脓毒症的生态定义：失败的压力反应

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脓毒症的生态定义：失败的压力反应

简介

在患有脓毒症的危重患者中，严重缺乏有效的治疗方案来解决疾病定义的不当宿主反应。目前，治疗仅限于控制感染源和支持性治疗，尽管针对 COVID-19 相关肺衰竭的免疫调节药物即将获得批准，宿主导向策略的潜力即将出现。我们建议通过将感染性应激纳入细胞的一般应激反应来扩展脓毒症的概念，将脓毒症定义为一种疾病状态，其特征是自体超负荷和适应性反应失败以及生物（病原体）和非生物（例如营养不良）环境应激因素. 这将允许将脓毒症中对病原体的失败有机体反应概念化，并具有古老的反应模式，具体取决于细胞和器官对其他环境压力源的能量状态。因此，本综述旨在破译脓毒症的生物学定义作为失败的压力反应的启发式价值。这些考虑可能会促使人们更好地了解生物体、器官、细胞和分子水平上“宿主防御失败”的潜在过程。

介绍

脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调或失败引起的新发器官功能障碍 ，脓毒症休克反映了更严重的形式。脓毒症与重症监护病房的短期发病率和死亡率风险增加以及长期后遗症有关 。发病率，特别是在有合并症的老龄化人口中，仍然很高。人们也越来越意识到，虽然潜在的分子机制尚不清楚，但在急性期幸存下来的患者通常会出现长期的身体、心理和认知障碍。

尽管近几十年来做出了巨大的研究努力，但尚不存在针对脓毒症的宿主反应导向疗法。在这种情况下，社论和评论文章经常得出结论，脓毒症是一种异质性疾病，为了取得进展，我们需要分层或个性化治疗。在这篇综述中，我们提出了一个替代假设——脓毒症是一种疾病状态，其特征是机体对感染和其他类型的环境压力的反应超负荷和失败。

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这种推理是基于与感染引起的脓毒症和其他危重疾病原因相关的生物学现象的相似性；这些在本文中被称为环境压力源。Moita 及其同事 提供了一个引人注目的例子。他们偶然发现细胞毒性蒽环类药物可以抑制细胞因子的产生，蒽环类药物是一种用于治疗实体瘤和血液癌症的化疗药物。在多微生物脓毒症的小鼠模型中，与对照组相比，用蒽环类药物治疗的动物死亡率要低得多。全身照射也可以达到类似的效果。细胞毒素和辐射有什么共同点，它们如何影响脓毒症的免疫病理学？两者都是环境压力因素，会引起受影响的生物体的能量需求反应。对压力源的生理反应似乎与免疫系统竞争能量来源，因此，伴随脓毒症的过度炎症过程减弱。这种解释导致了一种假设，即强调能源——例如通过食物剥夺——可能会对脓毒症的进展产生类似的影响。事实上，饮食限制是非常重要的进化压力源，确实抑制了败血症小鼠的过度炎症反应，特别是如果在脓毒症发病前开始禁食。

基于这些和其他观察，脓毒症病因与一般环境应激反应之间的密切关系变得明显。脓毒症中对传染性病原体的失败反应与有机体对其他环境压力源的反应密切相关，强调了该疾病的生态维度。

本综述探讨了将脓毒症的生物学定义视为一种失败的应激反应的实证益处。将病原体诱导的反应嵌入到生物体对环境压力的古老反应中，将拓宽对脓毒症病理生物学的理解并产生新的目标。

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对环境压力的有效和失败反应

在脓毒症中，生物（病原体）和非生物（环境）压力因素通过同时发生的细胞功能损伤而导致脓毒症相关器官功能障碍，而没有显著的结构损伤。由此产生的患者宿主反应可能是适应性的，也可能是适应不良的（图 1）。非生物压力源包括机械压力（受伤、训练）、异常外部温度和食物限制等。

每个生物体都表现出一个阈值，超过该阈值，对特定剂量的特定压力源的成功反应就会变成越来越失败的反应和健康受损（疾病）。因此，应激对受影响生物的影响取决于应激事件的剂量，即强度。

一个简单的例子是生物体耐受冷热的能力有限。身体特定部位的过冷或过热都会导致受影响的器官和组织受损。

同样，在实验性脓毒症研究中，病原体剂量的良好控制增加反映在死亡率的改变上。与活微生物相比，可溶性病原体相关分子模式 (PAMP) 和死微生物对宿主构成的威胁相对较低。活微生物的威胁取决于毒力因素的直接和间接影响。这在动物模型中得到了部分复制：例如，在腹膜污染和感染 (PCI) 啮齿动物模型中，增加粪便悬浮液的注射会导致死亡率的非线性上升 。虽然低病原体负担会引起一系列有效的反应，但增加剂量与失败的反应模式和死亡率增加有关。这些发现强调了感染压力的强度在疾病过程发展中的核心作用。

