深刻理解皮质醇激素治疗与危重症相关性肾上腺功能不全
深刻理解皮质醇激素治疗与危重症相关性肾上腺功能不全
严重创烧伤、脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)等应激状态下，下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus pituity adrenal, HPA)轴迅速活化并上调体内皮质醇激素水平、调动机体的防御机制[1]。然而，对于危重症患者肾上腺功能相对不足、皮质醇激素治疗的内在机制及确切疗效仍存在诸多争议，亟待进一步探讨和澄清。
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1 皮质醇激素的作用特点
皮质类固醇作用非常广泛，它具有亲脂性，可被动进入细胞内与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)以及盐皮质激素受体结合并发挥效应。目前认为，GR是皮质醇激素发挥功能的主要受体。结合活化的糖皮质激素-糖皮质激素受体α(glucocorticoid-glucocorticoid receptor-alpha, GC-GRα)复合体可进入细胞内，影响脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)及线粒体DNA功能，进而调控数以千计的基因转录表达，广泛参与机体基本的生理及病理过程[2]。除此之外，皮质醇激素还可以非基因途径直接发挥抗炎作用。活化GC-GRα在几分钟内激活有关激酶信号通路，上调一氧化氮合酶生成，促进一氧化氮产生。另据报道，皮质醇激素可能通过抑制淋巴细胞特异性蛋白激酶通路下调T淋巴细胞受体信号转导[3]。在GR基因敲除动物中，观察到过度炎症反应和感染后病死率增加[4]。
皮质醇分泌具有昼夜节律的特点。视上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)感知外界时间的变化，调定内环境"生物钟"，以昼夜节律影响HPA的活化。生理状态下，早上8点左右HPA轴活性最高，此后逐渐降低，16点左右稍低，在凌晨0点水平最低。一般情况下，正常人肾上腺皮质醇储存较少，每日产生5～7 mg/m2皮质醇；当受到情感影响、创伤、感染打击时，一天可产生200～350 mg皮质醇[5]。严重感染或创伤等应激状态下，皮质醇分泌的节律性会受到破坏甚至消失，进一步造成机体器官功能障碍。
皮质醇激素不仅影响正常状态下人体机能，还参与调控感染与非感染时机体内环境变化。炎症反应初期，HPA轴和蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统迅速活化，引起机体质量要脏器防御等急性期反应。体内皮质醇浓度升高，通过促进分解代谢、胰岛素抵抗等机制升高血糖，对心、脑等主要以糖为能量来源的重要器官功能具有积极保护作用。调整机体液体分布，维持血容量，增加心排血量并维持血压，并可抑制过度炎症反应。业已明确，皮质醇激素可调节机体神经-内分泌-免疫网络系统、炎症与凝血反应、营养代谢过程等多方面效应，是体内各系统的动员者、组织者及协调者。
2 危重症相关性肾上腺皮质功能不全
2008年，美国危重病医学会提出了危重症相关性肾上腺皮质功能不全(critical illness related corticosteroid insufficiency，CIRCI)的新概念。需要注意的是，CIRCI主要是指继发性肾上腺皮质功能不全，与原发性肾上腺功能障碍等内分泌疾病是不同的。所以，CIRCI并不意味着危重症患者体内皮质醇绝对水平下降，而是指相对机体应激需求以及肾上腺对促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)的低反应性而言，即使体内皮质醇绝对值已经升高，仍无法满足机体控制炎症反应的需求，是一种相对的功能不全。这种特殊的状态，也称为"食物充足的饥饿状态(starvation in plenty)"。研究发现[6]，危重症患者并发CIRCI总体发生率约30%，脓毒症和脓毒性休克患者中甚至高达50%。
