脓毒症相关性脑病的诊断与治疗
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脓毒症相关性脑病(SAE)是指非中枢神经系统感染的脓毒症所致的弥散性脑功能障碍，需鉴别并除外其他脑病、脑炎等。SAE的核心临床特征是不能定位的弥散性脑功能障碍，基本临床表现是精神状态改变，尤其是认知功能障碍和意识改变。SAE的先决诊断条件是存在颅外感染。SAE尚无明确的诊断、排除标准，也没有精确的临床及实验室指标，但神经电生理、头颅影像学及生物标志物的改变对其有一定的提示作用。目前，SAE的治疗有限，最重要的是早期对精神状态改变的识别，明确病原体和感染灶，及时进行抗感染治疗、减轻全身炎性反应、维持血流动力学稳定及器官支持治疗。
脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy, SAE)是指非中枢神经系统(CNS)感染的脓毒症所致的弥散性脑功能障碍，是严重脓毒症患者最常见的并发症之一。SAE的临床表现多种多样，可表现为从轻度谵妄至重度昏迷等不同程度的脑功能障碍。SAE的发病机制目前尚不十分明确，临床缺乏特异性治疗手段，已成为近年来危重症领域的研究热点。现就SAE的诊断和治疗相关研究进展进行综述。
1 概论
SAE是指非CNS感染的脓毒症所致的弥散性脑功能障碍，需鉴别并除外其他脑病、脑炎等。SAE的发病机制错综复杂，以下机制均参与其中[1]：(1)神经递质传递异常；(2)脑灌注与血液微循环障碍；(3)血脑屏障功能障碍；(4)炎性反应和氧化应激。目前，SAE在脓毒症中的发病率尚无定论，根据不同的纳入和排除标准，文献报道其发病率为9%～71%[2,3]。
2 SAE的临床特征
SAE的核心临床特征是不能定位的弥散性脑功能障碍，基本临床表现是精神状态的改变，尤其是认知功能障碍和意识改变。认知功能障碍主要发生在SAE的早期，可以表现为注意力缺陷、定向力障碍、性格改变、睡眠－清醒周期受损、烦躁不安等，往往伴有全身炎性反应综合征(SIRS)、脓毒症的其他表现。意识改变主要发生在SAE的晚期，可以表现为谵妄、嗜睡、昏迷等[4]，通常伴有多器官功能障碍综合征(MODS)、脓毒性休克的其他表现。在SAE患者中，运动功能异常很少出现，代谢性脑病常见的多灶性肌阵挛、扑翼样震颤、震颤等症状也很少出现，惊厥相对少见，但外来刺激引起的对称性肌张力增高相对多见。颅神经极少受累，无偏瘫等单侧神经受累表现。70%的晚期SAE患者可出现严重的神经－肌肉病变，临床表现为运动减少和深部腱反射消失，严重者可累及膈神经，导致撤离呼吸机困难[5]。SAE患者早期由于过度通气往往表现为呼吸性碱中毒，随着病程进展，组织灌注减少，乳酸堆积，逐渐出现代谢性酸中毒[6]。神经－内分泌功能失常(如下丘脑－垂体轴反应低下及相对血管升压素不足等)和自主神经衰竭(如血压和心率不稳定、心律失常、呼吸不规则、神经源性肺水肿等)在SAE中也极为常见，但往往容易被忽视[7,8,9,10]。
3 SAE的诊断方法
SAE的先决诊断条件是存在颅外感染。SAE的诊断难点在于：首先，脑功能障碍可以作为首发临床表现，甚至在患者还没有达到脓毒症诊断标准之前出现；其次，局灶性感染也可导致SAE，甚至在达到菌血症、脓毒症诊断标准之前。此外，很多其他因素能够导致精神状态改变，比如镇静药物和肌肉松弛药物的使用、器质性颅脑损伤、潜在性神经系统疾病，甚至是脓毒性休克和脑灌注不足，均会不同程度地掩盖和模拟SAE的症状，为临床上诊断SAE增加了难度。
SAE是危重症患者精神状态改变的原因之一，目前还没有可用于精确评估脓毒症导致脑功能障碍的临床及实验室指标[11]。对疑诊SAE者，可以遵循以下程序(图1)[12]：首先，进行精神状态改变筛查，除外镇静药物和肌肉松弛药物所导致的精神状态改变；其次，进行全面的神经系统查体，并完善脑脊液检查、神经电生理检查、头颅影像学以及其他辅助检查，除外神经系统的原发疾病所致精神状态改变；最后，寻找感染灶及病原体。
