艾滋病脑病的病理及发病机制
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），其主要特征为CD4阳性淋巴细胞数量显著减少，引起机体免疫功能不足，继而引发各种条件致病菌感染以及肿瘤等疾病，最终导致患者死亡。其中，艾滋病患者常伴发中枢神经系统感染，即艾滋病脑病，其典型的病理特征是血管周围有大量炎性细胞浸润，其发病机制可能是人类免疫缺陷病毒本身及其分泌的蛋白引起神经系统炎症反应并导致神经元继发性损伤，但艾滋病脑病确切的发病机制仍有待进一步深入探究。
书籍广告
一、流行病学
人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，主要分为2种亚型。其中，HIV-1会导致机体发生免疫缺陷，呈全球性分布；而HIV-2仅存在于西非与欧洲的非洲移民中，较少发生免疫缺陷［1］。艾滋病则主要是HIV-1感染导致的以CD4阳性淋巴细胞数量显著减少为主要特征的慢性传染性疾病。此病会造成机体出现免疫缺陷状态，继而发生各种条件致病菌感染以及肿瘤等疾病，最终导致患者死亡［2］。近年来，临床上普遍认同外周血中的CD4+ T淋巴细胞水平可以作为人体免疫功能强弱的一个重要标志，如果CD4+ T淋巴细胞计数低于200个/μL，提示患者处于AIDS早期，若计数低于50个/μL，则提示患者处于AIDS晚期［3］。截至2020年底，全球现存活HIV感染/AIDS患者3 770万，2020年新发感染人数150万，68万死于艾滋病相关疾病［4］。自我国于1985年报道首例艾滋病病例以来，HIV的感染状况已从局部流行发展为广泛流行的快速增长期，并且流行趋势不仅仅局限于高危人群，在正常人群中也有较为广泛的扩散［5］。截至2020年底，中国现存活105.3万名HIV感染者，累计报告死亡人数高达35.1万［6］。目前还没有疫苗可以预防HIV感染，也没有有效药物或方法可以治愈这种疾病，是当前最棘手的医学难题之一。
HIV感染特别是在艾滋病的最后阶段，经常因HIV具有亲淋巴性和嗜神经性的特点而影响中枢神经系统的疾病过程并使其更加复杂化。据以往尸检结果报道，70%~80%的艾滋病患者存在神经系统病变，10%~20%出现神经系统相关症状［7］，其中，最常见的中枢神经系统并发症是一种神经综合征，即艾滋病痴呆综合征（AIDS dementia complex），又称艾滋病脑病。自1996年推出联合抗逆转录病毒疗法（combination antiretroviral therapy）以来，艾滋病脑病的发病率显著下降，但随着艾滋病毒株对抗逆转录病毒药物的耐药性增强，艾滋病脑病的发病率又出现了回升，成为HIV相关性神经认知障碍中主要的公共卫生问题。
书籍广告
二、临床表现与诊断
艾滋病脑病起病较为隐匿，临床进展也比较缓慢。患者常在认知、行为、活动与自主功能等方面存在一定障碍。在疾病早期阶段，患者的首发症状常为注意力不集中，部分患者也会出现情感淡漠、性欲减退、记忆力下降、反应迟钝和执行能力受损等症状［8］。随着疾病的发展，患者会逐渐出现以情感障碍为主的意识运动障碍，以及轻度的运动功能障碍，包括运动迟缓、下肢无力、共济失调等。在完全进展为HIV相关性痴呆后，如若不进行治疗，除痴呆症外，患者还可能会存在沉默不语与大小便失禁等症状，部分患者甚至会卧床不起［9］。目前艾滋病脑病的诊断方法包括神经认知测试、放射学研究、生化分析（脑脊液）和电生理学研究（脑电图）。