脓毒症微循环引导复苏：下一个前沿？

微循环功能障碍在脓毒症组织缺氧和器官衰竭的发病机制中起关键作用。舌下视频显微镜技术能够实时无创地评估微血管血流。在脓毒症期间检测到舌下微血管灌注的改变，并且与不良结局有关。更重要的是，舌下视频显微镜可以探索脓毒性休克中常用复苏治疗的效果，例如液体，血管加压药和正性肌力药物，并表明宏观血流动力学参数的优化可能不会伴随着微血管灌注的改善。这种“血流动力学连贯性”的丧失，即大循环和微循环反应之间的一致性，倡导将微血管监测整合到脓毒症患者的管理中。尽管如此，舌下视频显微镜在临床实践中的广泛使用仍然存在重要障碍。在本综述中，我们讨论了该技术的实际局限性和未来发展，这些局限性可能允许更容易和更快地评估床旁的微循环，并提出了舌下微血管监测在指导和滴定脓毒症复苏治疗中的作用。

简介

        微循环功能障碍在脓毒症组织氧不良和器官衰竭的发病机制中起关键作用。脓毒性休克复苏的最终目标必须是优化微血管血流。全身血流动力学参数，如心输出量 （CO） 和动脉压 （AP），混合静脉 O2饱和度（SvO2）或乳酸，通常用作组织灌注的替代指标。尽管如此，休克的特征通常是“血流动力学连贯性”丧失，即大循环和微循环反应之间的一致性：因此，纯粹针对宏观血流动力学的治疗方法可能会使患者面临过度复苏或复苏不足的风险。尽管采用微循环引导的脓毒症患者复苏方法是可取的，但微血管监测与标准血流动力学参数的应用仍然存在重要障碍。

      在本综述中，我们描述了舌下视频显微镜在脓毒症期间监测微循环和指导治疗的潜在作用，并重点讨论了其在日常临床实践中广泛使用的障碍。

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脓毒症期间的微循环功能障碍

       微血管灌注由神经内分泌、旁分泌和机械感觉通路的复杂相互作用调节，这些通路适应局部氧供应代谢需求。这些机制在脓毒症期间受到损害，因为炎症级联反应和氧化应激导致内皮功能障碍。诱导性NO合酶的异质性过度表达和微循环中血流的病理分流严重干扰了一氧化氮（NO）途径。由于红细胞（RBC）变形能力丧失和聚集倾向，毛细血管血液流变学改变。内皮糖萼被破坏，导致毛细血管渗漏、组织水肿、凝血异常和白细胞-内皮相互作用增强。毛细血管血流分布的异质性阻碍了组织O2摄取，因为尽管保留了总血流量，但分流的缺氧区域发生在正常或过度灌注区域旁边。

       由于缺乏适用于床边的技术，微循环的评估长期以来仅限于临床前环境。1999年，正交偏振光谱（OPS）成像被引入并纳入手持式视频显微镜中，允许在被薄上皮层（如粘膜表面）覆盖的微血管床中对流动的红细胞进行无创体内观察。De Backer等人首先在严重脓毒症或脓毒性休克患者中使用OPS，并描述了舌下微血管密度的降低以及间歇性或停止流动的血管的存在。最重要的是，这些改变在非幸存者中更为严重。在接下来的20年中，引入了称为侧流暗场（SDF）的第二代设备，以及最近称为入射暗场（IDF）的第三代视频显微镜，并能够获得越来越高质量，更清晰的分辨率和改进的放大倍率的图像。