多种因素参与了CIRCI的病理生理过程。其一，危重患者出现休克、菌血症或者炎症因子风暴，可能会导致垂体、肾上腺等激素合成分泌器官的出血坏死，直接引起皮质醇合成减少。ACTH释放亦同时受到影响，间接影响皮质醇的生成释放。其二，皮质醇抵抗。危重症状态下组织细胞对糖皮质激素的敏感性降低，这与皮质醇向组织间隙渗漏导致炎症局部皮质醇水平下降有关；同时，皮质醇在炎症作用下失效更快，由皮质醇转化为皮质酮。细胞表面GR表达下降、GRα和GRβ比例失调也是造成糖皮质激素抵抗的原因之一，其中GRα是糖皮质激素发挥效应的主要亚型。其三，危重症患者脂代谢受到抑制，高密度脂蛋白含量下降，可能造成皮质醇合成不足。其四，皮质醇在血浆中的半衰期约为70 min，大部分经过肝脏代谢，危重患者可能存在脏器功能损伤，影响皮质醇正常代谢，进而干扰HPA轴的生理功能。
然而，如何界定CIRCI仍然是一个难题。虽然CIRCI患者可能出现疲乏、恶心呕吐、嗜睡甚至血压下降，但这些非特异性临床表现不足以确证CIRCI的存在。目前CIRCI的实验室诊断方法包括直接皮质醇水平测定和ACTH刺激实验。美国危重病医学会/欧洲危重病医学会在2017年关于CIRCI的指南中[7]，指出高剂量(250 μg)ACTH试验(HD-ACTH)后60 min，测定△血浆总皮质醇含量<248.4 nmol/L(9 μg/dL)或随机总皮质醇水平低于276.0 nmol/L(10 μg/dL)，则可能存在CIRCI。但是，HD-ACTH实验是诊断原发性肾上腺皮质功能减退的"金标准"[8]，对于危重患者而言，可能并不适用。危重患者的HPA轴处于功能紊乱状态，且皮质醇水平受到体内低蛋白、毛细血管渗漏、皮质醇分布容积增加等因素影响，导致ACTH刺激实验结果偏差。此外，鉴于目前的证据尚不足，还不能说明游离皮质醇测定和总皮质醇测定、唾液游离皮质醇测定和总皮质醇测定孰优孰劣。在低剂量ACTH(LD-ACTH)与HD-ACTH刺激实验的比较上，由于LD-ACTH刺激实验易受到皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin, CBG)、测定时间节点、配制输注方法等影响，操作更需注意；因此，虽然二者在诊断准确性上基本一致[9]，但HD-ACTH刺激实验在CIRCI诊断指南中得到弱推荐(极低质量证据)[10]。
目前，CIRCI诊断实验并未在危重患者的皮质醇治疗中常规使用。皮质醇激素作为一种辅助性治疗手段在多种危重症治疗中均有应用，包括多发伤、体外循环、肺炎、脓毒性休克、细菌性脑膜炎、心搏骤停救治等，但HD-ACTH刺激实验不作为皮质醇治疗之前的常规临床操作。值得说明的是，2016年拯救脓毒症运动指南没有推荐ACTH实验筛选CIRCI患者来接受皮质醇治疗[11]。
3 皮质醇激素在脓毒症及重症肺炎治疗中的应用
皮质醇激素治疗是脓毒症领域的热点问题，从最初的大剂量冲击疗法到如今的小剂量选择性应用，存在诸多争议。大约从20世纪中期开始，皮质醇被扩展应用至感染并发症治疗中，并逐渐得到广泛认同和推广[12]。但随后严格的临床试验发现，大剂量皮质醇激素没有益处，反而引起病死率增加，1992年美国感染协会治疗指南不再推荐严重脓毒症时常规使用糖皮质激素[13]。其后研究[14,15]证实，危重症患者并发肾上腺皮质功能不全发生率约30%，相对肾上腺皮质功能不全在脓毒症和脓毒性休克患者中甚至高达50%，这为皮质醇激素在脓毒症中的应用提供了理论基础。进一步临床观察显示，小剂量激素对脓毒症和脓毒性休克合并肾上腺功能相对不足患者症状改善、病死率降低有效[16]。然而，有关氢化可的松治疗脓毒性休克的欧洲多中心试验(CORTICUS)发现[17]，小剂量糖皮质激素并不能有效降低脓毒症及脓毒性休克患者的病死率，但能更快扭转休克状态。所以，在2016年拯救严重脓毒症及脓毒性休克指南中[18]，静脉皮质醇治疗仅推荐在经过充分液体复苏及给予血管活性药物仍然不能维持循环稳定的脓毒症成人患者使用，小剂量皮质醇激素治疗对于脓毒症最终预后的影响仍需进一步探讨。
