急性呼吸窘迫综合征免疫精准诊断和治疗的困惑、挑战和策略

急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 是一种以低氧血症和低肺顺应性为特征的高发病率、高病死率疾病；是由多种病因导致、异质性极强的复杂性疾病[1]。ARDS 发病机制受多因素影响，目前认为肺实质细胞和涉及固有、获得性免疫系统的不同免疫细胞共同参与了炎症反应，在病原体清除和免疫致病之间的微妙平衡中发挥作用，介导了急性肺损伤的发生[2-3]。脓毒症、重症急性胰腺炎、严重创伤、休克等疾病可直接或间接导致肺实质细胞功能障碍[4-6] ；同时，肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、T 细胞在内的多个免疫细胞被激活，导致炎症因子、趋化因子的过度释放，与受损的上皮、内皮细胞共同促进持续的炎症反应和组织损伤，从而导致屏障功能受损，水肿液在间质和肺泡内积聚，临床上表现为双侧肺水肿和严重的低氧血症[7-9]。

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在ARDS 发生发展的过程中， 患者的免疫状态会发生动态改变，免疫状态与患者的基础疾病、病因和诱因、疾病病程的改变密切相关。基于ARDS 的高异质性，尽管已经进行了多年的研究，目前针对ARDS 的免疫调节治疗仍然没有统一的药物，抗炎治疗对ARDS 的病程和预后仍不确定。长期以来，糖皮质激素一直作为常用的抑炎药物治疗ARDS，多项报道证实其能够降低ARDS 的病死率[7-8]，但也有研究发现，部分ARDS 患者存在免疫抑制的可能，应用糖皮质激素具有潜在风险[10]。此外，近来针对细胞因子的免疫抑制剂如托珠单抗[11]、抗TNFR1 抗体[12] 也被证实对ARDS 的强炎症反应可能有潜在疗效。同时，由于近年来测序技术的快速发展，如IL-10、ADAMTS4、METTL3 等潜在治疗靶点也被相继提出[13-15]。然而，这些新型免疫治疗用药的疗效仍然存疑，新型治疗靶点亟待真实药物研究，治疗获益与患者具体的免疫状态密切相关，目前，缺乏大规模临床试验探索其对ARDS患者的具体影响。

近来有研究提出根据患者的免疫状态，ARDS分为高炎症和低炎症两个亚型，并发现两个亚型对于糖皮质激素、肺复张和液体治疗的反应不同。但是单纯的高炎症、低炎症分型难以区分患者的肺部免疫微环境和全身的炎症反应状态，尤其对于免疫抑制宿主和不同病因导致的ARDS 患者较难判断。近年来COVID-19 在全球范围内大流行，临床研究发现COVID-19 导致的ARDS 患者包括IL-6 在内的多种炎症因子水平升高。然而，与经典ARDS（高炎症亚型）相比，大多数细胞因子在COVID-19 导致的ARDS 都相对较低，如IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-2 等。而非细胞因子的生物标记物，如D- 二聚体、铁蛋白、C 反应蛋白反而在COVID-19 导致的ARDS 中更高[16]。也有研究认为，机体针对SARS-COV-2 的免疫反应分为早期免疫抑制和晚期过度应答两种阶段，晚期逐渐发生的巨噬细胞为主的活跃免疫反应导致了广泛肺部炎症，继而导致ARDS 的发生[17]。在COVID-19导致的ARDS 中，更为显著的是患者外周血中以CD8+T 细胞为主的淋巴细胞减少[18-19]，多个呼吸道样本的转录组RNA 测序研究证实了COVID-19导致ARDS 患者呼吸道中淋巴细胞的存在，但水平并未见明显升高[20-21]。针对这一现象的解释不明，或许是由于IL-6、IL-10、TNF-α 等细胞因子对T细胞的间接作用导致免疫抑制，或许是T 细胞的过度活化之后导致的免疫耗竭[22] 、T 细胞重新分布到次级淋巴器官[23]。COVID-19 导致的ARDS患者中性粒细胞在外周血中的数量变化并不突出，借助于单细胞测序，有研究发现中性粒细胞也有表型状态改变。不同于经典的ARDS，COVID-19 导致的ARDS 发生时中性粒细胞遵循独特的成熟途径，从不成熟状态最终极化为两种不同的终末状态：IFNactive 和PGactive。而地塞米松的使用能够阻止不成熟的中性粒细胞极化，优先耗竭IFNactive中性粒细胞，抑制IFN 相关通路的激活，这项研究也为地塞米松治疗COVID-19 导致的ARDS 提供了实际证据阐明可能机制[24]。尽管不如经典ARDS 的高炎症亚型，COVID-19 导致的ARDS 中巨噬细胞相关细胞因子仍有活跃阶段，因此针对IL-6 受体及NF-κB 的免疫治疗在COVID-19 导致的ARDS 中也具有潜在治疗价值[3, 17]。然而，只有在出现过度免疫反应时才应适当使用免疫抑制剂，由于COVID-19 导致的ARDS 复杂的免疫动态变化，临床中评估患者免疫状态至关重要。

