银屑病疾病活动度评分标准探讨
银屑病疾病活动度评分标准探讨
医学界对银屑病的认知逐渐从局限于皮损深入到了银屑病疾病，进而上升为系统性银屑病。为了提高系统性银屑病的诊疗评估及综合管理，深圳市银屑病学组专家们通过检索Pubmed、万方数据库、中国知网等数据库查阅大量文献，咨询并借鉴其他专科经验，7次小组会议深入讨论，并建立微信群进行即时交流，历时5个月拟定了银屑病疾病活动度评分的初步方案。
银屑病是一种在遗传与环境因素的共同作用下而导致的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病[1]，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，可局限或泛发。除皮肤外，可累及关节、指/趾甲、掌跖等部位，严重影响患者的生活质量，更有相当比例的患者伴有多种共患疾病。随着银屑病治疗学的发展，达标治疗不仅要清除皮损，还需控制银屑病相关的共患问题。因此，对患者病情进行系统性评估是临床诊疗过程中的首要环节，客观全面了解银屑病的系统性受累程度，早期知晓并评估银屑病的病情，从而兼顾各系统损害情况而科学制定治疗方案，并评估综合疗效。然而，目前银屑病的疾病严重程度评分工具仅局限针于皮损[银屑病面积和严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index，PASI)、体表受累面积(body surface area，BSA)、皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index，DLQI)等]，缺乏银屑病疾病活动度的系统性评分方法，使银屑病治疗方案的科学制定及疗效评估缺乏整体观。本文从银屑病共患病角度初步探讨银屑病疾病活动度系统性评分工具的制定。
1 银屑病共病
越来越多的研究表明，银屑病与多种系统疾病之间有着密不可分的关系，包括骨关节损害、代谢综合征、心血管疾病、消化系统疾病、慢性肾脏疾病、神经系统疾病、生殖系统疾病、恶性肿瘤、心理障碍等[2,3,4,5,6,7,8,9,10]。Shah等[3]报道的一项真实世界研究共纳入了469 097例银屑病患者，研究中银屑病患者伴有24种共病，其中最常见的合并症为高脂血症、高血压、抑郁症、2型糖尿病、肥胖症；Perez-Chada等[9]报道银屑病关节炎除了关节和皮肤表现外，大多数银屑病患者伴有不止一种共病，如心血管疾病、代谢综合征、肥胖、糖尿病、血脂异常、炎症性肠病、脂肪肝、葡萄膜炎、肾脏疾病、感染、骨质疏松、抑郁、中枢敏化综合征和痛风。Tashiro等[10]报道银屑病与系统性炎性疾病相关，如心脑血管疾病、骨质疏松、肝脏疾病、慢性肾脏疾病、心理障碍、甲状腺功能减退、阿尔茨海默病、慢性鼻炎、子宫内膜异位症、葡萄膜炎、肠道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病等。银屑病共病已越来越备受关注，结合大量文献研究，此次关于银屑病疾病活动度的系统性评分共纳入10个脏器相关疾病，10个脏器分别为皮肤、心血管、内分泌、骨关节、神经心理、肾脏、肺、肝脏、眼及消化系统，每种疾病根据严重程度不同再进行分级，每个分级对应不同的分值，最后根据每个疾病的发病率不同，再将分值乘以发病率，经过校正得到最终评分。
2 临床常用的银屑病疾病严重程度评分
目前临床上通用的银屑病疾病严重度的临床评分量表有多种，例如PASI、BSA、DLQI等。病情评估标准如下：①轻度PASI<3或BSA<3%，疾病一般不改变患者的生活质量；②中度3≤PASI<10或3%≤BSA<10%，疾病改变患者的生活质量；③重度PASI≥10或BSA≥10%，疾病严重影响患者的生活质量[2]。目前这些评分量表局限性都没有考虑银屑病系统影响，没有兼顾共病，亟需一个新的评估工具出现。
3 银屑病系统性评分方法初步探索
3.1 参考病种
系统性损害累及皮肤的疾病中，应用最广泛且代表性最强的皮肤病为系统性红斑狼疮(SLE)。SLE系统损害通常较严重，皮肤损害较轻，而银屑病皮肤损害较为严重，系统损害累及的器官倾向和SLE也不同，因此系统性红斑狼疮活动指数(Systemic Lupus Erythema-Atosus Disease Cctivity Index，SLEDAI)[11]评分不适合作为银屑病全面病情评估的参考标准，但可作为伴有多脏器损害的皮肤病的疾病严重程度综合考虑提供重要的思路。
多器官功能障碍综合征(MODS)病情严重度评分[12]：我国1995年重修的多脏器功能衰竭病期分期诊断及严重程度分期标准用评分的方法进行病情评估，将多脏器的功能受损分为器官功能障碍轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。该评分对各器官的占比相对一致，引用该评分的评分规则纳入到银屑病系统性评分中，各脏器/器官受损按照轻、中、重赋予对应分值，这样可兼顾各脏器/器官，适合初步制定暂无金标准的银屑病的多系统病情评估方法，相对简单、可操作性强。
