注射用白眉蛇毒血凝酶致凝血功能障碍

患者女，62岁，因反复右上腹隐痛7年，加重3个月，于2017年12月3日收入重庆市北安医院。

7年前，患者出现反复性右上腹部疼痛不适，当地医院诊断为结石性胆囊炎，给予抗炎治疗(具体用药不详)，症状缓解。

其后，每年约发作2次，给予抗炎及对症治疗(具体不详)后，症状均可缓解。

3个月前，患者每进食油腻食物后即感右上腹剧烈疼痛，持续性加重并放射至肩背部，于当地卫生服务站就诊，给予抗炎及对症治疗(具体不详)，仍感右上腹隐痛、不适。

既往史、家族史无特殊。否认药物及食物过敏史。

入院体检：

体温36.3 ℃，脉搏86次/min，呼吸18次/min，血压143/91 mmHg。

右上腹压痛明显，轻度反跳痛，Murphy征阳性，肝区叩痛明显。余未见异常。

实验室检查：

TBil 21 μmol/L，IBil 14.75 μmol/L，DBil 5.95 μmol/L。

空腹血糖5.4 mmol/L。

凝血酶原时间(PT)13 s，INR 1.0，活化部分凝血活酶时间(APTT)30 s，凝血酶时间(TT)20 s，纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)3.25 g/L(凝固法)。

D-二聚体0.5 mg/L。

腹部超声检查示肝内胆管结石、胆囊结石。

入院诊断：

结石性胆囊炎，肝内胆管结石。

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入院第5天，在全麻下行腹腔镜胆囊切除术，术前30 min给予注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU入0.9%氯化钠注射液10 ml静脉注射。

术中发现患者胆囊与周围组织广泛粘连，胆囊三角区炎性增厚粘连，解剖关系不清，手术风险大，与病人家属沟通后，转开腹手术切除胆囊。术中出血约30 ml。

术后留置腹腔引流管，给予注射用头孢西丁钠2.0 g入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注、2次/d，注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU入0.9%氯化钠注射液10 ml静脉注射、3次/d。

术后第2天8：00，主管医师查房发现患者切口内层敷料被血性液体部分浸湿，引流袋内有血性液体约100 ml，更换切口敷料，未见切口明显渗血；17：00，患者切口敷料再次被血性液体部分浸湿，引流袋内有血性液体约50 ml，更换切口敷料并加压包扎，未见切口明显渗血。

术后第3天7：00，患者切口敷料被血性液体完全浸湿，引流袋内有血性液体约30 ml，揭开敷料见切口明显渗血，立即行切口水平褥式加强缝合，无明显渗血后加压包扎。

9：00，凝血功能检查示PT 18 s，INR 1.5，APTT 37 s，TT 66 s，FIB 0.09 g/L，D-二聚体3.2 mg/L；10：00，PT 18 s，INR 1.5，APTT 36 s，TT 88 s，FIB 0.09 g/L，D-二聚体3.6 mg/L，患者手术切口广泛渗血。

考虑患者出现凝血功能障碍，停用注射用白眉蛇毒血凝酶，改为氨甲苯酸注射液0.3 g入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注、1次/d，维生素K₁ 10 mg肌内注射、2次/d。

术后第4天，患者切口敷料被血性液体少许浸湿，引流袋内有血性液体约10 ml，切口未见明显渗血。

当日PT 16 s，INR 1.3，APTT 31 s，TT 41 s，FIB 0.31 g/L，D-二聚体2.3 mg/L。

术后第6天，患者切口敷料干燥，引流袋内未见液体。更换切口敷料并拔出引流管。

当日PT 14 s，INR 1.0，APTT 23 s，TT 18 s，FIB 1.54 g/L，D-二聚体0.7 mg/L。

术后第8天，凝血功能检查示PT 14 s，INR 1.0，APTT 29 s，TT 20 s，FIB 2.25 g/L，D-二聚体0.5 mg/L，停用氨甲苯酸注射液和维生素K₁。

术后第10天，患者切口愈合，拆线出院。术后病理检查示结石性胆囊炎。

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讨论

本例患者行胆囊切除术前凝血功能未见明显异常，给予注射用白眉蛇毒血凝酶预防术中和术后出血。

术后第3天，患者手术切口广泛渗血、凝血功能异常，停用注射用白眉蛇毒血凝酶，改为氨甲苯酸注射液并补充维生素K₁；术后第4天，患者手术切口未见明显渗血；术后第8天，患者凝血功能基本恢复正常。考虑患者凝血功能障碍可能为注射用白眉蛇毒血凝酶所致。

白眉蛇毒血凝酶是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的一种蛇毒凝血酶，其中含有类凝血酶和类凝血激酶，两种类酶为相似的酶作用物，在Ca^2＋存在下，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；类凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原变成凝血酶，也可活化因子Ⅴ，并影响因子Ⅹ。

临床可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，也可用来预防出血。该药不良反应发生率较低，偶见过敏样反应。

动物实验结果显示，白眉蛇毒血凝酶小剂量时表现为促凝作用，大剂量时表现为抗凝作用。机制可能与其药理作用机制有关。凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅹ为维生素K依赖性凝血因子，当凝血过程中大量消耗凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅹ后，维生素K缺乏将造成凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅹ的合成障碍，进而出现凝血功能障碍^[1]。

本例患者行胆囊切除术后，一方面，胆囊浓缩、贮存和排空胆汁的功能受到影响，胆道内压力改变，食物消化阶段流入肠道的胆汁减少，影响了膳食中维生素K的吸收；另一方面，患者使用白眉蛇毒血凝酶，使得维生素K消耗增加，导致体内维生素K的严重缺乏，进而出现凝血功能障碍。

此外，本例患者使用注射用白眉蛇毒血凝酶后FIB含量明显下降，考虑其凝血功能障碍与FIB含量下降也存在一定的关系，结合患者术前凝血常规检查结果，考虑可能为继发性纤维蛋白溶解功能亢进^[2,3]。

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白眉蛇毒血凝酶作为一种临床常用药，小剂量使用安全有效^[4]。胆囊切除手术患者通常存在维生素K吸收障碍，对此类患者使用白眉蛇毒血凝酶可考虑常规补充维生素K。维生素K缺乏导致的患者凝血功能障碍还可能合并纤维蛋白溶解功能亢进，此时应当加用抗血纤溶酶的药物。

引用: 黄卫, 龙培培. 注射用白眉蛇毒血凝酶致凝血功能障碍 [J] . 药物不良反应杂志, 2018, 20(6) : 470-472.

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