急性胰腺炎的肠内营养支持治疗进展
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一种临床常见的急腹症，可由多种因素引起，其中胆石症、高脂血症及过量饮酒是AP最常见的病因。约20%的AP患者可出现胰腺坏死、休克、器官衰竭，从而进展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）［1］。SAP可释放多种炎症介质，导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、分解代谢应激性增加、胰腺及胰周组织坏死、器官衰竭，甚至死亡［2］。SAP的初期治疗主要是针对SIRS反应的抗炎、抗休克治疗，包括液体复苏、控制疼痛和营养支持等。其高度的炎症反应常导致肠道微生态紊乱和肠屏障功能受损，进而加重全身炎症反应和器官损伤，同时疾病的分解代谢增加也使患者出现营养不良［3］。SAP营养支持治疗的目标是减轻炎症反应、维持肠道微生态平衡及肠屏障功能、预防营养不良、纠正负氮平衡以及改善预后［4］。本文就SAP的肠内营养（enteral nutrition，EN）治疗进展进行综述，为临床诊疗提供参考。
1 文献检索策略及评价
以Acute pancreatitis、Enteral nutrition、Parenteral nutrition、Nasal jejunal tube、Neostigmine、Probiotics为检索词，检索2016年至2022年在Pubmed数据库中发表的英文文献。检索Pubmed文献共计136篇，通过阅读文章标题、摘要等方法，共计纳入英文文献50篇。纳入文献年限较近，可很好地反映近期国内外胰腺炎EN治疗的相关研究成果。
以胰腺炎、肠内营养、肠外营养、鼻空肠管、新斯的明、益生菌为检索词，检索2019年至2022年在中国知网数据库中发表的中文文献。检索中国知网文献共计35篇，通过阅读文章标题、摘要等方法，共计纳入中文文献5篇。该5篇文献为近3年国内胰腺炎EN治疗方面的研究成果，具有较高参考价值。
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2 肠道微生态及肠黏膜屏障损伤对重症急性胰腺炎的影响
SAP可引起肠道微生态紊乱及肠黏膜屏障损伤，导致细菌或内毒素通过多种途径移位，进而引起SIRS或多器官功能障碍综合征，是影响SAP严重程度和死亡率的重要因素［2］。SAP患者肠黏膜结构和功能受损可表现为电镜下肠黏膜微绒毛脱落，导致微绒毛面积显著降低、细胞凋亡和肠道通透性增加［5, 6］。肠道通透性增加使得细菌、脂多糖等可以穿透受损肠黏膜向多个器官或组织移位，导致胰腺组织继发感染及多器官衰竭［7, 8］。炎症介质过度释放、缺血再灌注损伤以及EN供给减少是肠道微生态及肠屏障功能损伤的重要原因［3］。因此，肠道微生态及肠黏膜屏障的损伤在SAP发生、发展过程中起着关键的作用。
3 重症急性胰腺炎营养状况的影响因素
由于多种炎症介质的释放及介导，SAP患者可迅速出现高代谢和/或并发脓毒症，造成静息能量消耗增加、蛋白质分解和能量需求增加［3］，导致营养不良、水/电解质和酸碱平衡紊乱。因此，SAP患者对能量和蛋白质的需求量较高［4，9］。SAP时胰腺的损伤、感染等并发症与血糖增高密切相关。对于SAP患者，营养支持治疗时应密切关注血糖的变化，对于血糖增高者，应积极降糖治疗。由于长时间的禁食水，SAP患者易缺乏多种维生素、微量元素及矿物质等。约80%的SAP患者会发生负氮平衡，进而导致营养不良［10］，且负氮平衡与死亡率增加密切相关［11］。
4 肠内营养与肠外营养的选择
以往认为，SAP早期治疗原则是让胰腺休息和肠道休息，以减少胰腺的分泌，减轻胰酶对自身的消化作用［12, 13, 14］，甚至认为在空肠近端的胃肠道内给予喂饲可增加胰酶的分泌，导致胰酶自身消化，加重及恶化临床病程。因此，传统观点认为，SAP应使用肠外营养，以达到让胰腺及肠道充分“休息”的目的。
目前相关研究已经表明，在SAP患者中，胰腺的外分泌功能随着疾病严重程度的增加而下降；在出现胰腺坏死的SAP患者中，胰腺外分泌功能明显下降，甚至胰腺内分泌功能亦受到较大影响［15］。基于此，给予SAP患者EN治疗，通常不会刺激胰腺内外分泌量增加，这一理论成为近年来SAP患者EN治疗的突破点［16, 17, 18］。另外，现已公认SAP患者的肠黏膜通透性增加，单纯长时间给予肠外营养，会导致肠道功能障碍及肠道黏膜萎缩，更利于肠道细菌及毒素移位，加重感染及器官衰竭［12］。
