重症急性胰腺炎营养治疗的时机与途径
摘要：营养支持是重症急性胰腺炎（SAP）治疗的核心问题之一。随着营养治疗研究的不断深入，大量证据表明SAP患者的营养支持策略和方法。同时，重症患者急性期SAP的发病机制和代谢特征得到强化，这有助于更好地了解SAP的病理生理学和发病机制方面的营养治疗策略。在本文中，我们通过检索电子数据库（PubMed、EMBASE和Web of Science），讨论和分析SAP营养支持的最新热点，以帮助个性化实施营养策略。
期刊：J Translat Crit Care Med
关键词：肠内营养，营养支持，重症急性胰腺炎
急性胰腺炎（AP）的发病率每年增加，重症急性胰腺炎（SAP）约占AP发病率的20%。根据修订后的亚特兰大分类（2012年），SAP被定义为出现持续性器官衰竭（>48小时）的AP患者。SAP常伴有胰腺和胰腺周围坏死以及器官衰竭，死亡率为20%-40%。动物实验和体外研究已经描述了AP发作时的病理生理过程，对腺泡细胞的严重损伤和炎症反应增强，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS），导致AP死亡率增加。SAP的治疗包括早期复苏，疼痛管理，感染性坏死的局部治疗（内窥镜或手术干预）和营养支持。SAP通常伴有显著的分解代谢，因此营养支持是治疗策略的重要组成部分。本文结合了最新的进展，并回顾了SAP营养治疗中仍然存在的争议，重点关注启动的方法和时机。
AP 更常见于胆结石和酗酒患者，其他致病因素包括药物、内镜下逆行胰胆管造影、高钙血症、高甘油三酯血症、手术和创伤。SAP的发病机制包括胰腺自体消化和白细胞过度激活-炎症细胞因子级联反应、胰腺泡钙超负荷和细胞凋亡。其中，过早的胰蛋白酶原活化在胰腺炎的发病机制中起主导作用。酒精和其他胰腺毒素损害微管的功能，从而损害腺泡细胞中酶原颗粒顶部的胞吐作用，导致酶原颗粒在细胞中的积累，以及溶酶体和消化酶的合成。溶酶体和酶原颗粒融合后，溶酶体中的组织蛋白酶B激活胰蛋白酶原进入胰蛋白酶，后者激活一系列消化酶，这些酶被释放到细胞质中，导致膜损伤和细胞坏死。最近关于SAP机制的研究表明，在胰腺炎的早期阶段，除了胰蛋白酶原在腺泡细胞中的激活途径外，核因子Kappa-B（NF-kB）途径也可能起重要作用。NF-kB激活和酶原激活途径彼此平行;大约50%的腺泡细胞被早期胰蛋白酶原活化破坏，而NF-kB活化导致严重的局部炎症反应，占另一半。早期AP的进展是由腺泡细胞产生的炎症因子及其促炎反应引起的，导致全身炎症的扩散。事实上，AP中NF-kB的早期激活并不依赖于胰蛋白酶。NF-kB激活炎症因子/免疫细胞，导致晚期腺泡细胞坏死和SIRS，这是AP的另一个重要途径。此外，最近的研究表明，胰管分泌物可以减少胰腺损伤。胰腺炎在缺乏胰蛋白酶原活化的动物模型中仍然发生和进展，而细胞因子在预测AP的发生方面起着越来越重要的作用。腺泡细胞中炎症信号转导的激活可能导致自噬和溶酶体和线粒体功能障碍。活性氧，钙信号通路和囊性纤维化跨膜调节因子的变化也是AP发病机制的重要机制。酒精，尼古丁和胆汁酸也可以破坏acini并激活上述机制。在SAP中，由坏死或继发感染引起的炎症会导致卡路里需求增加，大量蛋白质的流失，以及腹痛，腹胀]以及恶心和呕吐，这将导致食物摄入减少和胰腺外分泌功能下降。再加上一些并发症，这些事件会导致营养恶化和负氮平衡，最后损害重要器官的功能和结构。早年，基于经典的胰腺自我消化理论，提出了许多针对严重胰腺炎的营养治疗概念，其主要目的是减少/抑制自我消化，包括肠道休息（禁食，胃肠道减压和早期全胃肠外营养[TPN]），以减少胰腺外分泌分泌。 并通过胃液刺激（胃泌素）和小肠液刺激（胆囊收缩素）减少胰蛋白酶的活化。生长抑素及其类似物也用于抑制胰腺外分泌酶的分泌，这被认为可以降低胰腺炎的严重程度。早期的研究表明，在TPN治疗期间胰腺外分泌和胰蛋白酶的减少可以减少胰蛋白酶诱导的炎症反应，这在理论上有利于胰腺功能的恢复。此外，TPN可以部分满足身体的能量需求，减少代谢相关的并发症。然而，最近的一项 meta 分析表明，与 TPN 相比，建议将肠内营养 （EN） 作为 SAP 患者的初始治疗选择。