对精神状态改变的筛查常通过相应的评估工具来实现。对镇静患者，可采用Glasgow昏迷量表(GCS)、四分法评分(Full Outline of Unresponsiveness，FOUR)或Richmond焦虑－镇静量表(Richmond Agitation－Sedation Scale，RASS)辅助诊断[13,14]，儿童可使用改良GCS。对非镇静患者，可使用重症监护环境适应性量表(Adaptation to the Intensive Care Environment，ATICE)，根据患者对不同刺激的视觉反应评估其意识状态或理解程度[15]。也可用谵妄诊断的意识状态评估法(the Confusion Assessment Method，CAM)/重症监护病房(ICU)谵妄诊断的意识状态评估法(the Confusion Assessment Method for the ICU，CAM－ICU)，从意识状态、注意力、思维紊乱和意识清晰度4个维度进行评估[16,17,18,19]。对于5岁以上的危重症儿童，可使用儿科ICU谵妄诊断的意识状态评估法(the Pediatric Confusion Assessment Method for the ICU，PCAM－ICU)，但需根据不同文化背景调整注意力筛查和思维紊乱测试内容[20]。对于学龄前期及以下年龄段的儿童，可采用以行为观察为主要的谵妄评估工具，如康奈尔儿童谵妄评估量表(the Cornell Assessment of Pediatric Delirium，CAP－D)[21]。
SAE诊断的一个重要内容是神经系统查体。评估脑膜刺激征、病理征、肌力、肌张力、语言、深部腱反射和颅神经可以排除部分其他原因引起的脑功能障碍，比如脑膜炎、代谢性疾病、周围神经病变、颅内占位等。评估眼球运动、瞳孔大小、对光反射、角膜反射、疼痛刺激反应、头眼反射以及吞咽反射在镇静患者中尤为重要，可以帮助识别局灶性脑干病变所致的意识改变[22]。另一个重要节点是对患者目前使用药物的评价。除了常见的苯二氮
完成相关的实验室检查可以帮助搜寻是否存在其他器官功能异常或障碍，包括全血细胞计数、电解质、血清酶水平、肾功能等。一些生化指标与脑功能障碍直接相关，如尿素、肌酐、胆红素、血氨、血清碱性磷酸酶等[24]。脑脊液检查可除外CNS感染等疾病。多数SAE患者脑脊液检查正常，部分患者可表现出压力稍升高、蛋白轻度升高(提示血脑屏障受损)，病原学检查均阴性。适当的脑脊液培养、血清学筛查、感染指标检测可以协助明确病原体。但是应用抗生素、隐匿病灶均可导致病原学培养阴性，不能因此除外诊断SAE[25]。全面体格检查可以帮助明确感染灶，比如压疮、蜂窝组织炎等。而隐匿的感染灶可能需要借助超声、CT等检查来搜寻。
目前，研究中尚未发现SAE的特异性生物标志物。S100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)分别来自神经胶质细胞、神经元细胞，是微小脑部损伤的敏感指标[26]。血清中S100β、NSE水平升高可能与SAE病程中CNS损伤有关，但其在预测脑损伤的特异性方面仍存在争议。SIRS患者血清IL－8水平升高可能与SAE的发生密切相关[27]。淀粉样蛋白－β可能与SAE患者长期认知障碍的发生有关[28]。但缺乏进一步研究来证实。
脑电图(EEG)对SAE敏感性极高，EEG异常可先于临床表现出现。但对SAE特异性低，相同的EEG波形可出现在肝性脑病、肾性脑病等患者中。EEG与SAE严重程度密切相关，Young等[29]研究了69例脓毒症患者，其中49例有不同程度的脑损伤，他们将EEG表现分为5级，1级为正常EEG，2级为过多θ波，3级为显著δ波，4级为三相波，5级为抑制或暴发性抑制波。EEG级别越高，病情越严重，病死率越高。脑电双谱指数(bispectral index，BIS)能够反映神经系统的功能状态，能够客观评估重症患者的神经功能障碍。但是，BIS容易受镇静剂影响，因此其应用受到一定限制[30]。较EEG、BIS而言，体感诱发电位(somatosensory evoked potential，SEP)较少受镇静药物的影响，全身炎性反应与SEP的皮质下和皮质峰值潜伏期有关。研究表明，SAE患者的SEP变化先于临床症状，而且不对称的峰潜伏期出现预示着亚临床的SAE[31]。