      多项研究使用舌下视频显微镜检查来探索脓毒症诱导的微血管异常及其与结局的关系。Sakr等人证明，脓毒性休克幸存者的微循环改变迅速改善，而多器官衰竭死亡的患者则没有观察到改善，无论休克是否消退。De Backer等人发现微循环中灌注血管的百分比与全身血流动力学参数之间没有相关性，微循环改变是结果的最强独立预测因素。舌下视频显微镜还可以通过测量灌注边界区域（PBR）来估计内皮糖萼的状态，即糖萼的可渗透部分的尺寸，允许红细胞渗透。与健康志愿者或非脓毒性危重患者相比，脓毒症患者的舌下PBR往往更高，较高的PBR与更差的结局相关。PBR与微循环中滚动白细胞的数量相关，支持糖萼脱落在增强白细胞 - 内皮相互作用中的作用。在脓毒症非幸存者的舌下微循环中发现了更多粘附的白细胞。

如何复苏脓毒症的微循环？

       复苏策略通常旨在使整体血流动力学参数正常化，并期望这将导致重要器官中组织灌注和氧合的平行改善。然而，在脓毒症/脓毒性休克中，“血流动力学连贯性”丧失时，可能不会发生这种情况。

         输液量与脓毒性休克期间微血管血管密度的变化无关，而在心脏手术患者中，毛细血管复张与液体剂量之间的关系得以保留。液体给予能够在脓毒症的前24小时内改善微血管灌注，但在后期则不能，并且效果与整体血流动力学变化无关。在负荷前反应性脓毒症患者中，发现一氧化碳的变化与微血管灌注的变化之间存在非线性关系，以响应被动抬腿或容量扩张，这表明宏血管和微血管反应涉及不同的机制。在一般ICU人群中，液体激发仅改善基线时微血管血流异常的患者的微循环灌注，而对没有明显改变的患者没有观察到影响。同样，微血管反应与每搏量的变化无关。

       同样，对血管活性药物的微血管反应也不简单。一般来说，那些具有更严重微血管改变的患者是在给予去甲肾上腺素或多巴酚丁胺等血管活性药物后微循环灌注有更大改善的患者，而仅仅优化宏观血流动力学参数（例如，平均动脉压[MAP]或CO）不足以保证更好的微血管血流.在高血压患者中，滴定去甲肾上腺素剂量以将MAP从65mmHg增加到正常水平可改善微血管密度和流量。在脓毒性休克中，钙敏化剂左西孟旦改善微血管灌注优于5 mcg/kg*min多巴酚丁胺，尽管宏观血流动力学效应相似。

     至于输血，同样只有在基线出现明显改变时，微血管灌注似乎才会得到改善。输血类型也很重要。输注去白细胞的红细胞可能会对脓毒症患者的微循环流量产生有利影响。相反，输注陈旧血液（储存时间过长）可能会导致血浆游离 Hb 增加，从而起到收缩血管的作用。

脓毒症微血管监测实施的障碍

      舌下微血管监测在脓毒症患者管理中仍存在重大障碍：

- 图像采集和分析困难;

- 关注舌下粘膜作为重要器官微循环窗口的可靠性;

- 微血管变量中缺乏明确的目标;

- 缺乏“微血流动力学”复苏的特定疗法。

与图像采集和分析相关的问题

        低质量的视频可能会产生虚假的微循环数据：焦点/对比度不足或压力伪影会阻止某些血管的可视化，从而在微血管评估中引入实质性偏差。在危重病人录制的大型视频数据库中，超过50%的视频质量令人无法接受。低质量的视频产生更差的微血管参数，（错误地）表明较低的血管密度和较差的灌注质量。确保无伪影的视频是可靠的微循环评估的先决条件。应系统地检查图像质量，并排除低质量的视频。视频显微镜设备的技术发展，例如引入轻巧易操作的Cytocam，提高了其易用性。最近测试了415 nm蓝光探头，而不是常用的520 nm绿光探头，并且能够获得更清晰的微循环图像，提供更高的图像质量和更高的容器密度。

      耗时的离线分析是另一个批评。已经进行了多次尝试以获得更快的即时微循环评估。Tanaka等人表明，护士对微循环进行的实时定性床边评估与传统的离线分析之间具有良好的一致性。同样，将微循环快速主观分类为“好”、“坏”、“非常坏”可能足够敏感和特异，足以识别微血管异常的存在。Watchorn等人应用了即时微循环工具（POEM）评分，这是一个基于对整体微循环流的视觉评估的五分，显示出良好的可重复性。