大量研究表明，EN早期治疗SAP能够维持肠道黏膜屏障的完整性、维持肠黏膜的免疫功能以及维持肠道内菌群平衡，并且能够刺激肠蠕动、增加内脏血流量，从而减少细菌和毒素移位进入血液循环，降低SAP患者的死亡率、器官衰竭、感染、手术干预和住院时间［19, 20, 21, 22, 23］。故目前指南建议，在患者胃肠道功能可耐受的情况下，SAP患者应首选EN［24, 25, 26］。因此，EN治疗SAP是目前首选途径，“唤醒”肠道功能是SAP早期治疗的重要目标。
5 肠内营养治疗时机
急性胰腺炎患者的营养状况可迅速恶化，重症感染者或出现器官衰竭的患者，后续需要较长的时间才能康复［27］。早期EN可维持肠道黏膜的完整性和肠道功能［28］。因此，早期营养支持治疗在SAP患者的辅助治疗中起着重要的作用。在SAP患者中可继发于细胞因子风暴引起的免疫失调。因此，目前有观点认为早期EN治疗可以增加抗氧化活性、调节炎症反应，降低MODS的风险［29, 30］。目前指南建议，SAP患者在入院后早期（48 h内）即应给予EN支持治疗［7，13］。
SAP患者因感染呈高代谢状态，蛋白质分解和需求量增加，导致负氮平衡［31, 32, 33］。随着病程的延长，可出现电解质及酸碱平衡紊乱，缺乏微量元素、维生素及矿物质。肠道屏障功能障碍的风险也会增加，这可能导致肠道菌群及毒素的移位［32，34］。如果没有早期的营养支持，可能会增加感染的风险，最终导致SAP患者预后不良。因此，我们建议在SAP患者胃肠功能可耐受以及无胃肠流出道梗阻的情况下，应在48 h内开始EN治疗，以预防肠道屏障功能障碍、肠道动力障碍和感染性并发症的发生。另外，SAP患者由EN管饲向经口进食过渡的时机，尚无相关临床试验及指南作出指导性原则。目前临床实践认为，SAP患者肠鸣音恢复后、腹痛及腹胀明显减轻的情况下，可逐渐由管饲饮食过渡到经口进食。
6 肠内营养途径的选择
急性胰腺炎的EN支持治疗可通过鼻空肠（nasal jejunal，NJ）管或鼻胃（nasogastric，NG）管进行［35］。NJ管的放置是在内镜或X线透视下将导丝、导管送入空肠，鼻空肠管的远端须越过Treitz韧带。而NG管相对简单，只需要将肠内喂养管的远端置入胃内即可。
SAP的治疗应在不刺激胰腺外分泌的情况下，尽可能提供足够的营养支持。通过NJ管给予EN，因其越过Treitz韧带，可最大限度地减少对胰腺的刺激，因此NJ管在有条件的医疗机构成为EN的首选途径［36］。Mederos等［37］荟萃分析认为，与NJ管相比，NG管同样可行、安全和有效，并不会增加并发症的发生率或死亡率。因此，AP患者均可通过NJ管或NG管进行EN治疗。
需要指出的是，对于胃出口/十二指肠梗阻或狭窄、胃瘫、剧烈呕吐的SAP患者，误吸风险较高［35］，目前认为这类患者不适合NG管给予EN。长时间的NG或NJ会导致相关的并发症，如咽喉部损伤、导管移位或脱出、误吸、鼻窦炎和鼻腔损伤等。因此，对于长期（>30 d）需要EN支持治疗的患者，可适当考虑经皮胃造口术或空肠造口术［12］。对于病情复杂危重的SAP患者，我们倾向于通过NJ管进行EN治疗。而对于基层医院，可根据实际情况选择NG管进行EN治疗。
7 肠内营养制剂的热量、剂量及组成
SAP的EN治疗应因人而异、因病而异。根据对SAP患者的营养风险评估，每日可给予热量104.65～146.50 kJ/（kg·d）。可给予蛋白质1.2～1.5 g/（kg·d）、碳水化合物3.0～6.0 g/（kg·d）、脂质2 g/（kg·d）、钠1.0～2.0 mmol/（kg·d）、钾1.0～2.0 mmol/（kg·d）、氯2.0～4.0 mmol/（kg·d）、磷0.1～0.5 mmol/（kg·d）、镁0.1～0.2 mmol/（kg·d）、钙0.1 mmol/（kg·d）［3］。此外，应根据血清浓度、营养及代谢状态等情况及时进行调整。关于SAP患者理想EN成分组成的数据有限，主要有（半）单质配方、聚合物配方或专门配方等。（半）单质配方主要由氨基酸、寡肽、麦芽糖糊精、中链甘油三酯等组成，聚合物配方主要由非水解蛋白质、麦芽糖糊精、长链甘油三酯等组成，专门配方则包括含有生物活性纤维、谷氨酰胺、精氨酸、益生菌等物质组成的特定配方［34, 35］。相关研究显示，SAP患者给予（半）单质配方或聚合物配方，在喂养不耐受、病死率、并发症发生率、住院总费用方面无统计学意义［38］。专门配方临床应用较少，尚无数据推荐某一种特定的专门配方。临床实践证实，SAP患者给予全热量低脂软食安全且耐受性良好。