COVID-19 导致的ARDS 患者免疫微环境和全身免疫状态的不同提示，对于不同病因、不同基础疾病导致的ARDS 患者而言，关键问题是如何准确评估患者的免疫状态，从而给予个体化的免疫调节治疗。ARDS 免疫状态的评估和精准治疗仍有许多问题亟待解决：

(1) 缺乏针对不同患者免疫状态的精准ARDS分型。由于ARDS病理生理的复杂性，目前临床工作中缺乏对ARDS 患者免疫状态评估的理念与方法，学界尚未建立高特异性的生物标志物及精准分型体系。借助日趋进展的多组学研究技术与人工智能技术或许能筛选出相应的肺内细胞免疫指标，帮助构建炎症与免疫精准检测平台，建成精准ARDS 免疫状态评估分型。

(2)ARDS 研究的动物、细胞模型真实性不足。目前常用的ARDS动物研究模型，如小鼠气道滴注LPS、CLP 模型等虽然在病理上与临床中的ARDS 患者有相似之处，但是肺部炎症微环境、临床表现、预后、疗效均与真实ARDS 患者有差异。且大多动物模型仅能模拟高炎症型ARDS，对高异质性的ARDS 研究效果有限。缺乏真实的动物模型是ARDS 机制研究的限制之一。同样，单纯的肺泡上皮、内皮等细胞模型难以真实反应复杂的气道环境。通过构建ARDS相关的肺部类器官模型，与免疫细胞共培养，或能更加真实地模拟体内肺部结构和功能。

(3) ARDS疾病进程的免疫反应机制研究不足。ARDS 本质是肺实质细胞功能障碍及局部炎症反应，疾病进程涉及多种细胞的动态变化。而在ARDS 的不同阶段，包括巨噬细胞、中性粒细胞、T 细胞、B 细胞在内的免疫细胞的详细分型、分化、功能与相互作用目前仍是未知。缺乏详细的分子机制是ARDS 精准分型、精准治疗发展的桎梏。

(4) 针对免疫状态评估的免疫治疗缺乏RCT 研究。尽管学界有多种ARDS 的免疫治疗结果报道，但是仍然缺乏针对不同分型患者的大型RCT 研究，从而验证糖皮质激素、IL-6 抑制剂、间充质干细胞等新型治疗用药。虽然近年来通过新型测序技术提出众多潜在治疗靶点，但仍缺少进一步的新药研发及真实研究。期待未来在ARDS 精准免疫分型体系建立的基础上开展大型高质量RCT 临床研究，进一步为ARDS 精准化免疫调节治疗提供依据。

作为急危重症领域异质性极强的疾病，ARDS的免疫状态监测和精准免疫调节治疗迫切需要借助单细胞转录组学、代谢组学、蛋白组学、流式细胞学等多组学技术平台，结合临床特征和影像学等信息，基于人工智能构建多模态的诊断和治疗模型；优化体内体外实验模型，建立肺内器官平台，更好的模拟临床进程，通过开展基于精准分型的高质量RCT 研究探讨ARDS 诊治的新技术和新方法。

引文：宋振举,吴星玥. 急性呼吸窘迫综合征免疫精准诊断和治疗的困惑、挑战和策略[J]. 中华急诊医学杂志, 2023,32(8): 1017-1019.

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