       最近引入了新开发的自动化软件系统，允许即时定量床边微循环评估，尽管它们的准确性并不总是最佳的。2019年，Hilty等人验证了MicroTools软件包中的一种新算法，用于自动分析视频显微镜图像序列，首次实现了绝对RBC速度和毛细管密度的客观测量。通过使用该算法，他们能够在广泛的围手术期和危重患者群体中识别与疾病和复苏机制相关的改变，为微循环监测在临床环境中的即时应用奠定了基础。

舌下区域是内脏微循环的可靠窗口吗？

       舌下黏膜是手持式视频显微镜检查的理想场所，因为它易于接近和丰富的血管形成。此外，舌头与肠道具有相同的胚胎起源：鉴于肠道在多器官衰竭发病机制中的关键作用，这是一个有趣的方面。然而，探索其他微血管床的研究表明，在某些情况下可能存在差异。在腹部脓毒症和新构建的肠造口患者中，第1天舌下和肠道微循环之间没有发现相关性;在第3天，两个隔室之间的一致性恢复，可能是由于两个区域的灌注正常化。在胆管炎引起的高动力性脓毒性休克模型中，没有腹内压变化，舌下和肠道部位的微循环改变相似。在低动力脓毒症模型中，舌下床和其他微血管床之间的相关性是时间依赖性的，在诱导脓毒症后5小时消失。然而，值得注意的是，舌下微循环显示出最明显的改变，这表明监测该区域可以识别或排除其他毛细血管床中更细微的异常。在腹部脓毒症术后患者中，舌下和肠粘膜微循环在基线和液体激发后均被解离。此外，非幸存者在肠绒毛微循环中表现出更严重的改变，但没有舌下表达。

       从这些数据中，我们可以得出以下结论。舌下微循环改变始终提示内脏器官微血管灌注可能受损，并且与更差的结局相关。相反，无舌下微循环改变并不能排除其他隔室的异常;同样，我们可以观察到舌下血流对治疗的反应“正常化”，而灌注在其他部位仍然欠佳。在某些患者类别（例如，腹部脓毒症患者）中，这种差异可能更明显。这些观点并不质疑舌下微循环作为内脏微血管灌注替代物的潜在效用，请记住，每个微血管床都有自己的解剖学和生理特性，并且可能受到脓毒性过程的不同影响。事实上，其他血流动力学参数（如MAP或CO）本身并不是特定器官灌注压或血流量的绝对指标，尽管通常用作治疗目标。

缺乏明确的微循环靶点

         到目前为止，关于微血管改变的临床相关性的数据主要以灌注血管百分比（PPV）和微血管流动指数（MFI）表示，这两个参数描述了“对流”，并且更容易解释和比较患者。虽然MFI<2.6通常表明临床相关的血流改变，但血管密度参数（描述“扩散”）的绝对定量临界值更难定义。

        虽然舌下微循环的“正常值”已经在健康志愿者中描述，但预先存在的合并症可能会影响化脓患者的微循环：慢性动脉高血压和糖尿病都与较低的血管密度有关。另一方面，较高的微循环密度并不总是意味着“更健康”。由于缺氧引起的毛细血管复张，SARS-CoV-2肺炎患者的舌下血管密度似乎高于正常水平。相反，动脉高氧可诱导血管收缩。在解释微血管密度时应考虑这些潜在的混杂因素。