值得注意的是，在重症肺炎的治疗方面，皮质醇激素显示出一定疗效。最新一项随机对照临床试验[19]证实，地塞米松(6 mg/d，疗程10 d)可改善需要呼吸支持的住院新冠肺炎(COVID-19)患者预后。这项研究共纳入超过六千例患者，其中2 104例患者接受地塞米松治疗，而另外4 321例患者接受常规治疗。结果显示，激素治疗可显著降低呼吸支持患者28 d病死率、缩短住院时间及机械通气时间。但是，此疗效仅限于接受氧疗及有创通气患者，激素治疗对那些不需要呼吸支持的COVID-19患者没有明显疗效。此外，另一篇纳入7个临床随机试验的系统回顾分析发现，皮质醇激素治疗降低了危重COVID-19患者病死率[20]。这些临床随机试验来自于2020年2月至2020年7月之间、12个国家的临床数据。通过数据的抽提和重组分析，选取了需要呼吸支持的危重患者，将678例使用皮质醇激素的患者与1 025例常规治疗的患者进行比较，观察到皮质醇激素治疗降低了28 d全因病死率。除此之外，在ARDS治疗中，新近的一项多中心随机对照临床研究肯定了皮质醇激素对中重度ARDS患者的治疗作用[21]。入选的患者为氧合指数低于200的呼吸机辅助患者，给予地塞米松进行干预，证实地塞米松治疗显著降低了60 d病死率，且缩短了呼吸机辅助治疗天数。两组之间高血糖、感染等不良反应发生比例差异无统计学意义。另一项针对严重社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)的临床研究显示，甲强龙可增加治疗效果，减少严重呼吸衰竭、脓毒性休克、气管插管、急性期死亡等治疗失败的结局[22]。需要强调的是，在2017年美国危重病医学会/欧洲危重病医学会发表的关于CIRCI指南中，推荐针对氧合指数<200的中重度ARDS患者早期应用甲泼尼龙治疗(弱推荐，中等质量证据)。目前认为，皮质醇激素的疗效主要与抑制炎症风暴所致肺损伤相关[23]，CIRCI在重症肺炎发生中的确切作用有待进一步探讨。
4 未来挑战与研究展望
有关小剂量皮质醇应用的临床研究仍在不断更新。2018年，新英格兰医学杂志发表了两项关于小剂量皮质醇治疗脓毒性休克的随机对照临床试验。其中ADRENAL试验[24]仍然得到小剂量皮质醇不能降低脓毒性休克患者90 d病死率的结果；而APROCCHSS试验[25]联合应用氢化可的松+氟氢可的松+醛固酮，发现处理组90 d病死率为43.0%，安慰剂组病死率为49.1%，差异有统计学意义(P=0.03)。研究者认为，APROCCHSS试验之所以得到阳性结果，其一是因为联合应用了盐皮质激素，不同程度恢复盐皮质激素受体表达、改善血管对苯肾上腺素的反应；其二是因为所选取的患者病情更重，导致在接受组合治疗时获益更大。对于第二点理由，有学者深入进行了研究。Venkatesh等[26]通过析因分析重新将ADRENAL试验患者进行了选取，脓毒性休克采用的标准按照脓毒症3.0标准或者APROCCHSS试验标准，结果显示两种选取标准都未能显示阳性结果，皮质醇治疗组与对照组90 d病死率差异无统计学意义。提示脓毒性休克患者可能是从小剂量皮质醇联合盐皮质激素治疗中获益。
近年来，有人尝试联合应用氢化可的松+维生素C+精氨酸联合治疗。在一项多中心临床试验[27]中共选取216例脓毒性休克患者(按照脓毒症3.0定义标准)，干预组共109例患者，给予氢化可的松+维生素C+精氨酸联合治疗；对照组纳入107例患者，仅应用氢化可的松治疗。结果显示，两组患者在28 d及90 d病死率、休克逆转时间、7 d内生存时间等方面差异无统计学意义。但在另一项关于重症肺炎治疗的临床研究[28]中，这种组合疗法取得了较好的效果，可改善最终预后。这可能与联合治疗更能有效减轻炎症风暴引发肺损伤有关，而该研究中患者肺外脏器功能损伤相对较轻。
总之，关于皮质醇激素治疗危重症的争论仍在继续，相信在不远的将来，随着对机体内分泌障碍机制和调节途径研究的不断深化，人们对于激素治疗疗效与方式的认识会发生更加深刻的变化，最终有效改善危重患者的临床预后。
引用: 刘辉, 姚咏明. 深刻理解皮质醇激素治疗与危重症相关性肾上腺功能不全 [J] . 中华急诊医学杂志, 2021, 30(2) : 131-134.
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