因此，我们在此提出的脓毒症概念模型是宿主对感染性压力的适应性不良反应，该反应受非生物环境压力和患者基线健康状况的影响。环境压力对适应不良宿主反应的调节可导致患者病情的改善或恶化。后一种情况可以定义为“平衡超负荷”，这是 McEwen 和 Stellar 在 1993 年创建的一个术语，用于描述反复或长期压力的病理生理后果。尽管脓毒症小鼠模型存在所有局限性，但这些原则在进化上似乎高度保守，因此可在物种间重现。

在考虑脓毒症中生物体的适应不良反应之前，我们将首先总结通常可以防止入侵病原体和其他环境压力源的有害影响的生理机制。

应对感染和环境相关的压力

一般来说，生物体通过三种不同的策略来对抗环境压力，包括感染：回避、抵抗和耐受 。例如，暴露在寒冷条件下的人类可以通过将身体核心与皮肤隔离、增加代谢产热或容忍核心体温过低来做出反应。反应的类型取决于能量摄入、绝缘体脂肪的量以及遗传或获得的适应性。作为互补概念的抵抗性和耐受性反应类似地塑造了人类正常无菌身体组织对微生物入侵的反应。如果无法避免感染性应激，则会激活免疫系统的抵抗反应以破坏入侵的微生物。多方面的抵抗先天免疫系统和适应性免疫系统的反应有一个共同的特点，即大量的能量需求。因此，能源资源是有限的，需要将平衡转向更节能或有效的免疫和其他宿主反应。由此产生的反应模式被称为对环境压力的耐受性，但是它与感染性压力反应的相关性直到最近十年才被意识到。通过对感染的耐受性，减少对入侵微生物的分子和细胞攻击；将启动细胞维持反应以被动克服病原体的破坏作用 。这些维持反应可以包括消耗或修复被病原体损坏的细胞和组织，或过度的促炎反应。

然而，抵抗和耐受反应在空间和时间上是交织在一起的，在任一方向上的平衡变化取决于所涉及的重要细胞的能量状态。可以将病原体反应概念化为与生物体的能量状态密切相关，并且还受到其他环境压力源的伴随挑战的影响。生物体对微生物感染的抵抗和耐受反应不仅涉及免疫系统，还涉及肝脏和肾脏等实体器官内的细胞（及其细胞器）。

病原体剂量如何影响免疫抵抗力和耐受性？先天免疫细胞的炎症反应在很大程度上取决于暴露于细菌内毒素脂多糖 (LPS) 的强度和持续时间。在用低剂量 LPS 启动后，在单核细胞中检测到促炎介质的释放增强，而在高剂量时发生抑制 。在用增加剂量的 LPS 治疗小鼠后，在体内也观察到从增强的抵抗反应到免疫耐受的转变 。这些体外和体内研究还强调了病原体剂量在主要耐受细胞和器官的维持和修复反应的抗性反应进展中的关键作用。

体温对感染的适应性也提供了另一个有趣的例子，说明免疫系统的抵抗力和耐受性反应与其他关键生理功能之间存在密切的相互关系。免疫抵抗和发烧以及免疫耐受和体温过低之间存在关联。两种互补的有机体反应模式似乎都与病原体剂量有关。Romanovsky 等人研究了增加 LPS 剂量对大鼠体温的影响。早在 1996 年 ，研究发现，LPS 剂量高达 100 μg/kg 时，结肠温度显著升高。与此形成鲜明对比的是，注射 1000 μg/kg 会导致体温大幅下降。作者将这种从发烧到体温过低的转变解释为平衡从抵抗到耐受发生变化的迹象，同时伴随着机体代谢衰竭的加速。

综上所述，这些研究表明，发热和免疫抵抗反应以及体温过低和免疫耐受的反应模式与传染性应激有密切的相似性（图 2）。体温调节反应和免疫驱动的炎症反应都受到病原体诱导的感染应激的强烈影响，其中病原体负荷塑造了宿主对感染的适应性反应。

