弥散性血管内凝血：过去、现在和未来的考虑

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       弥散性血管内凝血 (DIC) 已被理解为消耗性凝血病。然而，止血受损是 DIC 的一个组成部分，以渐进方式发生。DIC 的关键概念是凝血的全身激活和血管内皮损伤。DIC 是一种动态凝血/纤溶障碍，可以从代偿期发展到失代偿期，而不仅仅是止血受损，这种误解继续引起临床医生的困惑。DIC 是疾病进展的关键步骤，随着时间的推移进行监测很重要。由于病理性微血栓形成导致的微循环受损和随后的器官衰竭是脓毒症相关 DIC 的病理生理学。由于血液稀释、休克和纤溶亢进引起的凝血因子耗竭导致的止血受损发生在创伤相关的 DIC 中。Overt-DIC 诊断标准已在临床上使用了 20 多年，但可能不足以检测 DIC 的代偿期，并且由于不同的潜在原因，没有“一刀切的标准”。继续提出异质条件的个体化标准以促进诊断。我们相信，未来的研究将提供使用新诊断标准的治疗方法。最后，DIC 也分为急性或慢性，急性 DIC 是在短时间内进行性凝血激活的结果，需要紧急处理。在这篇综述中，我们检查了 DIC 的研究进展。

在 1950 年代，“弥散性血管内凝血 (DIC)”一词表示一种神秘的血栓-出血综合征。最初，DIC被理解为弥漫性微血管血栓形成的尸检病理结果，并不始终包括出血的临床表现。顾名思义，血管系统中的系统性纤维蛋白凝块形成是 DIC 的关键表现。然而，DIC 作为一种临床实体引起了人们的兴趣，因为它具有出血和血栓形成并存的独特表现，尤其是由于两种对比状态的悖论：活化凝血，随后是消耗性凝血病。国际诊断标准是基于这一概念报道的。然而，对DIC的理解仍然让临床医生和研究人员感到困惑。DIC 本身并不是一种疾病，而是一种由特定潜在疾病引起的病理生理过程。然而，当患者出现继发于潜在危重情况的止血障碍时，通常会使用 DIC。50 多年来，关于 DIC 诊断的讨论似乎影响了研究。然而，尚未开发出任何治疗 DIC 的药物。肝素作为治疗药物自 1960 年代以来一直在讨论，争论仍在继续。最近，Umemura 等人提出对 DIC 发展的认识可以改善结果，我们应该考虑 DIC 的历史以促进未来的研究。

DIC 的管理取决于治疗潜在的疾病、特定的血栓形成或出血为主的凝血病，以及急性或慢性发作。急性 DIC 由危及生命的疾病引发，例如感染/脓毒症、创伤和临床状况迅速变化的产科并发症。慢性 DIC 是指凝血的逐渐激活，这是一种常见于实体癌的发现，会导致凝血因子的慢性消耗。在这篇综述中，我们将重点关注急性 DIC。

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过去的弥散性血管内凝血

基本条件和分类

DIC是一种继发性并发症，由各种基础疾病引起。常见的致病疾病包括严重感染、实体瘤、血液肿瘤、妊娠并发症、血管疾病、新生儿病变、内部或外部侮辱造成的组织损伤以及化学和生物制剂。然而，根据具体的DIC定义，并非所有的疾病都被认为会引起DIC。例如，主动脉瘤或Kasabach-Merritt综合征可以引起消耗性凝血病，其特点是血小板减少，D-二聚体升高和凝血酶原时间延长。患者可能出现出血倾向，临床表现和实验室结果可模拟DIC。然而，血小板和凝血因子在局部部位被消耗，而全身性的内皮损伤是不存在的。因此，仅根据临床特征和实验室结果来应用DIC诊断可能不妥。

DIC 也可分为两种表型，包括血栓形成和/或出血表现。这两种类型都可能发展为消耗性凝血病，并被认为是失代偿性 DIC（►图 1）。从纤溶角度看，DIC可发展为“纤溶增强”型或“纤溶抑制”型，临床表现分别为出血和血栓形成。纤溶似乎继发于凝血激活，但在抑制纤溶类型中，纤溶酶原激活物抑制剂 1 (PAI-1) 的无组织内皮生成和凝血酶介导的凝血酶激活纤溶抑制剂激活有时会抑制纤溶功能称为“纤溶关闭”。

