胰腺炎相关急性呼吸窘迫综合征ARDS的诊治进展
胰腺炎相关急性呼吸窘迫综合征的诊治进展
来源：中华危重病急救医学, 2021,33(9) : 1149-1152.
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床上常见的急腹症之一，约80%的患者表现为轻症AP（mild acute pancreatitis，MAP），病程具有自限性，但约有20%的患者可发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），伴有各种危及生命的局部和全身并发症，并最终导致多器官功能障碍，甚至多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）[1,2]。近年来，虽然在SAP的诊治方面取得了一定进展，如微创技术在治疗SAP各种局部并发症方面的应用逐年增加，并改善了部分患者的预后[3]；但AP的发病率还是逐年升高，病死率仍居高不下，总体病死率可达5%~10%；而SAP的病死率更可高达13%~35%[4,5]，其中器官功能衰竭仍是SAP患者死亡的主要原因[6,7]。研究表明，肺脏是SAP时最易受累的器官之一，表现为急性肺损伤（acute lung injury，ALI）甚至急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[8]。SAP患者一旦出现ARDS，其治疗效果往往不佳，这也是导致SAP患者救治困难和病死率居高不下的重要原因之一[9,10,11]。现就SAP相关ARDS诊治等方面的研究进展综述如下。
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1 SAP与ARDS
《中国急性胰腺炎诊治指南（2019年，沈阳）》根据器官功能衰竭、局部或全身并发症存在及持续时间，将AP分为轻度、中度和重度3种类型[12]；而循环、肾和呼吸衰竭（呼衰）是AP严重程度分层的重要依据[13]。根据柏林定义，ARDS是由各种原因直接或间接引起的急性弥漫性炎症性肺损伤，急性期的病理学特征主要表现为弥漫性肺泡损伤（如水肿、炎症、透明膜形成或出血）[14]。该定义从起病时间、胸部影像学表现、肺水肿原因及氧合指数等方面进行了阐述，并根据氧合指数将ARDS分为轻、中、重度。可导致ARDS的直接原因主要有肺炎、吸入性损伤等，而脓毒症、烧伤和胰腺炎则是引起ARDS最常见的间接原因[15]。SAP是ARDS最常见的诱发因素之一，有研究者对67例SAP患者进行了回顾性分析，发现36例合并ARDS，总病死率为44.5%[16,17]；另外，ARDS的严重程度与病死率密切相关，因此认为，ARDS在SAP导致的多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的发展和高病死率中占主导作用[10]。对于SAP诱导的ARDS的发病机制及其他原因所致ARDS是否有所不同，由于相关研究较少，目前尚不完全清楚。但有研究表明，SAP时胰腺损伤引起的多种细胞因子和炎性介质的释放发挥了主要作用，并促进了全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发展；而持续性SIRS与AP病情严重程度密切相关[18,19]，且最终可能会导致ARDS甚至MOF的发生[20]。近年来，尽管对各种疾病的预防和管理策略均有所进展，但ARDS较高的发病率和病死率仍是我们所面临的主要挑战之一，缺乏早诊断及有效防治策略可能是影响ARDS患者预后的主要障碍[21]。
2 SAP相关ARDS的诊断与鉴别诊断
根据《急性胰腺炎急诊诊断及治疗专家共识》[22]，SAP是指具有AP的临床表现和生化改变，且伴有持续（>48 h）的器官功能衰竭；而ARDS的诊断目前仍依据柏林标准[14]。因此，对于SAP相关ARDS的诊断必须首先应符合SAP的诊断标准，随后或同时存在符合ARDS诊断标准的表现。但需要注意的是，根据ARDS柏林定义，患者呼吸道症状应是在1周内出现，或新发、或恶化[23]。然而，在SAP导致的迟发性ARDS中，这一标准可能并不成立；另外，虽然ARDS是SAP患者呼衰最常见的原因之一，且与高病死率有关，但柏林定义的诊断标准尚对SAP相关ARDS的有效性进行验证。因此，有人提出SAP相关ARDS的理想定义可能需要对改良马歇尔评分和柏林定义进行一些必要的修正，这就需要大量的多中心前瞻性研究，以便更好地定义和理解SAP相关ARDS[9]。
