卒中后免疫抑制综合征的早期识别和综合管理
卒中后免疫抑制综合征的早期识别和综合管理
卒中后免疫抑制综合征（SIDS）是缺血性卒中患者出现的严重并发症之一，导致患者免疫功能下降，从而增加患者感染、死亡和残疾的风险。本文结合相关文献及临床经验，阐述了SIDS高危患者的早期识别方法以及潜在的管理和治疗手段。血管危险因素、卒中的严重程度、免疫细胞计数、炎症免疫相关因子、营养学指标等是SIDS的相关危险因素，对危险因素进行管理，对症进行抗感染治疗、免疫调节治疗和肠道菌群干预，并给予必要的营养干预是潜在的治疗手段。
近年来，卒中的发病率以及全球死亡率和致残率不断上升，严重威胁人民的生命健康［1］。其中，缺血性卒中是脑卒中最常见的一种类型，占卒中总量的80%。虽然溶栓和血管内治疗等手段一定程度地改善了缺血性卒中患者的预后，但是一些重症患者仍会因为并发症而出现不良的结局。卒中后免疫抑制综合征（stroke-induced immunodepression syndrome，SIDS）指卒中急性期（1~7 d）内出现的全身免疫抑制，是卒中诱发的严重并发症之一［2］。SIDS削弱了卒中患者机体抵抗力，导致院内感染发生率的增加。因此，为了避免重症卒中患者出现预后不良的情况，加深对SIDS病理生理机制的认知，准确地识别高危患者，采取有效的治疗手段都显得至关重要。
本文着重于讨论缺血性卒中后SIDS的病理生理机制方面的研究进展，也讨论了高风险患者的识别和潜在的治疗手段。
一、SIDS的临床特征与机制
SIDS是导致卒中感染的重要和直接原因，大约有30%卒中患者在卒中后发生感染［3］，但反流误吸、侵入性操作等因素并不足以解释卒中后感染的高发生率［2］。随着对卒中后免疫监测和进一步研究，SIDS在卒中后感染中的作用逐渐为人们所认识。
Prass等［4］将SIDS概括为一系列的快速而持久的外周免疫功能变化，包括淋巴细胞减少、单核细胞活性下降、Th1细胞向Th2细胞转化和干扰素-γ产生减少，以及由此引发的感染。人们还观察到SIDS模型和患者中存在T细胞、B细胞和NK细胞数量减少和功能受损，脾脏、淋巴结和胸腺细胞的凋亡和器官萎缩等现象［5, 6］。
目前，缺血性卒中与免疫系统改变之间的关系和机制尚不完全清楚。通常认为SIDS的发生依赖于下丘脑-垂体-肾上腺轴、交感神经系统轴和副交感神经系统轴3条途径［3］。在急性缺血后的24 h内，由于氧化应激、血管损伤、凝血激活和损伤相关的炎症反应，缺血灶内的细胞迅速活化并引发神经炎症。损伤组织释放的促炎症因子和趋化因子引发局部和全身性的炎症反应。抗炎过程也随即启动，表现为机体免疫朝着Th2免疫反应转变，IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子减少和IL-10等抗炎因子增加。抗炎反应减少了缺血灶的炎症反应，从而减少脑组织损伤，促进神经元和血脑屏障的修复，但也导致了机体免疫的下降。促炎和抗炎的失衡最终促成SIDS和卒中相关性感染的发生。
二、SIDS的危险因素识别
SIDS被认为是影响缺血性卒中预后的关键危险因素，但目前仍缺乏可靠且被认可的诊断标准。因此，尽早地识别出高危患者可以使更多的患者获益。
1. 血管危险因素：衰老、高血压、糖尿病等血管危险因素既参与了缺血性卒中的发生，也增加了具有这些危险因素的患者出现SIDS和卒中后感染的风险。衰老伴随的炎症相关信号通路的失调，既损伤了先天免疫细胞抗原呈递、趋化和吞噬的功能，又导致了T细胞识别功能障碍，是SIDS的独立危险因素［7, 8］。高血压患者的交感神经系统激活时间延长可能是免疫抑制的潜在原因，因此对于严重的缺血性卒中患者，入院时的严重高血压是感染的预测因子［9］。由于高血糖导致的单核细胞功能受损以及中性粒细胞、NK细胞和T细胞的招募和病原体识别过程受损，使得糖尿病的卒中患者出现SIDS的风险增加，因此更容易出现肺炎、尿路感染等情况［10］。睡眠呼吸暂停综合征增加了患脑血管病的风险，患者体内增多的免疫抑制分子的增加也可造成髓源性免疫抑制，增加SIDS风险［11］。
2. 卒中的严重程度：梗死体积与SIDS的发生有关，在梗死体积较大的患者中单核细胞功能抑制更加明显，产生的促炎症因子也更少，因此更容易出现免疫抑制的情况［12］。通常较高的NIHSS评分反映了更大的梗死体积，也预示着更高的SIDS风险［13］。此外，一些研究发现某些梗死区域与卒中相关性感染有关，例如上纵束、额枕下束、脑干和基底节，但是否存在与免疫调节相关的特定区域尚待观察［14, 15］。
3. 免疫细胞计数：在卒中发生早期，外周循环的免疫细胞便发生变化，因此白细胞计数和分类可作为常见的感染预测指标。最近的研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞之比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是卒中相关性感染的危险因素，与神经功能恶化和较高的死亡率独立相关，可作为急性缺血性卒中患者功能结局和预后的新预测指标［16, 17］。应激引起的皮质醇增多可导致淋巴细胞减少和NLR升高，NLR>5的卒中患者的肺炎或败血症风险明显增加，而且卒中后90 d的预后差［18］。也有研究表明，单核细胞和高密度脂蛋白比值可以作为卒中后免疫抑制的预测指标［19］。
