肺磨玻璃结节影像诊断思维及对策
肺磨玻璃结节影像诊断思维及对策
肺结节定性诊断之困难早已是共识，近20年来肺磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）又成了一个新的热点问题，相比于传统孤立肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN），GGN的特点是病理上更可能是肺癌，但临床上却是惰性肺癌，大多可以治愈。因此GGN的临床处置也明显不同于实性SPN，其对应的影像学思维及对策也就不同［1, 2］。
大体病理是影像判读的基础，GGN最主要的特点（区别于传统SPN）是病灶内含气体，气体与病灶组织“平均”形成了介于气体与实性之间的磨玻璃密度，气体可以通过充气程度来“调节”，也就是说，如果充气减少，则该GGN会变小但变浓，如果充气增加，则相反；同时也可以理解为磨玻璃病灶的密度可以间接反映其内的组织含量或气体含量。其次，有关GGN表现的肺腺癌病理学分类在经过了几次调整后也有了新定义：不典型腺瘤样增生（也称癌前病变）和原位癌合称侵袭前病变（preinvasive lesion），在第五版WHO肺肿瘤组织学分类（2021）中用“前驱腺体病变（precursor glandular lesion）”来替代［3］，以避免“癌”字的出现，其本质是上述病变在生物学行为上属良性，不对生命产生影响。关于此点，我认为仍然用侵袭前病变更合适，理由是与“侵袭性病变（invasive lesion）”构成名词上的延续或对立，后者包括微侵癌和侵袭性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA），其中的关键点是具有侵袭性，在生物学行为上属恶性。临床处理基于病变是否对生命构成威胁，那么在术前诊断（主要是影像诊断）中，侵袭性判断就成为核心要素。微侵癌从整个侵袭性腺癌中专门分离处理，其理由是此阶段手术切除的预后明显不同于IA，楔形或肺段切除的生存率几乎为100%，那么可以认为这是给临床的最佳处理阶段。
电子计算机断层扫描（CT）是肺结节诊断的首选技术，对于传统SPN，通常强调影像技术的空间分辨率和对比分辨率，分别针对形态学特征和内部结构特征的显示；但对于GGN，因为其含气特点，对局部组织的空间结构是否完全舒展就提出要求，相应的CT技术在传统高空间、高对比分辨率的基础上需要增加高“结构”分辨率这个参数。这个高结构分辨率可以理解为病灶及所在区域肺组织充分或过度充气状态，实现的方式是借助于生理通气辅助，通过设置体位的方式使该区域肺组织位于体轴最高位置（气往高处流），CT扫描后肺组织CT值<-900 HU。针对上述要求，我们开发了一个针对GGN的CT靶扫描技术，简称“G-方案”，同时具有3个高分辨率［4］：硬件技术确定高空间分辨率（靶扫描：250 mm小视野、1 024矩阵采集，采集像素=250÷1 024=0.24 mm，最小重建像素=100÷1 024=0.1 mm）；软件应用提高对比分辨率（使用低空间频率算法和迭代算法减少噪声、提高对比度，图像重组时应用厚层多层面重组和薄层块容积处理进一步加大对比显示）；调整体位和深吸气屏气提高结构分辨率，见图1。
基于上述基础和认识，影像学上对于GGN可以分三步进行处置。第一步：筛选出或发现有风险的GGN。目前的共识为GGN表现的肺癌没有任何临床症状，GGN只能通过CT检出；而肺结节非常常见，不可能将所有发现的肺结节都做精细检查。临床实践中，大多数GGN的检出是通过低剂量CT筛查方式获得，在这个过程中，人工智能表现出了良好的价值，其高敏感性减少了医师的工作负荷，人工智能结合LUNG-RADS分类评估是一种值得推荐的、简单有效的“风险GGN”检出方法，而各种处理指南也是同等的有效危险分层方法。综合而言，最大径8~20 mm的GGN可建议做靶扫描检查进一步精细诊断。8 mm以下则建议首次6~12个月复查，其中极少数根据医师经验认为有风险的也可以建议靶扫描检查；超过20 mm的结节大多可以直接诊断，少数诊断困难者也可以做靶扫描进行诊断。这第一步的重要性毋庸置疑，过多结节建议靶扫描精细诊断将浪费更多医疗资源，但太少结节直接建议常规随访复查，有可能将一小部分患者置于危险境地，严格执行指南有更多好处，但一些特例需要更多的认识和研究。第二步：肺结节靶扫描和后处理重建。如果说第一步是“全面观察”，找出可疑对象，那么第二步就是“重点分析”，专门研究目前结节。如前所述，但凡“肿瘤可疑”的结节，均适合靶扫描检查，GGN则更加需要具有“三高分辨率”的靶扫描。建立在上述靶扫描数据基础上的后处理则是对“病变影像特征”的提炼，一个好的图像后处理是用最少图像表达最有效的特征信息，推荐三维正交多层重组图像及其厚层多层面重组图像+全厚度和薄层块容积处理图像组合（图2）。第三步：定性定量诊断。因为GGN肺癌的“惰性”生长特性，在GGN定性诊断中建议采用“无罪论”判读，即“发现一个GGN，首先假定其为良性（无罪），然后分析图像找证据否定假设”（传统SPN的思维方式正好相反，采用的是“有罪论”）。对应的影像诊断策略就可以单做“肿瘤诊断”，若证据充分，则为肿瘤；若证据不足，则按非肿瘤处理（随访）。上述过程发生错误的后果是“肿瘤误诊为良性而导致延误诊治”，但由于GGN表现的肿瘤呈惰性，这种延误通常不会造成明显不良后果。
