妊娠期常用药物对胎儿的影响与风险防控
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妊娠期用药对胎儿利弊并存。妊娠期常用药物包括：(1)血液和造血系统药物，以叶酸和铁剂为主，妊娠早期应用叶酸可减少胎儿神经管畸形及多种风险，但也可能影响胎儿骨骼形成。补充铁剂可有效降低母体贫血、新生儿低出生体重和早产风险。(2)消化和代谢系统药物，包括止吐药，抗酸药，镁、钙等矿物质，胰岛素和降糖药。维生素B6、H1受体拮抗剂、三甲氧苯酰胺和甲氧氯普胺具有安全的止吐作用，但吩噻嗪类对胎儿具有致畸风险。(3)全身用抗感染药物，除临床多用的青霉素G、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林外，还有难以通过胎盘屏障的大环内酯类，如罗红霉素、红霉素、阿奇霉素，应慎用对胎儿有毒性的克拉霉素和螺旋霉素。(4)皮肤病用药，应首选局部用药，包括炉甘石洗剂、抗真菌药、抗生素软膏和皮质类固醇软膏，对胎儿影响较小。妊娠期用药风险防控措施包括孕期安全用药教育、加强医务人员与妊娠期患者的沟通、为孕妇提供安全用药咨询和个体化用药建议。
妊娠是妇女一生中复杂和敏感的生理过程，孕妇除与其他人一样可能罹患各种疾病外，还可能因生理和心理的变化导致妊娠疾病，因此难以避免使用药物。据报道[1]，70%～80%的孕妇在妊娠期会使用3～4种药物。妊娠期用药合理与否不仅关乎孕妇自身的健康，也关乎胎儿的健康，因此一直备受关注。出于伦理学方面的考虑，孕妇不能参与药物临床试验，因此难以了解药物对孕妇及胎儿的影响，妊娠期用药的安全性也难以评估和调控。1979年美国FDA根据药物对胎儿的危险性提出的妊娠字母分级—A, B, C, D和X (pregnancy letter categories—A, B, C, D and X) [2]虽然得到广泛应用，但该分级失于简化，临床指导意义有限，难以控制用药风险。目前全球范围内妊娠期用药的安全性证据较少，尚无客观评判妊娠用药风险的药物分类方法[3]。2014年，美国FDA颁布了妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR)[4]，预计在未来3～5年被普及如何权衡妊娠期用药的利弊，在有效治疗孕妇疾病的同时，将药物对胎儿的损伤降至最低，一直是临床药学工作的重点。为此，我们收集近年国内外关于妊娠期常用药物对胎儿的影响及其风险防控研究的文献进行了简要综述。
1 药物对胎儿的作用
某些药物对胎儿有保护作用，如妊娠前及妊娠早期应用叶酸可明显降低新生儿神经管畸形风险，补铁可降低早产、死胎、新生儿低体重和死亡风险，补钙可促进胎儿骨骼生长[5,6]；黄体酮对出现先兆流产症状的妊娠早期孕妇有保胎、预防流产的作用[7]；硫酸镁可降低妊娠高血压综合征孕妇的脑细胞耗氧量，提高孕妇及其胎儿的血红蛋白氧亲和力，缓解胎儿发育迟缓，促进新陈代谢[8]。但相当一部分药物对胎儿有损伤作用。药物对胎儿的损害分为非致畸性损害和致畸性损害，前者包括致胎儿子宫内发育迟缓，新生儿核黄疸(胆红素脑病)，耳、肾毒性反应等，这与药物性质、剂量、用药疗程、用药时胎龄、遗传因素等有关；后者包括21三体综合征、唇腭裂等。孙越等[9]进行的1：2病例对照研究结果显示，以超声检查示胎儿畸形的60例孕妇为病例组，其中10例(16.7%)有孕期用药史，以同期超声检查示胎儿正常120名孕妇为正常组，其中8名(6.7%)孕期示用药史，用药率比较结果示OR为5.380，95%CI为1.410～2.167，提示妊娠期用药是发生胎儿畸形的高危因素。