4. 炎症免疫相关分子：细胞因子是重要的免疫介质，可以较直接地反映机体的免疫状况。IL-1Ra、IL-6、IL-10、IL-13、INF-γ和HLA-DR等免疫分子可作为卒中后感染的独立预测因子，其动态变化对预测SIDS具有客观的价值［3］。一些急性期蛋白，如C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A，与卒中后感染存在关联，也可作为SIDS的独立预测因子［20, 21］。
5. 营养学指标：血清蛋白和血清前蛋白水平反映患者的全身营养状况，发生卒中后感染的患者中血清蛋白和血清前蛋白水平降低，但其具体机制尚不明确，因此需要进一步研究以探索血清蛋白在预测SIDS中的价值［22］。此外，维生素D缺乏患者发生卒中相关性肺炎得到风险增加，因此，患者的维生素D水平也具有预测SIDS的潜在价值［23］。
6. 其他：有研究发现，心率变异性可以在患者表现出感染症状之前预测感染的发生，可能与SIDS的交感神经激活有关［24］。也有研究发现，血清超氧化物歧化酶的水平是卒中后感染的危险因素，是SIDS和卒中后感染的可能预测因子［25］。
三、SIDS的管理与治疗
SIDS的治疗缺乏明确的靶标，主要是经验性治疗和对症治疗，其中抗感染和免疫调节治疗尤为重要。
1.危险因素的管理：针对缺血性卒中患者，需要根据患者情况予以抗血小板或抗凝、调控血脂治疗。虽然急性期高血压是SIDS的危险因素，但是仍缺乏足够的研究指导如何调控血压。而对于糖尿病患者以及卒中急性期高血糖患者进行血糖的调控可以有效提高T细胞的功能，减少SIDS和卒中后感染的发生［26］。
2. 抗感染治疗：抗生素的应用仍然是治疗卒中后感染的主要方法，由于感染会严重影响预后和病死率，因此必须予以治疗［27］。然而，抗生素在预防感染或改善预后方面的作用仍存在争议。有研究发现，预防性抗生素可减少整体感染率，但不能改善90 d的预后，也没有降低病死率［28］。抗生素可以减少尿路感染的发生，但在预防肺炎中效果较差［29］。抗生素在治疗SIDS中的作用仍存在争议，针对性应用抗生素的效果是未来的一个研究方向。
3. 免疫调节治疗：靶向免疫器官和细胞的免疫调节是治疗SIDS的一个潜在方向，目前正处于探索阶段。在动物实验中，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴可降低卒中相关性感染发生率，但临床试验得出的结果不完全相同［4］。一项非随机比较发现，β-受体拮抗剂降低了肺炎的发生率和病死率［30］。但是其他研究表明，β-受体拮抗剂可降低尿路感染的发生率，但不会降低肺炎的发生率［31］。因此，需要进一步的研究来确定β-受体拮抗剂对卒中相关性感染的作用。此外，使用免疫增强剂来增强免疫功能是可行的。胸腺素α1可通过TLR途径激活树突状细胞、Th细胞和NK细胞，从而在免疫抑制性疾病中发挥作用［32］。也有实验表明，脾切除术可以改善卒中小鼠的预后，但是如何应用于临床还需要进一步研究［33］。干细胞移植被认为是治疗卒中的未来工具，其对缺血性卒中具有神经营养和免疫调节作用［34］。在动物实验中，间充质基质细胞的应用已被证明是防止脾脏细胞死亡、减轻卒中后感染的有效方法［35］。
4. 肠道菌群干预：研究表明，肠道菌群和黏膜的调节会影响肠道和全身免疫，促进免疫细胞的发育和功能成熟［36］。肠道菌群的异位加剧了卒中患者的炎症状态和感染［37］。添加益生菌、益生元和粪菌移植等可以一定程度上改善患者的免疫情况，但肠道菌群调控免疫的机制和有效性还需要进一步的研究［38］。
5. 营养支持：前面提到卒中后SIDS患者的血清蛋白和血清前蛋白水平下降，导致营养不良发生。营养不良导致的免疫炎症紊乱又会进一步引起营养消耗的恶性循环，导致不良的预后［39］。营养支持可以改善患者的免疫功能，从而减少感染风险。Omega-3不饱和脂肪酸、亮氨酸和支链氨基酸的添加还可以起到抗炎、抗氧化作用，提高免疫力［40］。维生素B、C、D、E等的补充可以促进神经功能的恢复，但需要更多的证据来研究其在SIDS中的作用［41, 42］。
四、展望
SIDS导致急性重症缺血性卒中患者的死亡和不良预后，对SIDS的早期识别有助于制定新的治疗目标和方案。未来的研究需要进一步阐明急性重症缺血性卒中的免疫机制，并且从控制感染、免疫调节、肠道菌群等方面着手完善治疗手段。
引用: 简邦豪, 张炳俊, 魏磊, 等. 卒中后免疫抑制综合征的早期识别和综合管理 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(3) : 235-238. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210504-01056.