 缺乏“微血流动力学”复苏的特异性疗法

       已经做出了多项努力来确定专门针对优化微血管血流的疗法。为了提供现有证据的全面总结，我们对评估可能的微循环靶向治疗脓毒症的研究进行了系统综述。研究从一开始就通过检索Medline（PubMed）来确定（主要检索于20年2023月97日进行）。使用布尔运算符以各种组合输入关键字“微循环”、“微血管”、“脓毒症”、“败血症*”、“血管扩张*”、“一氧化氮”、“凝血”、“凝血”、“微血栓形成”、“活化蛋白C”、“抗凝血酶”、“血栓调节素”、“抗凝剂”、“抗氧化剂”、“维生素C”、“血液净化”、“体外细胞因子清除”、“血液吸附”、“免疫调节”等关键字。考虑了临床前和临床研究。在排除不相关文章后，共确定了79项研究，重点关注不同血管扩张剂，血管收缩剂，抗血栓/抗血小板药物，抗氧化剂，血液净化或其他类型的治疗（包括免疫调节疗法）的微血管作用。这些研究的主要特点和结果在补充材料中报告。绝大多数是临床前研究（N = 81，10%）。临床研究要么是非对照/非随机试验（N = 60），要么是针对相对较小的患者群体的随机对照试验（N = 70）。已经进行了许多尝试来操纵NO途径。然而，虽然使用NO合酶抑制剂在一些动物模型（补充材料）中甚至是有害的，使用吸入NO或NO供体的临床研究表明对微循环。目前正在进行一项关于血管扩张剂前列环素-类似物伊洛梅定的大型多中心RCT。多项研究针对内皮功能障碍与凝血功能障碍之间的相互作用。活化蛋白C与动物模型和临床环境中微血管灌注的改善有关。尽管如此，出于安全原因，它已从市场上撤出。在动物模型中观察到抗凝血酶或血栓调节素（补充材料）的微血管改善，但缺乏临床数据。体外细胞因子去除、抗氧化剂（例如维生素C）或免疫调节疗法（富IgM免疫球蛋白可能在脓毒性休克期间复苏和/或保护微循环中发挥作用，但需要进一步的研究来证实其益处。

讨论

     舌下视频显微镜是一种有前景的评估微循环（即血液和细胞之间的真实界面）的技术。 对于任何有效优化组织 O2 利用率的治疗，微血管灌注和宏观血流动力学的改善都是必要的。 我们回顾了舌下微血管监测的局限性及其在临床实践中应用的障碍，包括缺乏特异性治疗方法。 重要的是，缺乏高质量的临床试验来证明针对脓毒症的微循环靶向复苏策略的有效性。

      考虑到脓毒症在患者特征（例如潜在的合并症）、感染类型（例如腹部与肺部）、全身炎症的严重程度以及对治疗的反应随时间变化的循环改变方面具有高度异质性，为脓毒症患者建立可行且普遍有效的“以微循环为中心”的治疗方案是困难的。在如此复杂的情况下，微循环可以代表个性化治疗的工具。来自舌下微循环评估的信息应成为综合血流动力学和生理监测的一部分，并应根据组织灌注的其他标志物进行解释（图1）。

图 1. 舌下微循环监测与完整的血流动力学和生理患者评估相结合，包括组织灌注不足的迹象（即毛细血管再充盈时间增加、脚趾中央温差增加、皮肤花斑）和标准血流动力学监测。CO、心输出量、SV、每搏输出量、GEDV、总体舒张末期容积、EVLW、血管外肺水、CVP、中心静脉压、PAOP、肺动脉闭塞压、ABG、动脉血气、ABP、动脉血压、PPV、脉压变化、HR、心率。

