不同类型的封管液对预防导管相关血流感染的效果
不同类型的封管液对预防导管相关血流感染的效果
导管相关血流感染是导致静脉导管置管患者死亡的重要因素之一。导管封管液的选择成为维护静脉导管环节的重要组成部分, 不同化学成分的封管液对预防导管相关血流感染发生的效果存在差异。因此, 选择适合有效的溶液进行封管, 是降低血管导管相关感染发生的重要方法。现就国内外单一化学成分及其复合成分的不同类型封管液对预防导管相关血流感染现状进行综述, 以期为临床医务人员对封管液的选择及进一步研究提供理论参考。
封管液 导管相关血流感染 单一化学成分 复合化学成分
导管相关血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)是指患者在留置血管导管期间及拔除血管导管后48 h内发生的原发性且与其他部位感染无关的血流感染[1]。随着侵入性医疗设备的普遍使用，静脉导管技术不断发展成熟，虽然其能提高患者生命质量，但长期留置也会发生渗血、脱出、血栓、感染等一系列并发症，其中CRBSI是引起患者死亡的最重要因素[2-4]。在西班牙，住院患者血管内设备置入率高达70%，其中由CRBSI导致的病死率为12%~25%[5]。在美国，每年约有500多万次血管内置管，因置管产生的CRBSI发生率为0.5~10例/1 000导管日，由CRBSI引起的病死率在12%~40%，CRBSI增加患者痛苦，延长住院时间，增加治疗费用，延误疾病治疗，甚至导致患者病死率增加，但70%CRBSI可以通过有效干预措施预防[6]。国家卫生健康委员会发布的《2021年医疗质量安全改进目标》中提出，需降低CRBSI发病率，并发布《血管导管相关感染预防与控制指南(2021版)》[1, 7]。
《临床静脉导管维护操作专家共识》[8]指出，封管是每次治疗结束后，采用正压封管的方式将剩余在管腔内的药液、血液冲入体内，以减少血液反流入管腔，降低血栓形成和CRBSI等并发症发生的方法之一。不同化学成分的封管液对预防CRBSI发生的效果存在差异[9-18]，因此，本研究对不同单一化学成分、复合化学成分封管液预防CRBSI的临床应用及研究进展进行综述，为临床医护人员对封管液的选择及进一步研究提供参考。
1 CRBSI与封管液相关性
随着导管的置入，微生物可能会被带入体内，且导管表面能给微生物增殖提供良好的环境。因此，导管置入可增加CRBSI。研究[4, 19]表明，生物膜和CRBSI有关，导管植入24 h内就有微生物定植，在导管表面形成微生物膜，此为不可逆的黏附过程。微生物能够缓慢繁殖，并在自身产生的胞外多糖保护下形成自我保护的菌群。而封管液成分可有效减少生物膜的形成[20]，减少导管堵塞，降低CRBSI的发生率，但是目前国内外对于选择何种封管液进行封管尚无统一标准。多项研究[6, 17, 21]结果显示，血栓是感染的危险因素，感染亦会促进血栓形成。有血栓形成的血管CRBSI发病率明显高于没有血栓形成的血管，两者相差约3倍[22]。因此，抗凝药物联合抗菌药物的封管液成为一个新的探索方向。
医疗领域常用的血管导管封管液有枸橼酸盐、乙醇、尿激酶，甚至有学者直接使用抗菌药物。研究[23-24]表明，封管液能降低50%~90%的CRBSI，枸橼酸盐有防腐的性能，在预防CRBSI方面效果良好，且使用枸橼酸盐联合牛磺罗定和肝素、庆大霉素联合枸橼酸盐、抗菌药物联合肝素封管的CRBSI风险明显低于其他封管液。同样，采用不同的药物封管对降低CRBSI发病率的效果存在明显差异，与肝素或生理盐水封管相比，效果从劣到优的药物封管液依次是尿激酶、抗菌药物、乙醇、牛磺罗定，分别能降低29%、62%、69%、77%的CRBSI发病率。抗菌药物封管是一项正在探索的具有前景的预防、降低、治疗CRBSI的针对性措施[24]。不同封管液在预防CRBSI的效果上也不尽相同[9-18]，见表 1。因此，封管液的选择对预防CRBSI具有重要的临床意义，选择恰当有效的溶液进行血管导管封管对降低CRBSI的发生尤为重要。
2 单-化学成分封管液预防CRBSI的机制及应用
2.1 枸橼酸盐