3.2 各脏器评估病情分级
3.2.1 皮肤
银屑病作为最主要累及皮肤的疾病，对皮肤受累严重程度通过客观病情的PASI和主观感受的DLQI[2]两个量表进行评估，记分时仅取两者中的最高分。
3.2.1.1 PASI
PASI<3定义为轻度，记1分；PASI 3~9定义为中度，记2分；PASI≥10定义为重度，记3分。
3.2.1.2 DLQI
DLQI<6定义为轻度，记1分；DLQI 6~9定义为中度，记2分；DLQI≥10定义为重度，记3分。
3.2.2 心血管
银屑病患者心血管风险因素及心血管疾病发生风险明显增高，银屑病患者中高血压发生率升高，病程越长、越严重的银屑病患者患高血压风险越高。目前已在多个国家报道银屑病为冠心病的独立危险因素。银屑病还可能与主动脉狭窄、动脉硬化、心力衰竭、心房颤动及心肌病等相关[13,14,15,16]。本评分系统采用高血压和心功能不全这两种最常用的心血管评分方法。
3.2.2.1 高血压
高血压分级标准遵循《2020国际高血压学会全球高血压实践指南》[17,18]。对高血压患者心血管风险简化分类为低危(1分)、中危(2分)和高危(3分)。
3.2.2.2 心功能不全
对心功能不全的病情评估遵循美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准[19]：Ⅰ级(0分)、Ⅱ(1分)、Ⅲ级(2分)和Ⅳ级(3分)。
3.2.3 内分泌
银屑病患者具有较高的代谢综合征总体患病率，重度银屑病患者比轻度银屑病患者更易出现代谢综合征。同时肥胖和糖尿病在银屑病患者中的患病率最高[20]。本评分采用血糖、尿酸和血脂评估银屑病的代谢影响。
3.2.3.1 血糖
高血糖的定义与分级标准遵循世界卫生组织糖尿病诊断标准[21]，依据血糖异常分级标准，将空腹血糖受损记为1分，葡萄糖耐量异常记为2分，糖尿病记为3分。
3.2.3.2 血尿酸
高尿酸血症与亚临床痛风的诊断遵循《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[22,23]的标准，痛风的诊断采用美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟的分类标准[24]，分别为高尿酸血症(1分)、亚临床痛风(2分)及痛风(3分)。
3.2.3.3 血脂
高脂血症的诊断与分级标准遵循《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》的标准[25]，依据血脂异常诊断标准，分别评估为合适水平(1分)、边缘升高(2分)及升高(3分)。
3.2.4 关节与甲
银屑病关节炎是最普遍的共存疾病，在高达30%的银屑病患者中发生，部分患者关节症状先于银屑病皮损。指关节炎、附着点炎、甲凹陷、甲松解和中轴受累是常见的临床表现[26,27]。本评分通过综合文献后制订以下银屑病关节炎的评分标准[27,28,29,30,31]见表1。
将周围性关节炎、脊柱疾病、指/趾炎、附着点炎和甲五项纳入评分，每项分为轻度(1分)、中度(2分)和重度(3分)，五项所有得分累计后得出关节严重程度总分。五项指标总分在0~5分记为轻度，在银屑病共病系统性评分总表中记1分；总分在6~8分记为中度，在总表中记2分；总分在9~15分记为重度，在总表中记3分。
3.2.5 神经心理
银屑病会对生活质量和心理健康产生负面作用，银屑病的社会影响以及患者的外观毁损会导致抑郁和焦虑风险升高。同时在社会心理压力增大时，也会导致银屑病的加重[32]。本次采用抑郁和焦虑评分量表评估银屑病的神经心理受累程度。
3.2.5.1 抑郁
依据人民卫生出版社2010年出版的《精神病学》教材对抑郁进行定义和分类[33]，轻度抑郁记为1分，中度抑郁记为2分，重度抑郁记为3分。
3.2.5.2 焦虑
对焦虑的评价采用广泛性焦虑障碍量表(Generalized Anxiety Disorder，GAD-7)[34]，分级为轻度(1分)、中度(2分)及重度(3分)。
3.2.6 肾
银屑病显著增加慢性肾脏病风险，中度至重度银屑病患者发生IgA肾病和肾小球疾病的风险显著增加[35,36]。本评分采用我国慢性肾脏疾病分期[37]进行银屑病肾脏共病评分。以肾小球滤过率为标准，51~80ml/min为代偿期(0.5分)、26~50ml/min为失代偿期(1分)、10~25ml/min为肾衰竭期(1.5分)、<10ml/min为尿毒症期(3分)。
3.2.7 肺
银屑病患者增加慢性阻塞性肺疾病的风险，哮喘易感性的风险也较高[38,39]。本评分采用2002慢性阻塞性肺疾病诊治指南[40]进行银屑病的肺受累程度进行评分：0级(0.5分)、Ⅰ级(1分)、Ⅱ级(1.5分)及Ⅲ级(3分)。