       在图2中，我们提出了一种针对脓毒症患者的血流动力学优化流程，其中微循环监测与全局血流动力学参数一起发挥着核心作用。该流程基于三个基本概念。

图 2. 脓毒症患者血流动力学优化的拟议流程，其中舌下微血管监测与标准血流动力学监测相结合，有助于指导治疗和滴定液体、升压药和正性肌力药剂量。当出现组织灌注不足的迹象时，我们首先应该询问是否存在血容量不足的情况。应测试宏观和微观血流动力学液体反应性：如果没有宏观血流动力学液体反应性的迹象，则不指示输注液体。如果有液体反应的迹象，则需要进行液体推注，并应评估宏观血流动力学和微循环反应。应继续输液，直至宏观血流动力学和微循环（液体滴定）均得到改善。如果宏观血流动力学改善但微循环没有改善（即血流动力学一致性丧失），这可能表明需要停止输液。其次，我们应该询问是否存在明显的血管舒张以及是否需要血管加压药。如果 MAP 太低且微循环发生改变，请添加血管加压药。可以滴定血管加压药剂量，直到 MAP 增加后微血管灌注有所改善（考虑患者的基线 AP 作为目标）。如果血管加压药引起的 MAP 增加后微血管灌注没有改善，则这可能是停止增加血管加压药剂量的迹象。第三，询问是否有心脏功能障碍。如果心肌收缩力降低，请考虑添加正性肌力药。可以滴定正性肌力药的剂量，直到心输出量增加后微血管灌注有所改善。如果心输出量的增加与微血管灌注的改善无关，则这可能表明停止增加正性肌力药剂量。如果在优化容量状态、血管张力和心肌收缩力后，微循环仍然显著改变，则考虑内皮糖萼可能存在紊乱。应在未来的研究中评估辅助疗法和其他微循环靶向疗法的可能作用。

CRF毛细血管再充盈时间、MACRO宏观血流动力学参数、MICRO微循环、MAP平均动脉压、ECHO超声心动图、Hb血红蛋白、RBCs红细胞、EVLW血管外肺水、PAOP肺动脉闭塞压、CVP中心静脉压，↑改善，↓恶化，=稳定。

      首先，在尝试恢复脓毒症中的组织 O2 输送时，我们不能纯粹依赖宏观血流动力学目标，因为血流动力学一致性可能会丢失。 用于血流动力学优化的经典治疗可能无法改善微血管灌注，甚至是有害的。 例如，液体输注会引起血液稀释并降低血液粘度，从而可能损害剪切应力介导的血管张力调节。 感染性休克时大量液体可能导致医源性内皮损伤和糖萼降解。 先前的研究表明，只有在基线出现显著改变的情况下，无论宏观血流动力学反应如何，扩容药物、升压药、正性肌力药甚至输血都能够恢复微循环。 因此，微血管血流的评估应伴随标准的血流动力学监测。

      其次，应同时评估宏观和微循环对治疗的反应，以验证心输出量或血管张力的任何改善都会导致毛细血管血流量增加。微血管监测可能有助于指导液体、升压药和正性肌力药的滴定，以便实施针对患者的治疗并避免任何过度或治疗不足。为此，舌下视频显微镜技术的发展必须能够在床边更轻松、快速地评估微血管参数，同时最大限度地减少由于图像质量差而可能出现的偏差。

       第三，我们应该考虑辅助治疗（例如体外血液净化）在优化微血管血液流变学和潜在保护内皮免受医源性损伤方面的可能作用。

       Bruno 等人最近评估了将微血管监测纳入休克患者治疗计划的影响。在相当多的病例中，对微循环状态的了解影响了液体和升压药的决策过程，但对 30 天死亡率没有影响。必须承认几个局限性：纳入不同类型休克的患者（可能具有不同的微血管异常），大量病例中微循环评估后宣布的治疗变化与执行的治疗变化不匹配，几乎一半患者在第 2 天的生命维持治疗受到限制，仅在 24 小时重新评估微循环，几乎 30% 的视频质量不可接受。尽管如此，这是第一个针对休克患者的微循环驱动治疗算法的大型随机对照试验。

      今后的研究应重点关注脓毒性休克，探讨将微血管监测纳入决策过程的影响以及微循环指导治疗算法的疗效。还需要进一步努力，找到恢复脓毒症微循环的具体疗法。但与此同时，微循环应成为我们临床推理的一部分。

来源：Damiani. Microcirculation-guided resuscitation in sepsis: the next frontier? Front Med 2023;10:1212321.斌哥话重症

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