就像剑和盾一样，所有高等生物都进化出两种互补的策略来克服入侵微生物的攻击：即抵抗力和耐受力。主要由特化免疫细胞介导的抗性反应旨在消灭病原体。耐受性不直接影响病原体，但会启动维持和修复反应，以防止实质组织受损。抵抗和耐受反应不是一一进行的，而是在时间和共同位置上紧密交织在一起。病原体攻击后，抵抗性反应通常占主导地位，然后平衡转向继发于代谢缺陷的耐受性反应。病原体反应与生物体的能量状态密切相关，并且还受到其他压力源（如热和冷）的挑战的影响。按照惯例，病原体载量显著影响反应模式的进展，提高高剂量的耐受性反应。因此，低病原体剂量诱导合成代谢抵抗反应，而高剂量诱导节能分解代谢和维持反应，例如自噬。

Ganeshan 等人最近报道了对不同压力因素（包括感染、寒冷和营养不良）的生理反应竞争的证据。在免疫、恒温和低代谢状态之间看到了能量的权衡，这在细菌感染期间促进了疾病的耐受性。这些发现支持我们关于受感染宿主相互交织的应激反应的主张。

这种反应模式也适用于其他压力类型（“压力和应变”），在生理条件下是可逆的，可以恢复体内平衡。然而，在脓毒症中，两种对入侵病原体作出反应的机制显然都失控了。

互补免疫反应的分子特征

细胞如何感知和处理不同剂量的病原体？如上所述，增加病原体引起的感染压力伴随着能量消耗。需要能量的合成代谢抵抗反应会消耗 ATP 并增加细胞内 ADP 和 AMP 的水平。这种代谢转变会刺激关键的细胞内能量传感器，即 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)。AMPK 诱导细胞代谢重编程，从消耗能量的合成代谢到分解代谢和再生过程 。因此，AMPK 通过减少蛋白质、脂肪酸和其他生物分子的合成来维持能量平衡，同时增加包括自噬和线粒体生物发生在内的再生过程。AMPK 对合成代谢过程的严格抑制作用是通过抑制 mTOR（雷帕霉素的机械靶标）的信号传导活性来介导的。mTOR 是蛋白质合成、细胞生长和其他消耗 ATP 过程（包括免疫抵抗反应）的关键介质。

在病原体诱导的能量消耗的背景下，图 3描绘了 AMPK 和 mTOR 参与免疫反应代谢控制和温度调节的初步概述。mTOR 信号通路在免疫细胞的抗性反应中起重要作用，而 AMPK 是导致耐受性的维持和修复反应的关键介质。经常与发烧相关的抵抗反应，以及与体温过低相关的免疫耐受，可能代表免疫细胞对增加 PAMP 剂量的反应模式的连续步骤。mTOR 和 AMPK 相互抑制的相互能力 符合这些介质在调节抵抗性或耐受性反应中的拟议关键功能。

对发热的抵抗反应和对低温的免疫耐受之间的密切联系表明体温调节的关键信号介质。发热作为免疫抵抗的“随从”最初是由合成代谢过程驱动的，例如细胞因子的产生，这需要功能性 mTOR。相比之下，随着细胞和机体能量耗竭以及伴随的体温过低，AMPK 通过分解代谢维持和随后的修复过程接管控制 。

确定 mTOR 和 AMPK 作为免疫抵抗和耐受反应的中心介质及其在体温调节中的拟议作用，将病原体诱导的反应整合到细胞和器官对其他环境压力源的古老反应模式中。在体温调节的背景下，可以预期环境温度对宿主体温调节和免疫反应的剂量相关影响。适应性反应的能量需求，即所有主要环境压力因素对细胞代谢的剂量依赖性影响，将决定特定反应和受影响细胞、器官和生物体的命运。

为了生存，细胞、器官和生物体必须适应。适应旨在恢复体内平衡并在受到病原体攻击和其他环境压力因素影响时保持宿主的健康。

脓毒症是一种失败的压力反应

成功适应环境微生物是所有高等生物的日常工作。抵抗和耐受反应都有助于维持健康和快速有效的恢复。在严重的传染病中，特别是在脓毒症中，恢复体内平衡的能力实际上已丧失。对病原体应激的反应失败是疾病进展的标志。了解从成功到失败的响应模式的转变成为败血症研究的一个关键问题。

长期以来，脓毒症被解释为对感染的压倒性全身炎症反应 。病原体诱导的不受控制的免疫反应被认为是器官功能受损的原因。然而，由于发现很大比例的脓毒症患者表现出免疫抑制（和体温过低）的症状，因此对全身炎症的唯一关注受到了挑战。先天性和适应性免疫细胞的反应性降低（免疫抑制）在脓毒症病理学中占主导地位，至少在疾病的后期阶段如此。过度的促炎反应和免疫抑制都可能导致远端器官衰竭（图 4）。