CT检查利于除外出血性或其他局灶性病变。SAE的CT表现多样，无特异性，主要表现为脑室、脑沟变窄，甚至消失，白质与灰质边界模糊不清等。与CT相比，MRI检查利于发现急性CNS病变，对于病变性质及范围的判断亦更准确，但SAE的MRI表现依然没有特异性。在明确诊断为SAE的患者中，部分患者MRI可能未见异常，部分患者的MRI表现多样。目前，文献报道SAE患者急性期的MRI改变主要包括海马及皮质细胞毒性水肿、血管性水肿、缺血性病变、可逆性后部脑病综合征等，而慢性改变主要包括白质损伤及脑萎缩。严重者出现可逆性弥散性脑白质损伤[30,32,33]。
SAE也可出现脑循环的显著变化，早期存在脑血管调节障碍。经颅超声多普勒超声(Transcranial Doppler，TCD)可用于监测SAE患者大脑血流动力学变化。但是，不能完全依赖其作为诊断SAE的工具，因为部分患者在SAE病程中并无脑循环改变[34]。
4 鉴别诊断
诊断SAE前必须排除CNS直接感染(如脑膜炎、颅内脓肿)、头部创伤、其他CNS疾病、药物过量及撤离、水和电解质平衡紊乱等原因引起的神经功能障碍，并与心源性、肝源性和肾源性等因素引起的缺氧缺血性、代谢性脑病相鉴别。在ICU内大部分患者有脑功能障碍的多重危险因素，因此危重症相关的脑功能障碍通常是多病因的[35]。
鉴别诊断中最需要鉴别的疾病为病毒性脑炎、急性中毒性脑病及急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)，鉴别要点见表1[36]。(1)病毒性脑炎常发生惊厥，全身症状少，多不合并多器官功能损害，脑脊液病毒抗体及病毒分离等检查可以协助诊断。(2)儿童时期患流感、肺炎、猩红热、伤寒、痢疾、疟疾等疾病时，可在急性感染过程中出现脑病表现，且脑脊液压力升高，称为急性中毒性脑病。该病年龄特点为小婴幼儿多见。有部分学者将SAE归于此类，但SAE特指脓毒症相关性脑病。(3)ADEM是以CNS急性炎症脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。患者多有前驱感染史或疫苗接种史，根据脑脊液常规检查及免疫学检查，以及MRI检查的影像学特点与SAE鉴别。
5 SAE的治疗策略
目前，SAE的治疗有限，最重要的是早期对精神状态改变的识别，明确病原体和感染灶，并及时进行抗感染治疗、减轻全身炎性反应、维持血流动力学稳定、器官支持治疗。
6 总结
脓毒症在全球有着较高的发病率和病死率。SAE的报道发病率因地区人口以及对其的认识水平而异，但是作者仍然认为在ICU中SAE发病率较高。SAE的临床表现没有特异性，从注意力缺陷、定向力障碍到谵妄、嗜睡、昏迷均可出现。对于SAE而言，诊断需要鉴别并除外其他原因导致的精神状态改变。尽管近年来对SAE病理机制的研究不断发展更新，它仍然没有明确的诊断排除标准，也没有精确的临床和实验室指标。EEG的改变，SEP的改变，生物标志物如S100β、NSE水平的升高，以及头颅影像学的改变对SAE有一定的提示作用，但目前无论是神经电生理检查，还是头颅影像学检查，在临床诊治上不能作为SAE的诊断工具，而只能作为临床参考。目前SAE的治疗有限，因此，更多更深入的研究寻找从炎性反应到脑功能障碍之间的关键点，对其进行阻断，从而靶向治疗SAE患者是未来探索的目标。
引用：李德渊，王杨. 脓毒症相关性脑病的诊断与治疗. 中华实用儿科临床杂志，2017，32(6):404-408.