8 新斯的明在肠内营养中的应用
SAP患者的炎症反应可引起胰腺水肿、急性胰周积液、腹腔积液、麻痹性肠梗阻，导致腹内压持续增高，腹内压持续升高≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时则被定义为腹内高压［39］。当腹内压>20 mmHg时，可发生腹腔间隔室综合征和多器官功能衰竭。SAP合并腹腔间隔室综合征的病死率高达49%［39］。麻痹性肠梗阻是SAP患者发生腹内高压的重要危险因素之一［40］。因此，通过治疗麻痹性肠梗阻可降低腹内压，进而降低腹腔间隔室综合征的发生率及其死亡率。新斯的明作为一种抗胆碱酯酶药物，增加了乙酰胆碱的可用性，可增强肠道蠕动，促进排气、排便，可有效治疗SAP患者的麻痹性肠梗阻。
在SAP患者胃肠道功能可耐受的情况下，开始EN的最佳时间是入院后24～72 h。早期EN可阻碍腹内高压的发展，降低SAP的严重程度及其死亡率。但由于腹内高压不可避免会并发麻痹性肠梗阻，进而阻碍早期EN的进行。新斯的明可通过增强肠道蠕动、促进排便，减轻麻痹性肠梗阻，从而降低腹内压，增加SAP对EN的耐受性［41］。相关研究显示，当腹内压大于15 mmHg时，新斯的明降低腹内压的作用最为显著。当腹内压<15 mmHg时，可通过NJ或NG给予EN［40］。一般建议新斯的明起始剂量为每12小时1 mg，根据患者是否排便，可逐渐增加至每8小时1 mg或每6小时1 mg，当腹内压低于12 mmHg时停用新斯的明［41］。新斯的明通过减轻麻痹性肠梗阻，降低腹内高压及腹腔间隔室综合征的发生率，使得SAP患者可早期行EN治疗，有助于改善SAP患者的预后。
9 益生菌在肠内营养中的应用
SAP时肠黏膜屏障损伤、肠道微生态失调会导致细菌及内毒素异位，出现脓毒性并发症及持续性器官衰竭。胰腺感染坏死是持续性器官衰竭的重要危险因素之一。其最常见的病原体是革兰氏阴性菌及厌氧菌，它们常来自肠道微生物群，并与肠黏膜屏障损伤密切相关［42］。相关研究表明，肠道微生态失调与SAP的严重程度呈正相关，并且在SIRS启动之前就已经开始发生及发展［43］。益生菌可以维持肠道正常的微生态环境、保持肠黏膜屏障的完整性，其代谢产物乳酸等可维持肠道的正常运动功能，可减少肠道功能障碍的症状、增加EN的可耐受性［44］。目前研究表明，益生菌可降低SAP患者器官衰竭风险及减少住院时间［44］。虽然益生菌可增加SAP对EN的耐受性、降低器官衰竭的风险，但针对益生菌的最佳给药时间、治疗持续时间以及益生菌的菌种仍需进一步探索及研究。
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10 结语
营养支持治疗对于SAP患者是非常重要且必要的，新斯的明及益生菌的应用有助于早期EN治疗。而早期EN，可以明显改善患者的营养状况、减少炎症介质的释放、调节免疫反应、刺激肠蠕动、维持肠道微生态及肠黏膜屏障的完整性、减少细菌及毒素移位、降低感染性并发症等。入院后早期（48 h）给予EN，对于不能经口进食的SAP患者是最佳的选择途径。目前认为NJ管与NG管均可用于SAP患者的EN治疗。对于伴有误吸风险的患者，建议首选NJ给予EN。对于需要长期（>30 d）营养支持的患者，可考虑经皮胃造口术或空肠造口术。对于有EN禁忌证的SAP患者，应给予PN治疗。
尽管关于SAP的EN治疗已经有大量的综述和荟萃分析，但由于研究的时间、补充方式、营养成分等不尽相同，因此研究结果往往有一定的差异。益生菌的应用时间、时机、菌种的选择仍需进一步研究及探索。对于需要介入治疗的SAP患者，或需要经皮胃造口术或空肠造口术的SAP患者，仍需不断探索其最佳的长期营养支持治疗模式。因此，我们需要更多的随机试验来探索未来SAP患者EN治疗新模式。
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