2 妊娠期药代动力学特点
2.1 孕妇
孕妇胃酸分泌减少，pH值升高，胃肠蠕动减弱，口服药物吸收减慢，血药浓度峰值降低，峰时延迟，生物利用度下降；妊娠期血浆容积增加近50%，血液稀释后药物与血浆蛋白结合率下降，导致游离药物增多，易致药物蓄积[10]。妊娠期的高雄激素水平易致胆汁淤积，药物经肝胆系统排泄减弱；同时肾血流量和肾小球滤过增加，经肾脏代谢药物排出加快，排泄增加，但妊娠晚期和妊娠高血压综合征患者肾血流量减少，肾功能受影响，药物排泄缓慢，药物易在体内蓄积[11]。
2.1 胎儿
胎儿除通过吞噬羊水吸收药物外，还可通过胎盘屏障吸收脂溶性高、解离度低、相对分子质量大于500和血浆蛋白结合率低的药物。妊娠周数越多，胎盘血管合体细胞膜越薄，药物越容易到达胎儿体内。胎儿的血-脑脊液屏障尚不完善，药物易进入中枢神经系统，因胎儿的肝、脑体积较大、血流量多，药物进入脐静脉后，在肝脏分布较多，也易进入中枢神经系统[12]。妊娠中、晚期胎盘面积增大，可促进药物的扩散。妊娠32周后胎儿脂肪组织逐渐减少，影响亲脂性药物的分布。胎儿的肝脏、肾脏发育不完善，肝药酶功能不完善，肝酶活性低，解毒功能差；肾小球滤过率低，排泄缓慢，易引起药物蓄积。胎龄越小，无功能的肾单位越多，肾脏排泄药物的功能越差[13]。
3 妊娠期常用药物
妊娠期常用药物主要为血液和造血系统药物、消化和代谢系统药物、全身用抗感染药物和皮肤病用药等[14]。蒋式时等[1]认为，孕妇及胎儿对药物的敏感性有较大差异，有些药物妊娠期全程可用，如β内酰胺类、氨曲南、大环内酯类(酯化剂除外)、磷霉素和林可霉素等；有些药物妊娠全程禁用，如四环素、氨基苷类、万古霉素、喹诺酮类、磺胺类、异烟肼、呋喃类和红霉素酯化剂。妊娠早期和晚期用药也有差异，妊娠早期不可使用的药物如甲氧苄氨嘧啶、乙胺嘧啶、溴隐亭、甲硝唑、利福平、地西泮、潘托拉唑、羟乙基淀粉、苯海拉明、匹多莫德、西替利嗪和巯嘌呤等，妊娠晚期不可用的药物如磺胺类药物、氯霉素、赖氨酸、阿司匹林、吡罗西康、哌替啶、噻托溴铵和异丙嗪等。
3.1 血液和造血系统药物
妊娠期常用的血液和造血系统药物以叶酸和铁制剂常见。关于妊娠期应用这两种药物的作用均存在争议。Headley等[5]报道，妊娠早期应用叶酸可减少胎儿神经管、心血管、泌尿系统和四肢的畸形及先天性唇腭裂的发生，降低自发流产、胎盘早剥和子痫的风险。2016年中国营养学会膳食指南修订专家委员会妇幼人群膳食指南修订专家工作组制定的《孕期妇女膳食指南》也建议孕妇在整个孕期口服叶酸补充剂(400 μg/d)[15]。Michels等[16]和Castro等[17]则报道长期大剂量服用叶酸可能影响胎儿的骨骼形成，增加儿童发生自闭症的风险。Sharland等[18]报道补充叶酸可增加多胎妊娠的风险，但尚不能确定补充叶酸与多胎妊娠是否直接相关。