图1 弥散性血管内凝血（DIC）的双重性和代表性基础疾病。DIC可分为血栓型和出血型；然而，临床症状往往是血栓型和出血型的混合。图为败血症模型大鼠肠系膜微循环的内视镜视图。左图展示了血栓的形成，右图显示了脂多糖注射后红细胞的外渗。根据基础疾病的不同，DIC的特征大致分为血栓型和出血型。下方是血栓型DIC和出血型DIC的代表性疾病

通过生物标志物确定 DIC 取决于检查的特定生物标志物。已经提出了诸如凝血酶-抗凝血酶复合物、可溶性纤维蛋白和纤溶酶-抗纤溶酶复合物等敏感分子标志物，但仍然缺乏最佳的止血标志物。目前还没有确定的生物标志物用于评估内皮损伤，尽管糖萼成分、内皮粘附分子、和细胞外囊泡是潜在的可以考虑的药物。活化凝血对血栓形成的相关性因基础疾病而异。例如，现成的凝血测试（包括 D-二聚体和凝血酶原时间）代表了脓毒症相关 DIC 的关键组成部分，但在 COVID-19 相关凝血病中仅有轻度至中度改变，这可能是由于肺中的特异性激活微循环和全身凝血激活不太显著。尽管发病机制明显不同，但这两种疾病都可以发展为微血栓形成。经常被问到的问题是 COVID-19 相关的凝血病 DIC。值得注意的是，它最初并不满足明显 DIC 的标准，但有一些相似之处。我们建议，DIC不应基于病情是否满足公开的DIC标准。最后，尽管所有的DIC评分系统都包括血小板计数/血小板减少，但血小板计数只是一个定量的数字，并不是凝血系统的直接指标。虽然血小板计数减少可以代表激活凝血、内皮损伤和消耗，但血小板对于凝血至关重要，并促进炎症反应。中性粒细胞和血小板是宿主防御的第一道防线，激活的血小板触发中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的释放，血小板-白细胞聚集提供了微血栓形成的平台。因此，血小板计数也受到炎症的影响，而且计数可受到感染性和非感染性疾病的影响。

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定义和诊断

多年来，DIC 被认为是一种消耗性凝血病，因为诊断是由临床表现（即异常出血和/或器官功能障碍）提示的。此外，使用国际血栓和止血学会（ISTH5；►表 1）发布的显性 DIC 诊断标准进行了明确诊断。显性 DIC 标准旨在对与严重止血障碍和器官功能障碍相关的确定性 DIC 进行分类。然而，随着时间的推移，由于凝血障碍被认为是器官功能障碍的一个重要原因，因此建议早期发现。最近的研究支持了先前的凝血障碍有助于各种疾病进展的概念，并有诊断标准来确定急性 DIC 的早期阶段。因此，日本急诊医学会（JAAM）标准专门针对急性DIC，主要是脓毒症相关DIC，并在日本广泛使用。但由于早期抗凝治疗，JAAM标准并未被其他国家采用。DIC 在日本以外没有被常规追踪。2019年ISTH科学标准化委员会（SSC）基于病理生理学和免疫血栓形成在器官功能障碍中的关键作用，发布了一个新的由脓毒症引起的早期DIC分类，即脓毒症诱发的凝血病（SIC）。

提醒一下，ISTH 在 2001 年对 DIC 的共识定义报告称，“DIC 是一种获得性综合征，其特征是血管内凝血激活，由于不同原因导致定位丧失。它可以起源于微血管并对其造成损害，如果足够严重，会导致器官功能障碍。因此，需要能够确定 DIC 之前补偿阶段的标准。JAAM DIC标准和SIC可以涵盖血栓形成型DIC，但不适用于外伤和产科急症中早期出血（增强纤溶）型DIC的检测。对于出血型凝血病的早期准确检测，血小板计数和纤维蛋白原的测量是有帮助的。此外，对这类凝血病的粘弹性测试也很有用。因此，我们建议建立一个可以捕捉凝血病动态状态的个体化评分系统。