在SAP相关ARDS的鉴别诊断方面，应该首先明确患者的呼衰是否也可能是由于ARDS以外的其他原因造成的，如无放射学异常的低氧血症、肺不张、肺水肿、胸腔积液、胰胸膜瘘或肺栓塞等[24]。因此，在诊断SAP相关ARDS前，应通过详细询问病史、临床表现和影像学检查等，排除由于以上这些原因导致呼衰的可能。希望未来的研究在明确SAP时的呼衰是由于ARDS还是其他原因所致方面有一个更加明确的鉴别方法。
3 SAP相关ARDS的治疗
及早预测、及时正确选择综合治疗策略是SAP相关ARDS患者救治成功的基础[10]。目前，SAP相关ARDS的处理策略与其他原因导致ARDS的处理并无不同，根据指南对SAP进行处理是至关重要的[25]。对于SAP相关ARDS的治疗主要取决于其严重程度，目前采取的治疗策略主要有以下几个方面需要关注。
3.1 肺保护通气策略：
对于轻度ARDS患者，可给予吸氧和其他保守治疗；如患者病情恶化或缺氧加重，应采取无创或有创机械通气。由于ARDS的病理生理特点，机械通气有可能导致气压伤，因此了解和遵循各种肺保护性通气策略也是非常必要的，如液体管理、小潮气量、较高的呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）和早期使用神经肌肉阻滞剂等，这些策略均与改善肺功能、缩短机械通气时间和降低病死率有关[26]。ARDS患者易出现重力依赖区肺不张，在机械通气过程中由于有效肺容积减少更容易进一步加重肺损伤；而肺保护性通气的主要目标是小潮气量（4~ 8 mL/kg）、吸气平台压<30 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa）。研究已证明，小潮气量可以降低ARDS患者的病死率[27]。同样，对中重度ARDS机械通气患者，与较低的PEEP相比，高PEEP与更好的氧合和更低的病死率有关。
3.2 俯卧位通气（prone position ventilation，PPV）：
PPV对ARDS患者的益处已被认可并在临床中实施，体位的改变可有效改善通气/血流比例失调，促进肺复张，改变患者肺内气体的不均一性分布，进而改善氧合并有利于痰液引流；同时可减少呼吸机相关性肺损伤（ventilation-associated lung injury，VALI）的发生。研究表明，对重度ARDS患者如果每天至少进行12 h的PPV，可以降低病死率[28]。肺内和肺外病变引起ARDS的病理生理学变化有所不同，两者对PPV的反应亦不同，对肺外原因所致ARDS氧合的改善明显优于肺内原因所致ARDS[29]。因此，对SAP相关ARDS应尽早考虑进行PPV，但应考虑并发症发生的风险。另外，SAP相关ARDS患者多存在肠功能衰竭、腹内高压等情况，进行PPV时应综合评估。
3.3 肺复张（recruitment maneuver，RM）：
ARDS最基本的呼吸力学改变是肺泡萎陷和功能残气量减少，如何使萎陷的肺泡重新复张是对ALI/ARDS实施机械通气的核心问题之一，通常采用限压的肺保护性通气策略所给予的驱动压往往只能使部分萎陷肺泡开放，而另外一部分萎陷的肺泡需要更大的驱动压才能使之开放；此外，长时间的小潮气量通气也会导致吸收性肺不张。RM是在机械通气过程中间断给予高于常规平均气道压的压力并维持一定的时间，其作用一方面可使更多萎陷的肺泡复张；另一方面还可防止小潮气量通气所带来的继发性肺不张[30]。
3.4 高频振荡通气（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）：
对于ARDS患者使用HFOV目前仍存在争议，有限的研究显示，HFOV能改善严重低氧血症和（或）高气道平台压ARDS患者的氧合，且安全和有效，并能降低30 d病死率，但差异无统计学意义，故目前HFOV仅推荐可以作为ARDS患者出现危及生命的顽固低氧血症的挽救性治疗措施[31]。但对于HFOV在SAP相关ARDS中的临床研究更少，因此其作用还有待于更多相关研究评价。
3.5 静脉-静脉体外膜肺氧合（vein-venous ECMO，VV-ECMO）：