随着脓毒症和（多）器官功能障碍的进展，对入侵病原体的抵抗和耐受反应的可逆性丧失。许多患者最初表现出剧烈的炎症反应，这会越来越多地损害宿主组织。受损细胞释放的分子以自动加速的方式促进无效的炎症过程，导致进一步的损伤，最后导致发炎组织的代谢衰竭。在过度促炎发作中幸存下来的患者经常陷入长期免疫抑制的状态。与耐受反应相反，这些过程不会导致体内平衡，但会为免疫和实质功能的长期损害铺平道路。

为什么一些受感染的患者会产生过度的促炎反应和免疫抑制，但在很大程度上仍是未知数。遵循对微生物感染的功能互补反应的概念，过度促炎反应和免疫抑制与免疫抵抗和耐受现象的相似性变得非常明显。

旨在攻击和破坏入侵病原体的抗性反应，例如蛋白酶和活性氧的混合物，也会损害感染部位附近的宿主细胞。因此，过度的抵抗反应可能会导致与局部强度密切相关的附带组织损伤。

在脓毒症过程中经常观察到的免疫抑制与免疫耐受具有共同的核心特征。病原体导向的抗性反应减弱或关闭。然而，尽管在耐受性生物体中，入侵微生物引起的破坏过程与宿主中伴随的再生过程之间的平衡保持良好，但在免疫抑制期间传播微生物可能会引起不断升级的组织损伤。因此，尽管由于失调的“耐受性”缺乏支持免疫抑制的数据，但必须将具有不受限制的病原体传播和造成损害机会的感染性免疫抑制与疾病耐受性分开。与我们提出的概念一致，传播病原体和发生故障的再生过程将损害宿主实质和器官功能（图 1）。 

病原体负荷在脓毒症病理生理学中的作用如何？如上所述，临界微生物负荷是导致脓毒症模型死亡的先决条件。然而，令人惊讶的是，很少有机制和临床研究检查病原体负荷与器官功能障碍传播之间的关系。通过对两种已建立的免疫病理学和免疫抑制细胞因子生物标志物之间的平衡的调查，初步了解微生物负荷对败血症病程的影响。而表现出低细菌负荷的脓毒症患者主要释放细胞因子干扰素-γ (IFNγ)，炎症抑制细胞因子白细胞介素 10 (IL-10) 在细菌负荷高的菌血症患者中占主导地位。最近，König 等人。通过用增加剂量的细菌挑战人类志愿者的血液，模拟脓毒症中免疫系统的细菌负担。有趣的是，IFNγ 和 IL-10 都随着细菌攻击的增加而增加，但该比率显示出相反的行为，即高细菌负荷与抗炎细胞因子 IL-10 的明显过度平衡有关。值得注意的是，对于 SARS-CoV-2 病毒载量与疾病严重程度和死亡率增加相关的病毒感染，已经获得了病原体剂量效应的可比数据 。

脓毒症中过度促炎反应或免疫抑制的优势似乎也与两种相反的体温调节状态有关。在最近的一项研究中，Thomas-Rüddel 等人。确定了脓毒症患者的两个子集，一个有明显的发热，另一个有体温过低 。这些与环境温度相关的表型支持我们的假设，即能量消耗与抵抗力或疾病耐受性之间存在联系。有趣的是，低温组的死亡率最高。细胞因子反应和其他临床参数清楚地表征了发热患者与促炎表型的密切关系，而在细胞因子反应显着降低的患者中优先观察到体温过低，这是免疫抑制的主要特征。因此，低温与耐受表型的密切关系也出现在出现免疫抑制迹象的脓毒症患者中。类似的联系似乎适用于不同强度的发热和抵抗反应，包括脓毒症中的过度炎症。这些发现共同支持了抵抗性和耐受性作为对感染的密切相关的互补反应模式的概念。