血栓形成型弥散性血管内凝血

脓毒症相关DIC

脓毒症是引起 DIC 的最常见的潜在疾病。凝血和微血栓形成的全身激活被理解为宿主对感染的基本反应。全身感染诱导 (1) 激活凝血的连续反应，(2) 破坏抗血栓形成机制，和 (3) 抑制纤维蛋白溶解。由于这些变化是宿主的天然防御，因此相关 DIC 的高发生率并不令人惊讶。凝血由多种机制激活。单核细胞、血小板和内皮细胞受到病原体相关分子模式以及宿主细胞通过模式识别受体释放的损伤相关分子模式 (DAMP) 的刺激，并在其表面表达促凝血因子。组织因子启动的外在通路和磷脂酰丝氨酸启动的内在通路与血小板协同上调促血栓形成反应，这些机制通过释放表达或含有相同促凝血因子的微泡进一步促进。生理抗凝系统包括抗凝血酶-硫酸乙酰肝素系统和血栓调节蛋白-蛋白 C 系统可预防不利的血栓形成；然而，这些系统在脓毒症期间很容易受损。此外，血管内皮细胞提供抗血栓形成作用，但可在损伤后转变为促血栓状态，减少一氧化氮、前列腺素 I2 的产生、脱落糖萼、表达粘附分子和释放血管性血友病因子。这种获得性内皮病是脓毒症血栓形成的主要因素。最后，通过增加 PAI-1 的产生来抑制纤溶系统会导致脓毒症期间的循环减少，而这种受损的纤溶对于血栓形成型 DIC 的发展至关重要（►图 2）。作为这些连续事件的结果，形成播散性微血栓，即免疫血栓形成，导致有害的器官功能障碍。该领域的划时代事件是 2004 年 NETs 的发现和随后关于免疫血栓形成的报告。NETs 的主要成分是 DNA、组蛋白和细胞毒性蛋白酶，它们都是高度促凝和促炎的。免疫血栓是 SIC 的标志，处于宿主防御和组织微循环之间的十字路口。因为 SIC 最常见，具有高死亡率，需要对该领域的进一步研究。

图2 血栓型弥散性血管内凝血（DIC）和出血型DIC的时间进程。主要表型通常动态变化，从血栓形成为主变为出血为主。活化凝血、抑制纤溶、内皮损伤、抗凝活性降低和血小板活性增加是增加血栓形成的积极因素。相比之下，凝血功能丧失、纤溶增加和血小板功能受损是不利因素，会促进出血。两种类型的 DIC 最终都会导致消耗性凝血病。

COVID-19 相关凝血病

COVID-19 与大血栓和微血栓有关。在疾病的早期，血栓主要位于肺微血管系统中，导致通气-灌注不匹配并导致低氧血症。然而，随着疾病的进展，它可以全身传播，患者可能会出现继发性细菌感染和全身性凝血病。关于 COVID-19 相关凝血病（CAC）是 DIC 还是与 DIC 不同，仍然存在争议，因为 CAC 很少满足公开的 DIC 标准。除论据外，我们提出了CAC的诊断标准为已证实的COVID-19和以下两个或多个标准：（1）血小板计数减少（小于150×10⁹/L）；(2) D-二聚体增加（超过正常上限的两倍）；(3)凝血酶原时间延长1秒以上或国际标准化比值(INR)大于1.2；(4) 纤维蛋白原水平降低；和 (5) 血栓形成（大血栓形成包括深静脉血栓形成/静脉血栓栓塞、血栓性卒中、急性冠状动脉综合征等）。COVID-19 的谜团是凝血测试异常，导致在严重病例中经常出现血栓形成。虽然D-二聚体水平中度升高，但血小板计数和凝血酶原时间通常在正常范围内，纤维蛋白原水平升高。但血小板α-颗粒成分增加，包括血管性血友病因子大分子、血小板因子4和P -选择素，以及自身免疫抗体（如抗磷脂抗体）的存在表明活化的血小板和适应性免疫与血栓素炎症相关。SARS-CoV-2 可以通过与血管紧张素结合来改变血管内皮的血小板功能和抗血栓形成特性以促进血栓形成-细胞表面的转化酶 2 (ACE2)，这些变化可能是 COVID-19 血栓形成的主要原因。内皮病变是通过 SARS-CoV-2 与内皮细胞上的 ACE2 结合诱导的。据报道，由于树突状细胞和巨噬细胞中致病病毒的爆炸性复制，I 型干扰素的调节受到抑制，主要组织相容性复合物 II 类相关活性降低。CAC 是一种我们从未经历过的新型凝血病。从定义上看，由于CAC与凝血中的全身激活和内皮细胞的紊乱有关，可以认定为DIC。目前正在积极研究抗凝剂的作用，结果将反馈给其他类型的 凝血病。