Tran等[19]报道，妊娠期铁缺乏会增加子代远期发生精神分裂症和孤独症的风险，补充铁剂可有效降低母体贫血、新生儿低出生体重和早产等风险。2014年中华医学会围产医学分会制定的《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》[20]指出，非贫血孕妇血清铁蛋白< 30 μg/L时，应摄入元素铁60 mg/d，8周后评估疗效。但2012年发布的《英国妊娠期铁缺乏管理指南》[21]指出，非贫血孕妇常规补铁并非绝对获益，过量补铁甚至可能造成胃肠道不良反应或继发性血红蛋白病。还有文献[22]报道，铁可通过氧化应激、炎性反应等途径影响糖代谢及胰岛β细胞功能，致糖代谢紊乱，诱发妊娠期糖尿病。
3.2 消化和代谢系统药物
消化和代谢系统药物包括止吐药，抗酸药，镁、钙等矿物质，胰岛素和降糖药。50%～90%的孕妇在妊娠期、特别是妊娠的前3个月出现恶心呕吐。中华医学会妇产科学分会产科学组发布的"妊娠剧吐的诊断及临床处理专家共识"[23]指出，可采用补液(葡萄糖盐水或平衡液)、补充维生素(维生素B6、维生素B1、维生素C)、补充电解质等对症疗法缓解妊娠剧吐。应用维生素B6(或联合多西拉敏缓释剂)、抗组胺药H1受体拮抗剂(如多西拉敏)和三甲氧苯酰胺治疗妊娠期呕吐安全有效。有文献报道[24,25]，目前无证据显示甲氧氯普胺对胚胎、胎儿及新生儿有不良影响，妊娠期全程可用，但使用该药超过12周有致迟发性运动功能障碍的风险；甲泼尼龙对难治性、严重的妊娠期恶心、呕吐有效，但有潜在风险，建议作为最后用药；5-羟色胺受体3抑制剂(昂丹司琼)具有致母体并发症和胎儿畸形(心脏畸形与瓣膜缺陷)的可能，必须使用时需监测孕妇的电解质水平和心电图。
3.3 全身用抗感染药物
孕妇在整个妊娠期都可能发生感染，以泌尿与呼吸系统感染较常见，应在充分权衡孕妇获益与风险后选用抗感染药物。临床应用较多的为青霉素G、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等[26]，哌拉西林、美洛西林因上市时间较短，不推荐作为妊娠期抗感染的首选用药。大环内酯类药物难以通过胎盘屏障，不会对胎儿产生致畸作用，常用的有罗红霉素、红霉素、阿奇霉素，应慎用对胎儿有毒性作用的克拉霉素和缺乏妊娠期用药安全数据的螺旋霉素。替硝唑对幼鼠有致癌作用，奥硝唑对动物胎儿无明显影响，但无临床研究资料，妊娠期均需慎用[26]。妊娠早期可使用喹诺酮类抗生素，但对此有争议[27]。若孕妇发生严重感染必须使用氨基糖苷类、(去甲)万古霉素和替考拉宁等对母体和胎儿均有毒性的药物时，须在监测血药浓度情况下谨慎应用[26]。
3.4 皮肤病用药
妊娠期皮肤病应首选局部用药，对胎儿影响较小。皮肤科常用的药物包括炉甘石洗剂、达克宁软膏、萘替芬酮康唑软膏、皮炎平软膏、地塞米松软膏、红霉素软膏、莫匹罗星软膏等，其中炉甘石洗剂最为常用，抗真菌药、抗菌药物和皮质类固醇软膏次之[28]。妊娠期局部常规剂量应用糖皮质激素类软膏无致畸风险，即使全身应用糖皮质激素，短期小剂量应用对胎儿也无明显影响[29]。
4 妊娠期用药的风险与防控
用药风险分为固有风险和人为风险。固有风险源于药品上市前研究的局限性，已知和未知药物固有风险表现为药物不良反应。人为风险源于药品质量、政策制度及不合理用药和用药错误。发现明显的或潜在的妊娠期用药风险并确定其类型是医护人员和药师的责任[30]。