用于治疗脓毒症的衍生生物学概念

这些对脓毒症病因的深入了解可用于指导新治疗方法的开发（图 5）。

在脓毒症中，压倒性的抵抗反应会引起组织损伤，而过度耐受可能会导致免疫抑制和破坏性感染。将这些失败的反应嵌入到生物体对其他压力源的反应模式中，通过诱导替代反应，在精心设计的小鼠模型中治疗这些互补的不适当免疫状态似乎是可能的。至少在脓毒症的动物模型中，已通过触发耐受性反应成功治疗了由抵抗性反应过度引起的组织损伤，而通过在先天免疫细胞中引发抵抗性反应，已成功治疗了耐受性诱导的免疫抑制。所有这些创新的治疗理念都是通过应用与微生物病原体无关的压力源来实现的，例如蒽环类药物或辐射。以持久的免疫原性抵抗反应和实质细胞损伤为特征的慢性炎症性疾病，可以通过冷、热、辐射或其他压力源成功治疗。因此，对病原体的抵抗性和耐受性反应似乎嵌入在生物体的生态反应模式中，允许通过看似无关的环境压力源特异性靶向发生故障的免疫反应。除了最初提到的蒽环类药物的应用、辐射和食物剥夺 之外，啮齿动物败血症中伴随失调的抵抗反应的过度促炎反应和发烧可以被免疫抑制剂和抗增殖剂雷帕霉素抑制，雷帕霉素是同名抑制剂mTOR。根据图 3，可以预测天然 mTOR 拮抗剂 AMPK 对脓毒症中过度促炎反应的抑制作用。事实上，二甲双胍对 AMPK 的药理刺激可防止脓毒症引起的器官损伤和炎症。必须考虑此类模型的局限性。特别是，鼠脓毒症模型不能反映人类对传染性和其他压力因素的代谢反应，因此揭示了将这些临床前研究转化为成功的临床试验的风险 。然而，这些发现确实揭示了对环境压力源的耗能反应以及合成代谢过程的抑制剂，它们是具有夸大促炎反应和伴随器官损伤的患者的创新治疗前景的关键候选者。鉴于剂量反应特征在所提出的假设中的关键作用，人们可能会假设可能需要一种治疗诊断生物标志物来识别更严重的情况，在这些情况下，对这些能量代谢主调节器的拟议干预可能在治疗上有希望。另一方面，脓毒症诱导的免疫抑制可以解释为免疫耐受失调，可以通过免疫刺激介质（例如生长因子或细胞因子）有效抵消 。用 IFNγ 治疗已显示部分逆转人类免疫抑制 。临床前模型中使用的免疫刺激剂涵盖了广泛的试剂，包括致病性酵母白色念珠菌及其细胞壁成分 β-葡聚糖 。此外，可以增加免疫细胞增殖和伴随细胞因子产生的检查点抑制剂可用于补偿免疫抑制 。然而，所有这些方法都将依赖于改进的患者分层。表现出免疫病理学特征的患者已经可以与免疫抑制患者区分开来。系统参数，例如免疫状态、体温和受损器官的分子反应模式，可用于找到治疗这些对比鲜明的免疫系统功能障碍状态的最有效决策。

概要和结论

脓毒症的定义目前侧重于该疾病的病理学、临床管理和流行病学。因此，目前的定义，脓毒症 3，将脓毒症定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。对于临床操作，器官功能障碍由顺序器官衰竭评估 (SOFA) 评分定义，该评分与院内死亡率相关。这突出了宿主反应的作用，但破译生命中与败血症相关的生理和病理现象超出了它的范围。我们对脓毒症的解释试图关注疾病与这些现象的关系。我们建议将脓毒症视为由应激反应故障引起的传染病并发症，例如温度反应和微生物感染之间的相互作用，包括它们在生物体、器官特异性、细胞和分子水平上的具体影响. 这种替代观点可能有助于确定脓毒症和其他严重传染病的新治疗方案。总的来说，建议将脓毒症指定为高等生物对环境压力源的适应性反应失败的一个例子，可以激发和激励临床科学家和基础研究人员未来的合作，共同开展实验工作，以了解和对抗脓毒症。

开放性问题/观点

对感染性发作的抵抗力和耐受性反应失去平衡应被视为脓毒症研究的核心问题。目前对抵抗性如何失控并转向过度促炎反应，以及受损的耐受性反应如何转变为免疫抑制，目前知之甚少。为了理解这个谜团，我们建议拓宽视野，并将感染到脓毒症的灾难性进展嵌入到生物体的一般应激反应模式中。了解热、冷、（营养不良）、毒素和辐射等环境压力因素的作用，可以更深入地了解脓毒症的机制，并在最好的情况下，获得新颖有效的治疗方法。
来源：Towards an ecological defnition of sepsis: a viewpoint，Intensive Care Medicine Experimental (2021) 9:63 https://doi.org/10.1186/s40635-021-00427-2

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