其中，定量神经认知测试是目前确定艾滋病脑病的最佳手段和黄金标准［10］。大脑的磁共振成像（MRI）是疾病早期相对灵敏的诊断手段，但此种检查方式并不具有特异性。目前处于研发中的脑脊液生物标志物大致分为3类：病毒、免疫相关标志物和神经标志物，但均尚未真正地应用于艾滋病脑病的诊断。就目前艾滋病脑病的相关研究进展来看，临床上尚未有能够精准确诊艾滋病脑病的技术与方法，艾滋病脑病可侵及大脑的任何部分，其严重程度通常与临床痴呆的程度和持续时间密切相关，故加大对艾滋病脑病的病理与发病机制的研究对其早预防、早诊断以及早治疗具有重大意义。
三、病理与发病机制
HIV感染病例的尸检研究结果显示，患者的灰质和白质均出现了异常［11］。艾滋病脑病早期大脑形态无明显变化，随着病情的发展，后期会出现弥漫性脑部受累和不同程度的脑萎缩，多见局部萎缩表现，以额叶和颞叶较为明显，晚期可见脑沟增宽、脑室不同程度扩大、脑组织明显萎缩、重量减轻、脑实质空泡变性和脑膜纤维化。病变主要分布于大脑白质和灰质中，基底节和额叶白质是早期受影响最严重的脑区，深层灰质也有较为严重的病变，有局灶性或广泛性坏死。镜下检查可见艾滋病脑病的病理特征是淋巴细胞、巨噬细胞和多核巨细胞的散在浸润［12］。多核巨细胞可在整个大脑白质、皮质、基底节以及小脑、脑干和脊髓中形成大量的神经胶质结节，因此又被称为“有核巨细胞脑炎和结节性脑炎”。一般来说，多核巨细胞和小胶质细胞结节可视为艾滋病脑病的病理诊断依据，但多核巨细胞仅在50%的患者中存在。目前组织学上最常见且具有鉴别诊断意义的是白质变灰，白质稀疏呈脱髓鞘样改变，脱髓鞘病灶内可出现怪形星形多核巨细胞，分布于血管周围区域，其边缘见有异常少突胶质细胞。此外，研究者在HIV感染者的大脑皮质和皮质下区、基底神经节和海马体等部位观察到有新皮质变薄和部分神经元丢失的现象［13］。在艾滋病脑病患者的病变脑区中，成熟神经元的数量明显减少，部分区域存在神经元肿胀变圆，核偏位等现象，少量神经元出现胞体及胞核固缩，最后甚至消失，局部伴明显胶质细胞增生，可提示该处曾经有神经元的存在。神经元的形态也发生了巨大变化，大部分神经元失去神经元极性，已经不能正常发挥功能。部分尸检结果可见空泡性脊髓病，胸髓后索、侧索明显白质空泡形成，海绵状改变，出现轴索变性与脱髓鞘，髓鞘板层分离、肿胀、断裂、崩解，甚至完全脱髓鞘变为碎片。
艾滋病脑病的发病机制是复杂且受到多方面因素影响的。年龄、营养状况、代谢性疾病、心血管性疾病、精神疾病、神经系统疾病、吸烟、酗酒或吸毒等均可影响艾滋病脑病的进展［14］。就当前的研究来看，艾滋病脑病的发病机制仍然很不明确。目前公认的发病机制主要有以下两种：一种是由HIV及其分泌的病毒蛋白通过直接的神经毒性造成神经元损伤。感染HIV后，血液循环中的单核细胞穿过血脑屏障、迁移到大脑，从而使HIV进入中枢神经系统，HIV和其分泌的病毒蛋白直接损害中枢神经系统的神经组织；另一种是感染HIV后经过一系列免疫反应后的神经炎症所造成的神经元继发性损伤，即所谓的“旁观者效应”。目前认可程度更高的是病毒进入中枢神经系统后触发了间接免疫通路这一机制［12］。