枸橼酸盐(citrate, CITR)可以通过减少微生物生物膜的形成，降低或延缓血栓的产生，维持导管通畅性，从而降低CRBSI的发病率[3, 25]。我国《中心静脉导管冲管及封管专家共识》[20]指出，临床上目前常用的枸橼酸钠封管液浓度是4%，其浓度高，抗菌能力强，但可能会导致心律不齐甚至心脏骤停等不良反应，故使用高浓度枸橼酸钠封管的安全性尚需进一步研究。但有学者[26]认为，枸橼酸盐作为血管导管封管液预防CBRSI效果优于肝素(CBRSI发病率为5.9% VS 23.9%)。然而枸橼酸钠在我国价格昂贵，且高浓度使用时需加入一些辅助药物以维持其自身的稳定，增加医疗费用。国外有多篇文献[27-29]对比肝素和枸橼酸钠作为封管液的导管相关并发症，但国内相关研究较少，故我国临床上还是用肝素钠封管为主。
2.2 乙醇
乙醇(ethanol)是一种廉价，抗菌作用良好，不会引起细菌耐药的消毒剂[9]。乙醇浓度≥40%(V/V)对清除金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和白念珠菌的生物膜效果较好[30]。Gundogan等[13]研究表明，血管导管使用70%乙醇封管CBRSI发病率为0.45例/1 000导管日，低于未使用乙醇封管的8.7例/1 000导管日，乙醇对减少CRBSI作用明显。但在一项0~5岁婴儿和儿童研究[9]中，使用70%乙醇封管液CRBSI发病率为8.6%，低于使用生理盐水封管的30.8%，但其导管相关感染发病率(8.67例/1 000导管日)与非乙醇组(25.86例/1 000导管日)比较，差异无统计学意义。我国《中心静脉导管冲管及封管专家共识》[20]中指出，高浓度乙醇可作为预防或治疗血管导管相关感染的封管液，但其使用浓度的安全性和有效性还需要临床实践确定。使用乙醇作为封管液，虽乙醇比万古霉素更能破坏表皮葡萄球菌生物膜，但其浓度＞28%有可能引起蛋白质的沉淀和导管结构的改变，可能是导致导管栓塞发生的原因[31]。因此，乙醇作为封管液的有效性和安全性需要更多高质量研究予以验证。
2.3 尿激酶
尿激酶(urokinase)最早发现于尿液中，是从人尿液或肾组织中获得的一种酶蛋白，是一种高效血栓溶解剂，能直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，促使纤溶酶原变成纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，达到溶栓和减少微生物定植的作用[2, 31]。尿激酶在提高血管通畅性的过程中，破坏微生物生长的天然屏障，从而降低CRBSI的风险。研究[31]发现一种能够通过细菌黏附、自我繁殖并逐渐融合的方式形成时间依赖性微生物生物膜，导管结合蛋白可能在引导细菌附着和生物膜发育中发挥重要作用。考虑到血栓形成与导管感染相互影响，尿激酶的抗菌作用可能与其抗生物膜能力有关，作用时间长短和剂量大小对其去除生物膜的能力有影响，20 000 U尿激酶对微生物生物膜的清除能力明显强于10 000 U，因此，可以通过这种清除生物膜的能力来预防CBRSI。张雷等[32]研究表明，血管导管使用尿激酶封管者CRBSI发病率为2.78%，低于使用肝素封管的19.44%。因此，使用尿激酶封管能够降低CRBSI发病率，降低细菌定植水平，提升血管导管通畅性，对预防CRBSI有很好的效果。
2.4 抗菌药物
《中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)》[33]指出，抗菌药物封管液需根据临床药敏试验结果选择，且必须加入抗凝剂，并注意配伍禁忌，如有混浊不得使用。《临床静脉导管维护操作专家共识》[8]指出，只有在长期使用导管、多次发生CRBSI的高危患者或已经出现CRBSI的患者可使用抗菌药物封管，且在封管期结束后抽出管腔内的抗菌药物封管液，其余患者不宜常规使用抗菌药物进行封管。《美国预防血管内导管相关感染的指南》[34]也指出，对多次有CRBSI病史的长期使用血管导管的患者，建议使用抗菌药物封管。另一方面，van den Bosch等[35]研究表明抗菌药物封管液可减少CRBSI的发生，但需要注意可能会增加微生物耐药性。因此，需要在抗菌药物封管导致细菌耐药性方面开展进一步的研究。王颖雯等[24]研究表明，抗菌药物封管能降低62%的CRBSI，使用抗菌药物封管对降低CRBSI有一定作用。抗菌药物封管液能降低CRBSI发病率，且抗菌药物联合非抗菌药物封管液的作用比单独使用抗菌药物封管效果更好，但在导管栓塞，导致微生物耐药性及毒性方面，还需要进一步研究来确定抗菌药物封管液的安全性和敏感性[36]。