GGN的定性诊断已经有了详细阐述，GGN大小、密度、边缘形态、支气管关系、血管关系以及“分叶征”、“毛刺征”、“胸膜凹陷征”等等都有涉及。我们的研究和实践显示，一个明确的边界清楚的持续存在的“磨玻璃结节”可能就是最重要的肿瘤定性证据了。传统概念上，结节应该是类圆形（长、短径之比<2），但就GGN而言，可能不全如此，因为GGN肺癌常常低或无侵袭性，在生长过程中很容易受阻：受阻于小叶间隔形成月牙样表现，受阻于胸膜则可能是长条形（图3、4）。但不管如何，肿瘤的边缘绝大多数清楚而膨隆；少数病例边界不清是因为合并了炎症浸润（病理上可以显示同时有这两种成分），这样的病灶通常只能通过3~6个月的随访来帮助判断而难以直接诊断。GGN肺癌的内部结构可以均匀或不均匀，出现颗粒征、空泡征、反晕征等时有高特异性提示肿瘤（图2、5、6）。总体而言，持续3个月以上不变的磨玻璃结节，绝大多数是肿瘤性的，而出现高特异性表现时，第一次即可基本确定为肿瘤性。
在完成定性判断之后，接下来要做的重要工作就是侵袭性判断，即定量诊断。在分析侵袭性判断之前需要先提两个情况：恶性实体瘤增长至直径1~2 mm后，如果没有“肿瘤血管生成”就无法继续增长（缺乏营养供应），也就是此后开始有侵袭性，即2 mm以上的肿瘤实性成分具有侵袭性。肿瘤侵袭极易导致背景结构破坏、塌陷，肺腺癌通常具有比较强的“促结缔组织生成”，于是形成结构变形，也就是说无法解释的病灶内结构变形提示侵袭性。尽管GGN内部分肺组织单纯塌陷也可以形成实性灶，无侵袭性时也有少量结缔组织增生，但明显的实性成分及结构变形通常高度提示肿瘤侵袭性。
最新的文献把焦点聚集在肿瘤的侵袭性CT判断上［5, 6, 7, 8, 9, 10］，Yanagawa等［4］采用了最新的2 048矩阵（FOV 335 mm）、0.25 mm层厚扫描的CT研究显示病灶内支气管截断和实性成分超过8 mm才是判断侵袭性的独立指标（特异表现），之前文献提到的分叶、毛刺、胸膜凹陷、血管聚集、网格表现、内部实性成分的形态和位置以及内部支气管扩张或壁的不规则等等则均缺乏特异性，其他文献中应用的技术达不到该文献的分辨率，可以间接推测该报道更可信。我们认为以上提到的分叶、毛刺、胸膜凹陷及血管聚集是SPN征象，在GGN中缺乏依据。对于纯GGN来说，大小是最能提示侵袭性的［6］，我们推荐将GGN简单划分为两类：典型GGN和不典型GGN。典型GGN定义为纯磨玻璃密度，边界清楚，背景支气管血管结构良好，密度均匀或不均匀但较高区域≤-450 HU，形态相对规则；其余则定义为不典型GGN。典型GGN单纯依据大小判断侵袭性，我们的研究结果显示［7］：在<-900 HU图像背景条件下，中等密度（-600 HU±100 HU）时，最大径10~15 mm考虑为微侵癌，>15 mm考虑IA；密度<-700 HU则很可能是原位癌。
不典型GGN主要表现在3个方面：实性成分、结构变形和异质性密度。首先是实性成分，如前所述，肿瘤血管生成研究和Yanagawa等［4］都支持了这一点，文献显示不同的技术其分割点的大小略有差异，从实用角度看，CT薄层上看到明显明确的实性成分的GGN可以考虑有侵袭性。其次是结构变形，主要与原有的瘢痕鉴别，如果能确定这个结构变形是该肿瘤继发的，那么可以高度提示侵袭性（图7）。最后是“异质性成分”，这个概念借用了Kakinuma等［2］的密度分类中的中间一种情况，即该部分密度在标准纵隔窗上看不到但在肺窗上又与背景肺血管无法区分开，其CT值（-300±150）HU区段，掩盖了内部结构的充分显示，也常常提示病变具有侵袭性（图8）。
近年一些学者利用影像组学方式探讨了GGN肺癌的侵袭性预测［11］，报道显示有良好的价值，遗憾在实际工作中没有以此为依据判断侵袭性的应用报道。有关GGN的诊断和治疗历史并不长，很多问题都还在探索中，影像学诊断和处理策略也在进步，人工智能等辅助技术可能在将来发挥更大的作用。
引用：李惠民. 肺磨玻璃结节影像诊断思维及对策[J]. 中国综合临床, 2024, 40(1): 31-35.