VV-ECMO是将血液从一静脉引出，通过气体交换装置将血液氧合并去除二氧化碳后重新进入另一静脉[30]，以达到改善氧合并排出二氧化碳（carbon dioxide，CO2）的目的。虽然最初的结果并不理想，但该技术在2009年H1N1大流行期间得到了改进，并在近年来被广泛应用[32]。有研究观察了ECMO在救治SAP合并ARDS患者中的临床疗效，发现ECMO能迅速、有效提高患者的血氧浓度和抢救成功率[33]。同样，另外一个研究探讨了ECMO在救治高脂血症SAP合并重度ARDS患者中的临床疗效，发现ECMO能及时有效提高患者的血氧浓度，使双肺渗出减少，并提高了患者的抢救成功率[34]。总之，目前支持ECMO在ARDS中应用的证据有限，有学者建议谨慎对待其在严重ARDS治疗中的作用，因为需要进一步研究来阐明ECMO对ARDS患者的潜在疗效及作用[35]；同样，也期待更多来自多中心的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数据以证实ECMO和常规机械通气在SAP相关ARDS中的作用。
3.6 药物：
近年来，对药物治疗ARDS也进行了探索与研究。从理论上讲，β2受体激动剂通过激活Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞的β2受体增加钠转运，从而减轻肺水肿；然而，通过静脉注射或吸入沙丁胺醇的试验并没有得到预期的结果[36]。糖皮质激素具有较强的抗炎和抗纤维化作用，也被尝试用于ARDS的治疗，在ARDS早期（14 d内）小剂量使用可缩短机械通气时间、重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间，降低病死率；然而，由于并发症发生的风险增加（特别是神经肌病和感染）以及研究数量的有限，目前仍不被推荐常规使用[37]。吸入一氧化氮的研究也未能发现可以降低ARDS患者的病死率，改善病情严重程度[38]。他汀类药物在ARDS中作用的大型多中心研究显示，他汀类药物也未能缩短ARDS患者机械通气时间或降低病死率[39]。有研究表明，角质细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF）虽然能促进肺泡上皮的修复，然而，使用KGF的临床研究结果表明，与对照组比较，KGF组的28 d病死率更高[40]。另外，中药大承气汤在治疗SAP中的疗效也已得到较多临床研究证实，其他药物如大黄素、垂盆草提取物及脂氧素受体激动剂等在动物SAP相关肺损伤与ARDS中亦显示出对肺脏具有一定的保护作用[41,42]，但还需要更多临床研究验证。
3.7 微创引流：
对于合并胸腹水的SAP相关ARDS患者，及时微创引流胸腹水可通过增大肺容积而改善患者的低氧状况，并且也可能减轻全身炎症反应，从而使患者获益[22]。
总之，截至目前，不管对于SAP相关ARDS或其他原因所致ARDS均尚未发现特效的药物和方法以减轻患者病情严重程度、缩短机械通气时间或降低病死率，对其救治亦采用在积极治疗原发病基础上的综合措施。
4 结论
ARDS是SAP患者最常见的呼衰原因之一，具有发病率高、医疗费用高、病程长及病死率高等特点。就其发病机制来说，SAP所致肺损伤虽然先从血管内皮细胞开始，但如果发展至ARDS，也就是出现气体/血流交换屏障的改变，则与其他原因所致的ARDS并无明显不同，因此也应遵循ARDS的一般治疗原则。但值得注意的是，在采取PPV、小潮气量及较高PEEP等肺保护通气策略等时，要考虑到由于胰腺炎导致的腹内压增高、肠功能衰竭、早期肠道细菌和内毒素移位以及患者已经接受外科手术干预、腹部存在手术切口、引流管等诸多因素均可对上述治疗措施与效果造成一定的影响。另外，SAP患者往往病程长，营养状况差，免疫功能低下，一旦并发ARDS治疗更加困难。总之，近年来随着对ARDS全方位研究的不断进展，ARDS病死率虽有所下降，而对于SAP相关ARDS，针对引起SAP的病因进行积极治疗，尽早识别ARDS并采取器官保护措施（如控制补液量、镇痛、镇静处理等）以及器官功能支持措施（如肺保护性通气策略、微创引流等）等仍是其治疗的基础，当然更多有效的治疗方法和手段仍需要进一步探索。
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