异。
呼吸道感染能从延长输注中获益主要原因在于：与间断输注相比，连续输注时β-内酰胺类抗生素能更好地渗透入肺组织。尽管该领域的研究非常少，但值得探讨的观点是感染的类型或部位可能起了一定作用。
纳入非感染性疾病和同时给予其他抗菌药物的患者可能会进一步掩盖组间差异。在患有炎症但非感染的患者，尽管优化了抗生素给药，但临床结果可能仍然不理想。当共同使用其他抗菌药物时，例如氨基糖苷类用于额外的革兰氏阴性菌覆盖，很难说明是β-内酰胺抗生素本身对提高治愈率或降低死亡率产生了作用。
另一个问题是在使用不同的总日剂量和/或治疗开始之前负荷剂量不相等或没有负荷剂量。地方性的抗生素处方行为可能意味着在间断和延长输注时使用不同的每日总剂量。虽然Teo等的研究无法证明每日剂量相等时延长输注能带来死亡率改善，但假定结果偏向利于总每日剂量较高的输注组的推测是合理的。在开始β-内酰胺抗生素治疗前使用负荷剂量对于实现早期目标浓度至关重要。然而，临床试验中，不同输注模式的负荷剂量可能并不相同。较高的负荷剂量（具有较高的Cmax）能更快速地扩散到外周组织进而影响结果。因此，在考虑剂量时，对比性临床试验中最好同时使用相等的负荷剂量和总日剂量。
最后，很少有临床数据评估间断和延长输注之间的毒性或抗菌药物耐药性的差异。β-内酰胺毒性与Cmin/MIC比率有关，而与剂量无关。因此，增加Cmin的策略（如延长输注）可能增加毒性的推论是合理的。虽然理论上延长输注在抗微生物药物耐药性方面也有优势，但最近发表的一项回顾性研究发现：与间断输注美罗培南相比，延长输注美罗培南没有降低铜绿假单胞菌抗菌药物耐药风险。尽管关于这一话题的数据远不足得出任何确切的结论，但仍应对耐药性问题保持警惕。
总结
一直以来都认为延长输注β-内酰胺抗生素可以提高ICU患者达标率。然而，临床试验并未能证明其确定的死亡率优势。临床试验的方法学缺陷可能掩盖了延长输注的临床优势，但另一方面，我们也不完全了解临床前数据。将延长和连续输注区分为两种单独的输注方式并使用相等的初始和每日总剂量以在所有患者中实现相当的AUC/MIC率是临床试验设计的重要方面。此外，在对比性临床试验中监测毒性和抗生素耐药性对于了解整体情况必不可少。总体而言，考虑到高度的不确定性，迫切需要进一步开展大规模和方法学更强大的临床试验，以明确证明或驳斥在ICU中长期输注β-内酰胺抗生素的优势。