产科弥散性血管内凝血

虽然临床表型主要是出血，但一些产科急症，如胎盘早剥、羊水栓塞和先兆子痫，可并发血栓形成。例如，在先兆子痫中，不完全的血管内滋养层浸润以及子宫动脉重塑减少导致胎盘灌注不足和细胞因子产生，血浆中核小体和游离 DNA 增加会激活凝血。与其他血栓性DIC不同，非出血性产科DIC的临床特征往往是伴有出血的器官功能障碍。活化凝血后凝血因子的消耗，尤其是纤维蛋白原的消耗，是止血功能受损的关键点。然而，要检测产科DIC的亚临床期，不仅要识别凝血因子的下降，还要监测活化的凝血系统，胎盘早剥、羊水栓塞、HELLP（溶血、肝酶升高、血小板计数低） ) 综合症是原因。许多病例可以通过快速分娩和补充凝血因子来控制，在某些情况下包括抗凝。对于这种DIC，诊断评分应该能够检测到代偿期。Kobayashi 通过权衡临床参数而不是实验室参数的更高分数来设计诊断标准，分数计算为 (1) 基础疾病、(2) 临床症状和 (3) 实验室检查结果的总和。至于凝血测试，Erez 等人报道，截止点为 3.9 g/L 的纤维蛋白原浓度对发生 DIC 的敏感性为 87%，特异性为 92%。用这种方法建立妊娠特异性标准是这是合理的，因为实验室检查可能不够灵敏，而延误诊断可能导致致命的结果或严重的母体不良事件，例如大量输血和激进的手术。2019 年，ISTH 引入了由血小板计数、凝血酶原时间和纤维蛋白原水平组成的妊娠改良 DIC 评分。目前正在对新评分系统进行评估。

中暑相关DIC

众所周知，中暑经常因 DIC 复杂化。日本的一项横断面调查报告称，在 763 名中暑患者中，11.6% 被诊断为患有 DIC。体温过高直接影响凝血和纤溶；然而，激活的炎症和细胞损伤似乎是中暑引起的凝血病的主要原因。中暑的灵长类动物模型显示组织因子和血管性血友病因子在受损内皮细胞上的表达增加。Huisse 等人报道了炎症和应激介质如 IL-6、IL-8 和热休克蛋白 60 和 70 的水平增加。重症患者。他们还报道了以粘附分子的上调和活性氧的增强产生为代表的白细胞活化。最近，Hirose 等人报道了中暑患者 NETs 形成增加和瓜氨酸组蛋白 H3 水平升高。中暑诱发的凝血病的标志是白细胞和内皮细胞损伤引起的凝块形成（►图 3），但确切的机制仍有待确定。由于预计发病率会随着气候的迅速变化而急剧上升，因此该领域的研究非常重要的。

图3 中暑模型大鼠血涂片结果。大鼠经受42摄氏度的体温120分钟。用 MayGrunwald-Giemsa 染色在显微镜下观察血涂片。中性粒细胞和血小板聚集并形成混合血栓（左）。白细胞的细胞质膜破裂，细胞内容物被排出（右）。这些变化激活凝血并促进微血栓形成。

出血型弥散性血管内凝血

创伤相关的弥散性血管内凝血

DIC 和创伤研究人员就创伤诱发的凝血病 (TIC) 的理解存在长期争论。 关键问题是 TIC 是否与 DIC 的出血类型相同。创伤研究人员主张病理生理学明显不同且更复杂。同时，DIC研究人员认为TIC被理解为出血型DIC。2019 年，在 ISTH 的几个 SSC 发布的共识文件中，各组之间达成了协议。两组都报告了凝血酶的生成触发了 TIC 中的凝血障碍。在 TIC 中确认了纤维蛋白溶解的时间变化；并且，如果严重，TIC 可进展为类似于血栓形成型 DIC 中的凝血病和/或消耗性凝血病的促凝状态（► 图 4）。因此，术语“凝血病”用于指外伤的止血功能障碍。相比之下，当用于脓毒症时，它意味着高凝状态和微血栓形成。在严重的创伤病例中，患者最初因出血而死亡，而在脓毒症中，死亡的主要原因是多器官衰竭。已发表的一致性文件强调，TIC的病理生理学与晚期SIC的病理生理学部分重叠。