目前，越来越多的证据表明，肠道休息与肠粘膜萎缩和细菌易位引起的感染性并发症的增加有关。因此，为了维持肠道屏障功能，EN在SAP的营养治疗中受到越来越多的关注。最近的一项荟萃分析显示，早期EN可以大大降低感染性并发症的发生率，而与早期肠外营养（PN）相比，危重患者的死亡率没有显著差异。同样，对重症胰腺炎的研究表明，与PN相比，EN可以显着降低感染性胰腺周围坏死和单器官衰竭/多器官衰竭的发生率。事实上，缺乏EN的严重胰腺炎患者的肠道上皮受损。在没有食物刺激的情况下，小肠的收缩力下降，这促进了肠腔内细菌的过度生长并附着在肠上皮细胞上，导致程序性细胞凋亡和肠屏障功能障碍。其次，内脏血流量的减少导致缺血再灌注损伤，这会增加肠道血管通透性，并使细菌能够激活血管中的巨噬细胞。一旦巨噬细胞被激活，循环中性粒细胞就会被激活并扩散到很远的地方（如肺、肝和肾），进一步促进氧化应激。这些病理过程可能会增强全身炎症反应。因此，EN和PN不仅在营养方法上有所不同。EN治疗具有许多理论和实验室优势，包括保护胃肠道屏障功能（如紧密连接），保存肠道B细胞/淋巴组织，调节肠道微生态以维持肠道菌群的正常生长，刺激肠道血流促进内源性因子的释放，保护肠道免疫功能。 同时，它可能有助于预防应激性溃疡，并通过肠肺轴保护远端器官。
目前，大多数研究发现EN可以减少感染并发症，甚至减少住院和机械通气的时间，并改善预后并且更经济。然而，危重患者经常出现胃肠道功能障碍，导致喂养不足，从而增加营养风险、感染和重症监护病房 （ICU） 住院治疗。PN可以很容易地达到摄食目标，避免营养不良的风险。理论上也有可能避免刺激的胃肠道胰腺外分泌分泌;然而，发现PN会增加感染风险（有争议的），容易出现过度喂养和代谢并发症，并增加成本。综上所述，许多目前的指南和共识认为，包括SAP在内的危重患者更倾向于EN治疗而不是PN。鼻空肠喂养被认为可以减少胰腺分泌，这有助于恢复肠道粘膜的完整性，而胃或十二指肠喂养被认为可以刺激胰腺分泌，导致胰腺炎症过程的恶化。然而，最近关于胰腺炎的随机对照试验 （RCT） 并未发现在死亡率、感染性并发症、胃肠道并发症、能量平衡或住院时间长短方面，鼻空肠喂养比胃肠道喂养具有显著优势。喂养不耐受，误吸风险和肺炎风险是危重患者在选择鼻空肠或鼻胃管途径时需要考虑的主要因素。与胃喂养相比，空肠喂养肺炎的发病率相对较低，同时保持了较高的营养效率，但在死亡率或ICU入院方面没有差异。如果不能在短时间内进行鼻空肠喂养方法，建议不要等待并选择鼻胃管喂养。根据目前的研究，胃喂养不耐受和无效的促动力药物患者，以及误吸风险高的患者，应给予鼻空肠喂养。目前对AP的研究也表明，早期鼻胃管EN并不优于经口喂养。对于轻度 AP，美国和欧洲指南都建议尽早经口喂养，只要患者能够耐受。然而，AP通常并发腹痛，恶心，呕吐，甚至麻痹性肠梗阻，导致早期经口喂养时的困难。对危重患者早期EN与延迟EN的研究表明，早期EN可降低危重患者的死亡率和感染率，AP的研究也表明，与早期喂养相比，延迟喂养显著增加了胰腺坏死的风险。然而，PYTHON研究显示，与3天后经口喂养相比，早期鼻腔喂养的患者在感染和死亡率方面没有显著益处。事实上，关于危重患者和SAP患者早期开始EN的研究尚未得到大型高质量RCT的证实。尽管如此，目前的指南一直建议尽早实施EN;由于EN启动的时间因研究而异，因此尚未就启动的特定时间达成共识建议，如果可用，可以在24-72小时内启动。SAP 的早期阶段通常伴有血容量不足和分布性休克。对于血流动力学不稳定的SAP患者，主要重点是复苏和呼吸支持。EN应在复苏后24-48小时内或血流动力学稳定后开始，其定义为足够的灌注压力，稳定剂量的血管活性药物，稳定或降低的乳酸和代谢性酸中毒水平，以及与改善结局相关的平均动脉压≥60 mmHg。在NUTRIREA-2研究中，早期EN和PN在入院后24小时内用机械通气和血管活性药物入院的患者进行，发现早期PN组的腹泻，呕吐，胃肠缺血和假性肠梗阻在早期EN组中较少，但两组之间的死亡率和感染率没有显著差异。随后的血液学分析还表明，尽管早期EN组中反映肠上皮细胞质量的瓜氨酸水平显著增加，但也伴随着肠脂肪酸结合蛋白水平的增加，这反映了肠缺血，这表明早期EN需要注意肠血流量和肠功能。