妊娠期用药的风险沟通包括医患沟通和医师、药师与护士间的沟通，应贯穿于妊娠期用药的全过程。良好的医患沟通可使患者及家属理解妊娠期用药的风险，不产生恐惧。沟通过程中可获取风险防控的有效信息，避免医患纠纷。及时有效的医师、药师与护士间的沟通，可以有的放矢，在多个环节监控妊娠期用药的风险因素，将风险扼杀在风险发生的上游环节。
4.1 妊娠期用药的风险评估
1979年美国FDA提出的妊娠字母分级[2]得到普遍认可并被广泛采用，但列入此分级法的部分同类药物没有动物妊娠安全实验结果，不能全面评估妊娠期用药风险[31]。2014年12月美国FDA发布了PLLR[4]，内容包括妊娠和哺乳期妇女用药风险概述，药物对孕妇、胎儿、哺乳期妇女、哺乳期婴儿可能存在的风险，药物剂量调整建议、干预措施和有关的支持数据。2018年之后，所有的药品说明书应包括上述内容[32]。
我国至今尚未推行妊娠期用药风险分级制度。熊建华等[31]建立"妊娠期用药风险评估与沟通专科门诊"的经验值得借鉴。他们综合孕妇疾病史、用药史、职业和环境暴露情况，所用药物的药理作用、用药方法和疗程，以及父方用药情况等，制定了"妊娠期用药风险评估表"，根据该表调查结果对孕妇提出用药建议，由孕妇及家属决定终止或继续妊娠。如果能在上述表格中增加夫妇双方遗传病史、生活习惯及职业，并将上述风险因素及等级差异转化为数值，使风险评估数据化，将可使风险评估更具操作性。
4.2 妊娠期用药的风险控制
4.2.1 孕期安全用药教育
妊娠期患者常因自行查阅医药信息或听信偏方、秘方及民间流行的药膳而误用药物，同时也可能因担心药物不良反应而讳疾忌医，使妊娠期疾病得不到有效治疗。因此，临床医师、药师和护士应与妊娠期患者进行沟通，例如在医院门诊或社区卫生服务中心开展专题讲座或咨询、发放宣传册和药师联系卡等，利用开放药物咨询门诊和新型临床药学服务，普及妊娠期合理用药知识。
4.2.2 提供安全用药咨询建议
医务人员向备孕者和孕妇提供用药咨询时，应提醒其备孕前6个月不要轻易用药，妊娠早期不用或少用药，必需时尽量小剂量、短疗程用药，能单药治疗就不联合用药，能口服用药就不肌内或静脉用药，能局部给药就不全身用药，尽量少用新药[30]。
4.2.3 提倡个体化用药
多数药物代谢和转运与CYP酶系密切相关，妊娠期CYP2D6和CYP3A4酶活性升高，CYP1A2酶活性降低，CYP1A2、CYP2B6、CYP2D6、CYP2C9、UGT1A4和UGT2B7等酶的活性可分别增强或减弱咖啡因、茶碱、依法韦仑、美托洛尔、苯妥英钠、拉莫三嗪、齐多夫定等药物的代谢水平[34]。因此，综合孕妇的生理、病理、环境和遗传因素，进行药物基因组学大数据指导下的个体化用药，可使妊娠期患者在药物治疗过程中获得最大效益，并将用药风险降至最低。
药师是妊娠期合理用药与风险防控环节的关键角色，不断增强服务意识，提高自身业务素质，优化知识结构，及时更新药学知识，才能正确把握妊娠期用药的安全性和科学性。
引用: 林小凤, 王芳芳, 费燕. 妊娠期常用药物对胎儿的影响与风险防控 [J] . 药物不良反应杂志, 2017, 19(6) : 438-442.