血脑屏障在艾滋病脑病的发生及发展中具有非常关键的作用。在感染的初期阶段，HIV会感染淋巴细胞和单核细胞并在这些细胞中生存和复制，接着病毒可以通过被感染的这些细胞在7~14 d内透过血脑屏障入侵中枢神经系统（即“特洛伊木马”机制），随后分化为巨噬细胞。外周血单核细胞（CD14+CD16-细胞）不易感染HIV，但是，分化后的巨噬细胞（CD14+CD16+细胞）变得高度易感HIV［15］。经HIV感染激活的巨噬细胞驻留在中枢神经系统中，分泌转录反式激活因子（HIV-tat）、病毒表面糖蛋白（HIV-gp120）、促炎细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1β（IL-1β）、γ干扰素和单核细胞趋化蛋白1等，建立一种跨越血脑屏障的趋化性，从外周吸收更多的单核细胞进入中枢神经系统，形成级联神经炎症反应，破坏血脑屏障［16］。TNFα是一种促进炎症的神经毒性细胞因子，此因子通过增加血脑屏障通透性和激活NMDA受体，导致神经元中的神经毒性钙大量增加。HIV-gp120可以通过蛋白激酶C依赖途径直接作用于脑内皮细胞，从而进一步增加免疫细胞的运输，或者通过诱导小胶质细胞中NLRP3依赖性细胞焦亡以及IL-1β生成从而促进神经炎症的形成［17］。HIV-gp120、TNFα、IL-1和γ干扰素可以促进星形胶质细胞的活化与增殖，从而增加谷氨酸的释放并减少其摄取，细胞外的谷氨酸水平会增高并进一步引起神经元的能量代谢紊乱，破坏中枢神经系统的稳态，导致神经元损伤、突触修剪异常以及神经元树突/突触减少［18］。部分被感染的星形胶质细胞可以通过诱导血管内皮细胞的凋亡或者是改变星形胶质细胞末端终足的调控破坏血脑屏障，还有一部分被感染的星形胶质细胞通过缝隙连接和嘌呤能受体依赖机制增强血脑屏障的毒性，导致被HIV感染的细胞进一步入侵，加重艾滋病脑病的进展［19］。小胶质细胞在艾滋病脑病中的作用具有两面性：一方面，小胶质细胞可以通过嘌呤能受体P2Y12感知ATP信号，并在受感染的神经元周围聚集以发挥吞噬活性，同时通过产生Ⅰ型干扰素，诱导干扰素刺激基因表达，或通过Ⅰ型干扰素作用于其他细胞，激活相应的信号通路，从而发挥直接的抗病毒作用。此外，小胶质细胞还可以通过诱导自噬或分泌细胞因子发挥抗病毒作用；另一方面，小胶质细胞可以通过补体介导海马的突触前膜损伤，导致艾滋病脑病患者出现长期记忆力损伤和认知功能障碍等症状［20］。激活的小胶质细胞也会释放神经毒性物质，包括炎症细胞因子如TNFα和IL-1β、谷氨酸和喹啉酸等，导致神经损伤和认知功能障碍［21］。所以，艾滋病脑病的发病机制主要是炎症细胞（血管周围巨噬细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）对HIV及病毒蛋白的神经系统炎症反应所造成的继发性神经元损伤。
四、总结
过去的20年里，人类在治疗HIV感染方面已经取得了一些进展。高效抗逆转录病毒疗法的迅速发展改变了艾滋病脑病和艾滋病相关中枢神经系统条件性感染的观察模式［22］。目前，艾滋病脑病的发病机制在体外、动物模型以及临床试验中的研究已经取得了较大进展，其可能的发生机制是HIV本身及其分泌的蛋白所引起的直接神经元损伤以及中枢神经系统的严重炎症反应所造成的继发性神经元损伤，但艾滋病脑病确切的发病机制仍需要进一步深入探究。目前临床上对艾滋病脑病还未能做到早发现、早诊断和早治疗，所以我们应当加大对艾滋病脑病的病理以及发病机制的研究，尽可能早日找到更为精准的筛查和诊断工具。
引用: 刘思梦, 牛亚梅, 佟伟民. 艾滋病脑病的病理及发病机制 [J] . 中华病理学杂志, 2022, 51(11) : 1186-1188.
集锦：临床各种操作技术——视频、流程、规范、技巧等（收藏版）