图4 大鼠创伤模型中的微循环。大鼠遭受多发伤。30分钟后，活体显微镜下观察到肠系膜小静脉内有微血栓（箭头）；180 分钟后，血栓溶解，但白细胞外渗（黑色箭头）和红细胞（微出血）增加。

除了讨论 TIC 是否属于 DIC 之外，止血功能受损是创伤早期最关键的问题，损伤控制手术和血制品给予是主要治疗方法。大量失血后容量复苏必须发挥重要作用TIC 发病机制中的作用，其他因素如休克、酸中毒、体温过低、纤溶酶活性增加以及可能的生理性抗凝剂可能会加速失控的出血。损伤控制复苏的原则包括尽量减少使用晶体液、允许性低血压、平衡输血红细胞和血浆，以及凝血障碍的目标导向矫正。毕竟，病理生理机制部分重叠，但治疗方法与血栓形成型DIC完全不同，因此术语“DIC”不是合适的。因此，我们建议使用特定原因的术语，例如 TIC、SIC 和中暑诱发的凝血病，而不是 DIC，以避免进一步的争论。

产科出血型DIC

与血栓型产科DIC相比，围产期出血消耗血小板和凝血因子可导致危及生命的出血。持续出血的失张力子宫、阴道/宫颈撕裂伤、子宫破裂伴大量出血是产后的代表原因 出血。除了消耗性凝血病之外，血液稀释和肝脏中凝血因子生成减少等预先存在的情况可能与急性意外出血有关。区分异常产科凝血功能障碍和正常出血可能很困难。在治疗基础疾病的同时，还需要及时输血。上述改良ISTH DIC评分采用血小板计数、凝血酶原时间差、纤维蛋白原水平三个实验室检测，排除了纤维蛋白降解产物。修改了截止值，增加了凝血酶原时间和纤维蛋白原的权重。由于这些标志物可用于评估出血风险，我们认为这种修改是合理的；然而，凝血障碍的临床表现对于正确诊断应该更为重要。与 TIC 类似，出血型产科 DIC 的基本治疗是在大量输血方案后解决平衡输血的病因问题。虽然 TIC 和产科凝血病是由组织损伤和凝血激活引发的，但大量出血是显著的，临床症状和治疗方法与血栓型DIC有很大不同。我们知道这两种不同的凝血病表型是连续过程的不同阶段。但是，应强调一种单独的方法。

其他出血类型

急性白血病经常并发 DIC，急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的患病率高达 100%，急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓性白血病 (AML) 的患病率在 8.5% 和 25% 之间。在 APL 中，白血病细胞上高水平的膜联蛋白 II 是纤溶系统上调的原因。膜联蛋白 II 对纤溶酶原及其激活剂组织型纤溶酶原激活物 (t-PA) 具有高亲和力，并促进纤溶酶原激活，从而增加纤维蛋白溶解.在纤溶亢进的同时，白血病细胞表达组织因子并激活凝血。此外，白血病细胞释放含有组织因子、t-PA、PAI-1 和膜联蛋白 II 的微泡。APL中内皮损伤的相关性可能不显著，但据报道，粘附在内皮细胞上的白血病细胞会损伤内皮并增加出血。发病机制复杂，因白血病类型而异。临床特征主要是 APL 以出血为主，而血栓形成也常见于 ALL 和 AML。

