类风湿关节炎中的自身抗体及临床意义

类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid  Arthritis，RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。在全世界大约有1％的人罹患

此病而在我国发病率为0.32％～0.4％。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。

遗传和环境因素是RA的主要危险因素。首先在危险因素的影响下，集体开始产生自身反应性B细胞。随后，自身抗体不断产生及扩散，这一过程可能需要几个月到几年不等。最后患者会出现关节疼痛等临床表现，再最终确诊为RA（图1）

图1：RA的发展过程

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类风湿关节炎中的自身抗体及临床意义

1.类风湿因子

类风湿因子是一组能够识别变性免疫球蛋白IgG FC段的自身抗体，主要包括IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF三种亚型。

1）IgM 型 RF：在 RA 患者血清中 IgM型 RF效价＞ 80 IU/ml 并伴有严重关节功能障碍时，通常提示患者预后不良。

2）IgG 型 RF：在 RA 患者血清或滑膜液中IgG 型 RF的出现与患者的滑膜炎、血管炎和关节的症状密切相关。

3）IgA 型 RF：是 RA临床活动的一项指标，IgA型RF阳性与患者关节炎症状的严重程度以及骨质破坏有显著的相关性。

RF在RA中的阳性率高达75％，但其特异性差，在其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多种感染性疾病甚至正常人血清中也都检测到（健康人群阳性率3％～5％‚老年人10％～30％） 。检测RF 阴性不能排除RA，阳性则要结合临床症状进行诊断。

图2：RF示意图

2. 抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）

　 抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，抗CCP抗体）是环状聚丝蛋白的多肽片段，主要以IgG为主，是由B淋巴细胞产生的。而这些细胞存在于RA患者的外周血、关节液及骨髓中。临床试验发现抗CCP 抗体可出现在RA病程早期，因此抗CCP 抗体是RA 的早期诊断的重要指标。抗CCP 抗体的特异性高，敏感性相对较低，对非特异性多关节炎患者的鉴别更有意义，且能区分损伤性和非损伤性关节疾病。此外，抗CCP 抗体可预测骨侵蚀的发生，也有研究显示抗CCP 抗体阳性的患者疾病活动性高、关节侵蚀及功能破坏比抗CCP 抗体阴性的患者严重。可见抗CCP 抗体与侵蚀性骨破坏存在明显的相关性，其是RA 骨侵蚀显著危险因子。

3.抗角蛋白抗体（AKA）

抗角蛋白抗体（antikeratin antibody，AKA）于1979年首次在RA患者血清中发现。其是RA的特异性血清学诊断指标；同时也是早期的一项诊断指标。可出现在1/3左右的RF阴性RA患者血清中。AKA水平的高低与疾病活动性及预后相关。

4.抗核周因子抗体(APF)

抗核周因子抗体(antiperinuclearfactor，APF)是一种抗人类黏膜细胞内角质蛋白颗粒抗体，经间接免疫荧光法观察到抗体出现在细胞核周围，故称APF抗体。该抗体在RA患者中阳性检出率约为50%。其抗体滴度在早期即可升高，因此该指标也有助于RA的早期诊断；其滴度与疾病严重程度显著相关。当RA患者体内RF和抗CCP抗体阴性时，APF也可被检测到，有助于对临床上血清学阴性的RA诊断。

5.抗突变型波形蛋白抗体（Anti-Mutated citrullinated vimentin antibody，MCV）

波形蛋白(Vimentin)是一种重要的细胞骨架蛋白，它与微管、微丝等在细胞内形成了一个完整的细胞支撑网络体系。波形蛋白在凋亡细胞内经由肽酰精氨酸亚氨酶(PAD)的瓜氨酸化，精氨酸被修饰为瓜氨酸，这就改变了原波形蛋白结构变成突变型波形蛋白。MCV被认为是诊断早期关节炎最有价值的指标，与anti-CCP有着类似的诊断价值，却有更高的敏感性。而且anti-MCV与RA严重程度和疾病活动评分（DAS评分）相关 。

6. 抗RA33抗体

该抗体是针对hnRNP A2蛋白（异质性核糖核蛋白A2抗体）自身抗体。特异性可达到92%。对RA诊断的阳性率为20%～40%，诊断敏感性在43%左右。RA患者在病程开始时产生的自身抗体限制性较强，只针对hnRNP，故可在早期RA患者血清中即出现抗RA33抗体，适用于早期RA的筛查，是诊断RA的有效血清学指标；且与疾病严重程度有关。该抗体在其他类关节炎中少见，可用于RA的鉴别诊断。

除了上述提到的相关抗体外，近年来还发现抗葡萄糖-6-磷酸异构酶抗体、抗RA36抗体、抗p68抗体、抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1抗体等；总之，在RA进展过程中，自身抗体可早于临床表现数年出现，抗体阳性或者滴度升高对于RA的预测、诊断及评估具有重要价值。

参考文献：

1.刘彦红, 卢秀敏. 类风湿关节炎自身抗体类风湿因子与抗瓜氨酸化蛋白抗体关系的研究进展[J].国际检验医学杂志,2011,32(9):973-975.

2.杜婉怡，张卓莉. 自身抗体在类风湿关节炎诊治中的应用和发展[J].中国医学前沿杂志，2020,12(11):9-12.

3.van Delft MAM, Huizinga TWJ. An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis[J]. J Autoimmun. 2020 Jun;110:102392.

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