SAP早期阶段的特征通常是循环不稳定和腹膜灌注减少，以及胰腺炎症引起的微血管渗漏和大量液体流失，导致内脏血管收缩，腹腔内高压（IAH），甚至腹部骨筋膜室综合征（ACS），这可能会影响肠血流和肠功能。动物研究表明，腹内压（IAP）升高导致腹腔灌注压降低，肠系膜上动脉和门静脉血流量减少，内脏器官灌注减少，微循环血流量减少，导致肠粘膜和全身性循环性酸中毒。Smit等人的一项研究纳入了59例SAP病例，其中29例持续监测IAP;13例（44.8%）进展为ACS，其中10例接受开放性减压，并显示不同程度的肠缺血和坏死（小肠/末端回肠/乙状结肠/结肠，局部或全缺血性坏死）。因此，在SAP中提供早期EN时，应特别注意胃肠道功能和血流。通常，IAH需要胃肠道减压，这也导致早期EN实施困难。此外，EN是否增加IAP以及IAH患者是否耐受也是需要考虑的问题。在一项针对60名SAP患者的研究中，与延迟EN（8天后开始）相比，早期EN（48小时内）不引起IAH，但增加了喂养不耐受。进一步的分析发现，当IAP为≥15 mmHg时，无论早期或延迟EN如何，喂养不耐受都会显著增加。尽管如此，早期EN仍然缩短了ICU的住院时间，改善了MODS，并减少了感染。对于IAH患者，当IAP≤20 mmHg时，应更早给予EN，同时应仔细监测喂养不耐受和IAP的变化;如果采取积极措施后喂养不耐受未能改善或IAP仍然增加，应减少或暂停肠内喂养;对于 IAP 和 ACS 等级 III 级或更高等级的患者，应延迟 EN。结合欧洲重症监护医学学会和欧洲肠外营养学会最近的建议，如果血流动力学稳定，并且当EN没有禁忌症时，应在24-48小时内进行早期EN;在循环不稳定，缺氧/酸中毒，肠缺血，ACS和胃残余容积>500ml / 6小时的情况下，需要延迟EN。SAP本身以及无微弱的肠鸣音和腹泻不是延迟EN的理由。人们一致认为，早期和充分的EN可减少感染和ICU住院时间，并改善预后。然而，SAP患者通常表现为胃肠道功能障碍或喂养不耐受，导致喂养不足。同时，SAP常并发肠梗阻、ACS 和肠系膜缺血，这也是 EN 的禁忌证。目前，人们普遍认为，当EN不足时可以补充PN;然而，关于肠内喂养不足时添加PN的时间仍然存在争议。SAP患者SPN的发生时间可能是指对危重患者的研究，因为SAP患者缺乏证据。研究表明，早期加用PN可能会增加感染并发症和住院时间，而相反，如果PN延迟，延迟PN可能导致低喂养和不良临床结果。根据能量代谢的特点，危重病由两个不同的阶段组成，即急性期和慢性康复期。急性期包括两个时期：代谢不稳定和分解代谢增加的早期（1-2天）和肌肉萎缩和代谢紊乱稳定的晚期（3-7天）。更糟糕的是，胰腺炎症会触发SIRS，增加代谢率，并产生分解代谢状态。危重症患者早期急性期的特征是细胞因子产生增加，交感神经兴奋（儿茶酚胺的大量释放）以及比合成激素（糖皮质激素，胰高血糖素，甲状腺素）更多的分解代谢激素，这是创伤，感染和休克的结果。分解代谢水平高的患者通常表现为糖原分解加速、糖异生增强以及骨骼肌蛋白和细胞结构蛋白分解加速。高分解代谢状态产生大量的内源性卡路里;因此，在此阶段添加SPN很容易导致营养过量。最近的研究和指南支持晚期施用SPN，建议当EN在1周内未达到目标要求的60%时启动SPN;对于营养风险高的患者，可给予早期 SPN。对于NRS 2002≥5或NUTRIC评分≥6的高营养风险患者，如果EN在48-72小时内不能满足60%的目标能量和蛋白质需求，则可以对营养风险较高的患者进行早期实施。虽然关于添加PN的时间的争论仍然存在，但最终，临床病情检查将根据患者的病理生理学和代谢变化进行个体化， 平衡营养风险和益处。营养支持是SAP治疗的重要组成部分，EN优于PN;SAP 的早期管饲（包括胃部和幽门后）是可选的。应尽早（48小时内）实施EN，但需要密切监测胃肠道功能。如果EN不能达到目标能量摄入，则需要添加SPN，并且时间需要与营养风险评估相结合，通常在7天后，但对于营养风险高的人可以提前。来源：浙二急诊 译者：张斌
师兄和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。