埃博拉出血热和马尔堡出血热等病毒性出血热通常与晚期严重的止血障碍有关。内皮损伤、休克和凝血功能障碍导致的毛细血管通透性增加是死亡的主要原因，病理检查显示有局灶性凝血性坏死和出血，并在多个器官中出现广泛的血管损伤。病毒感染引起显著抑制宿主免疫系统在炎症和凝血中突然激活，随后导致凝血因子的消耗。抑制树突细胞成熟和表达和主要组织相容性复合物 II 类导致受损的 T 细胞增殖和 B 淋巴细胞的抗体产生。此外，据报道，树突状细胞/巨噬细胞中致病病毒的爆炸性复制诱导了白细胞介素 (IL)-6、IL-12、肿瘤坏死因子-α 和干扰素-α 和-β 等细胞因子的诱导。除上述丝状病毒病外，因气候变化而广泛传播的登革出血热等伊蚊传播病毒性疾病和严重发热伴血小板减少症综合征等蜱传播病毒性疾病应引起重视。

毒液毒素是一种历史悠久的生物物质，仍然存在问题，即全球范围内的毒液诱导消耗性凝血病。毒素因蛇而异，但在某些蛇咬伤中，毒液毒素会促进消耗性凝血病。最相关的促凝血毒素是金属蛋白酶，可激活凝血酶原、因子 V、因子 X 或凝血酶样酶。除此之外，透明质酸酶、胶原酶、蛋白酶和 磷脂酶引起多种临床毒素综合征，包括与持续出血相关的毒液诱导的消耗性凝血病。至于实验室检查，观察到血小板计数减少、凝血酶原时间延长和纤维蛋白原减少。值得注意的是，由于毒液毒素的作用目标是凝血因子，因此毒液毒素可引起血栓形成和血栓性微血管病。在这种情况下，血毒毒液可归类为血栓性类别。

未来的弥散性血管内凝血

最近的研究极大地促进了我们对 DIC 发病机制的理解。关于凝血标志物，提出了对整体凝血测试的波形分析，例如活化部分促凝血酶原激酶时间和凝血酶原时间，以提供更多有用的信息。此外，分子标志物对监测凝血/纤溶更敏感状态。通过使用这些新模式，我们期望更具体和更充分的 DIC 管理成为可能。

除活化凝血外，细胞介导的血栓形成已被证实积极参与了 DIC 的发病机制。例如，血小板聚集被认为是感染中活化凝血的继发反应。尽管血小板通过凝血酶-蛋白酶激活的受体结合而被激活，但血小板也积极参与激活凝血和血栓形成。为了有效止血，必须先有效顺序激活因子 XI、IX、X 和凝血酶原，然后在活化的血小板表面生成纤维蛋白。血小板衍生的促凝微泡在 DIC 中起重要作用，血小板衍生的微泡可以 成为DIC的新生物标志物。血小板还可以通过 P 选择和 P 选择蛋白糖蛋白配体 1 之间的相互作用触发 NET 从中性粒细胞中释放。

除了血小板，中性粒细胞的关键作用也很重要。NETs 诱导的免疫血栓形成在各种情况下都极为重要，检测 NETs 的方法很可能是有用的。内皮的紊乱是促进凝血的另一个因素，而糖萼损伤是当前的研究课题。通过 t 调节纤溶功能 -PA、PAI-1 和凝血酶激活的纤溶抑制剂已被积极研究。未来应研究血管内皮细胞衍生的促凝物质如血管性血友病因子和血管生成素2的相关性。其他可诱导DIC的重要因素，如来自受损细胞的DAMP，是研究的目标。

随着上述研究的进展，对潜在疾病之间病理生理学的详细差异的理解不断进步，为每种疾病专门设计的诊断标准对于未来的发展非常重要。

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总结与结论

DIC 诊断通常是在患者出现异常出血时首先做出的，并且可能预示着不良后果。DIC是从伴有内皮损伤的全身活化凝血到高死亡率的失代偿性凝血病和器官功能障碍的持续过程。根据这一共识，应监测高危基础疾病患者的凝血/纤溶状态。应针对每种潜在疾病使用最合适的诊断标准进行诊断。因此，需要国际合作研究以开发基于新生物标志物统一诊断的数据库，并应基于该集成数据库开发治疗方法。DIC 是一个活的类别，可以将 COVID-19 等疾病添加为新的潜在疾病。相比之下，通常认为由动脉瘤或大血管瘤引起的 DIC 可以从 DIC 类别中排除。有必要不断更新最新知识并更新管理协议。

来源：Disseminated Intravascular Coagulation:The Past, Present, and Future Considerations，DOI https://doi.org/10.1055/s-0042-1756300.斌哥话重症

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