2.5 新型封管液
2.5.1 4%EDTA
4%EDTA是一种不含防腐剂、乳胶、抗菌药物和乙醇的无色透明溶液。EDTA能破坏微生物的细胞膜，降低微生物在血管定植，延缓或降低血栓的形成，达到预防CRBSI的效果[11, 16]。Quirt等[11]对20例肠衰竭患者(＜18岁)的血管导管每天使用1 mL 4% EDTA封管，进行了为期一年的研究，发现CRBSI发病率从2.7/1 000导管日降至0。其中10例患者在过渡到4% EDTA封管前使用70%乙醇，其栓塞率从1.4/1 000导管日降到0.5/1 000导管日(患者曾使用阿替普酶治疗栓塞)，在使用4% EDTA后，其栓塞率从5.48/1 000导管日降至2.7/1 000导管日，使用4% EDTA作为封管液在导管抗感染、抗血栓形成方面效果良好。Hill等[16]研究也表明，在20例肠外营养患者血管导管使用4% EDTA作为封管液后，CRBSI发病率由1.918/1 000导管日降至0.563/1 000导管日，4% EDTA能够有效降低CRBSI发生的风险。因此，未来可开展大规模、多病种的研究，以期为临床提供一种新型的、可靠的、有效的封管液。
2.5.2 碳酸氢钠
碳酸氢钠(sodium bicarbonate)同样能减少细菌黏附和微生物膜形成，特别是革兰阳性菌，起到抗菌作用；又能抑制蛋白原向纤维蛋白转化，起到抗凝作用[12, 17, 37]。目前，对碳酸氢钠封管液的研究相对较少，但其具有抗菌和抗凝作用，因此有学者认为其可能成为新型封管液。但Wathanavasin等[12]研究表明，使用7.5%碳酸氢钠5 mL封管组血栓形成率(40.4%)高于2 500 U/mL肝素组(0)，且因为血栓形成率过高，在第6周暂停了此项研究(原计划12周)。因此无法获得预防CRBSI方面的确切结果，单独使用7.5%碳酸氢钠封管效果可能不如使用肝素钠。在Josyabhatla等[17]研究中，4例肠道功能衰竭患儿血管导管使用碳酸氢钠作为封管液，CRBSI发病率为0，且没有出现因不良事件导致更换血管导管的情况。因此，未来可在确保安全性和有效性的前提下，开展碳酸氢钠单一化学成分或其复合成分作为封管液的大样本、多中心的应用研究。
2.5.3 阿加曲班
阿加曲班(Argatroban)是一种有效、安全且具有良好药物动力学特征的抗凝剂，能直接抑制凝血酶活性和血小板活化，通过纤溶抑制剂的激活促进内源性纤溶，在达到抗血栓效果的同时还可能减少CRBSI的发生[38-39]。其抗凝作用和安全性已得到广泛验证，但其在封管液中的临床研究相对较少。Wang等[38]研究表明，阿加曲班在药理方面，比肝素和枸橼酸盐的封管效果更好。因此，需要对阿加曲班作为封管液展开更深入的研究，为临床医务人员提供实践理论基础。
3 复合成分封管液在预防CRBSI中的应用
3.1 以枸橼酸盐联合牛磺罗定(taurolidine)为基底的复合成分封管液
以枸橼酸盐联合牛磺罗定(taurolidine)为基底的复合成分封管液中，牛磺罗定是一种广谱、抗菌、无毒且不会导致细菌耐药的非抗菌药物[3, 18, 40]，与枸橼酸盐联合作用，在破坏微生物生物膜形成方面效果更优。研究[14]表明，枸橼酸盐联合牛磺罗定和尿激酶封管组CRBSI发病率为0.08例/1 000导管日，低于枸橼酸盐联合牛磺罗定和肝素组的0.3例/1 000导管日。因此，在目前血栓形成发生率居高不下且伴随CRBSI的情况下，有必要使用抗凝效果更好的封管液。Winnicki等[18]研究结果显示，血管导管封管使用枸橼酸盐封管液的CRBSI发病率为2.7例/1 000导管日，高于枸橼酸盐牛磺罗定联合肝素和尿激酶封管液的0.7例/1 000导管日，枸橼酸盐牛磺罗定联合肝素和尿激酶预防CRBSI的效果更好。枸橼酸盐和牛磺罗定都可通过化学反应来破坏微生物的生物膜，且不存在抗菌药物封管液导致细菌耐药的担忧[3, 18]。因此，枸橼酸盐联合牛磺罗定可作为无抗菌药物封管液的替代品，可以抗感染和抗血栓，从而减少CRBSI的发生。
3.2 抗菌药物复合成分封管液
抗菌药物复合成分封管液包括杀菌剂和抑菌剂，杀菌剂能够作用于细胞壁、细胞膜或细菌DNA，从而导致细菌的死亡或破坏。抑菌剂大多通过抑制蛋白质合成，从而抑制细菌复制。非抗菌药物杀菌剂如消毒剂和防腐剂，其抑制微生物生长的方式不同，可与抗菌药物一起使用，提高抗菌药物的效果[10]。Sheng等[41]研究表明，使用抗菌活性药物联合肝素封管，CRBSI发病率低于单独使用肝素5 000 U/mL的患者。Bueloni等[10]研究表明，在使用头孢唑林12 mg/mL联合庆大霉素7 mg/mL及肝素3 500 U/mL封管时，CRBSI发病率由1.97例/1 000导管日降至0.79例/1 000导管日，而使用4%枸橼酸盐联合牛磺罗定及500 U/mL肝素封管时，CRBSI发病率由1.74例/1 000导管日降至1.1例/1 000导管日。在两组复合成分抗菌药物封管液的使用中，CRBSI发病率均下降，且两组封管液使用后血培养耐药菌株无明显差异。因此，复合成分封管液能提高抗菌的效果，从而减少CRBSI的发生。但有研究[42]表明，预防CRBSI最重要的是防止微生物膜形成和微生物黏附在导管壁上，而抗菌药物封管液渗透生物膜的能力有限。抗菌药物与抗凝药物的联合不仅能增加导管通畅性，而且能够破坏生物膜的形成，但目前对于药物的选择尚无统一标准，因此，未来可探索预防CRBSI的最佳复合成分抗菌药物封管液，以及其安全性、有效性、耐药性等。
3.3 其他
陈亚萍等[2]研究表明，血管导管使用尿激酶联合肝素封管的CRBSI发病率为2.79%，导管栓塞率为4.05%，低于未使用复合制剂的20.27% CRBSI发病率和29.73%导管栓塞率。因此，尿激酶联合肝素钠封管能够通过改善凝血功能，增加导管的通畅性，从而降低或延缓导管栓塞的发生，降低CRBSI发病率。Rijnders等[15]研究表明，血管导管使用肝素钠封管的CRBSI发病率为0.41例/1 000导管日，而使用三甲氧嘧啶甲醇联合钙-3% EDTA封管的CRBSI发病率为0.09例/1 000导管日, 复合成分药物在降低CRBSI发病率方面效果更好。因此，需要更多研究来验证其有效性和安全性，以期在临床实践中得到更广泛的运用和证实。
4 小结及展望
目前，我国是从集束化管理的角度，以多科联动的方式来预防CRBSI的发生。对枸橼酸盐、乙醇、尿激酶等单一化学成分及其复合成分封管研究相对较少，对使用抗菌药物封管降低CRBSI的作用和抗菌药物封管是否引起细菌耐药性仍存在争议，其研究结果可信度还需要进一步验证[8, 20-21, 26, 32]。在国外，对不同药物单一化学成分封管研究也相对较少，但对复合成分药物封管的研究相对较多[10, 14-15, 18, 41]。抗菌药物作为封管液在毒性和产生细菌耐药性两方面仍存在风险，其应用标准存在差异，不同抗菌药物类型及其浓度、使用持续时间各不相同。每种含有抗菌药物的封管液只有在均衡过敏反应、毒性作用、抗耐药性三个方面后，才能显现出最大效应[6, 34-36, 41-42]。使用复合成分封管液能降低CRBSI的风险，但这种预防性封管液的使用还没有成为常规的临床实践，需要开展更多随机对照试验。4%EDTA、碳酸氢钠、阿加曲班等新型封管液在预防CRBSI方面的效果可能会优于目前临床常用的封管液，但缺乏其安全性的数据[11-12, 16, 33, 37-39]，其有效性也需要深入研究。未来可进行大规模、多病种的研究，以期为临床提供一种新型的、可靠的、有效的封管液。
综上所述，在未来的封管液研究中，可针对不同种类的封管液及其复合制剂的安全性、有效性、实用性进行研究，为临床医务人员提供针对不同类型患者选择不同种类封管液的理论参考，从而有效预防CRBSI，推动医疗质量安全持续改进。
引用：曹燚, 赵信飞, 冯绘绘, 等. 封管液对预防导管相关血流感染的研究进展. 中国感染控制杂志, 2024, 23(1): 119-125.