3.2.8 肝
银屑病患者中非酒精性脂肪肝的发病率升高，同时重症发生率较高，预后较差[41]。本方案依据生化指标对肝功能不全程度进行分级[42]，1级(0.5分)，2级(1.0分)、3级(1.5分)及4级(3分)。
3.2.9 眼
银屑病患者罹患眼葡萄膜炎风险升高[43]，本方案采用1987年国际葡萄膜炎研究组制订的解剖位置分类方法[44]，将葡萄膜炎分为前葡萄膜炎(0.5分)、中间葡萄膜炎(1分)、后葡萄膜炎(1.5分)和全葡萄膜炎(3分)。
3.2.10 消化系统
银屑病患者罹患炎症性肠病的风险增高，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，同时炎症性肠病患者的银屑病患病率也增高[45,46]。本评分采用溃疡性结肠炎和克罗恩病疾病严重度评分评估银屑病消化系统共病。
3.2.10.1 溃疡性结肠炎
主要依据人民卫生出版社2010年《内科学》教材[19]中对溃疡性结肠炎的严重度评估，分别为轻度(1分)、中度(2分)和重度(3分)。
3.2.10.2 克罗恩病
主要依据人民卫生出版社2010年《内科学》教材[20]中记录的Harvey简化克罗恩病活动指数，分别为缓解期(1分)、中度活动期(2分)及重度活动期(3分)。
3.3 评分计算规则
在银屑病共病系统性评估总方案中，皮肤、心血管、内分泌、骨骼、神经、肾、肺、肝、眼及消化10个器官/系统纳入银屑病系统性评分中，各个器官/系统根据严重程度分为1分、2分、3分，总计6分。部分器官疾病根据分级不同，分为4个等级，但6分总分不变。每个器官/系统仅取1次评分，若该器官/系统包括2种或2种以上共病或评分指标，则取最高分计入总体评估。
各器官/系统依据严重程度得出评分后，因为不同的器官/系统发病率差异较大，如直接相加，不能体现银屑病不同器官/系统在人群中的发生率或受累程度。因此，为避免该偏倚，将各器官/系统评分乘以相应发病率，得出权重评分。最后，为方便计算，对权重评分进行校正，全部乘以10进行校订。各系统发病率参照Shah等[3]于2017年发表的对美国银屑病患者共病负担进行研究的真实世界数据。评分见表2。
4 讨论
银屑病是一种在多基因遗传背景和环境因素影响下、免疫介导的慢性、炎症性、系统性疾病，核心机制是"肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-白细胞介素-23(IL-23)-辅助性T细胞(help T cell，Th)17炎症通路"[47]。TNF-α炎症机制中处于上游调控炎症环境的作用，"IL-23/Th17通路"是慢性炎症反应的主要驱动，该通路产生大量的炎性细胞因子(如IL-23、IL-17、IL-22、IL-1、TNF-α等)形成炎症级联反应，最终作用于角质形成细胞导致角化过度、棘层肥厚、真皮乳头上顶、血管增生和炎性细胞浸润等银屑病皮损典型病理改变[48]。角质形成细胞通过产生炎性细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)和趋化因子等生物反馈参与"IL-23/Th17通路"为核心的炎症级联反应，形成炎症循环[47,48]。
约30%的银屑病患者会发展为关节型银屑病，此型银屑病可导致关节损伤、活动限制和残疾[49]。关节型银屑病与银屑病有着相似的发病机制，Th1和Th17被激活后分泌炎性因子，使皮肤和滑膜中TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-17等炎性因子明显增加并引起相关临床症状[50]。关节型银屑病是银屑病的重要亚型之一，需要皮肤科医生与风湿免疫科医生的联合关注与管理。
银屑病曾被认为仅影响人体的皮肤及骨骼系统，随着越来越多大样本真实世界研究的开展，现已证实银屑病是累及人体多个系统的系统性炎症性疾病。银屑病皮肤损伤所产生的大量炎症产物会随着病情的加重而释放到体循环[51]。TNF-α和其他炎症介质可使人体处于慢性全身炎症状态，从而诱发胰岛素抵抗、内皮细胞功能障碍和相关心血管疾病，以及其他共病，如代谢综合征(肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病)、慢性肾病、胃肠道疾病、情绪障碍和恶性肿瘤等[51,52,53,54]。
银屑病患者的心血管与内分泌疾病有着不可忽视的高发病率，也是国际上银屑病研究关注的热点。Zhang等[55]的meta分析提示银屑病和心血管疾病可能有共同的遗传起源，有针对性的银屑病治疗可能改善心血管疾病共病的预后。慢性炎症与动脉粥样硬化发病密切相关，循环中的炎性因子(如TNF-α、IL-1、IL-6等)对包括血管在内的不同组织产生潜在影响，导致内皮细胞激活、血管功能障碍、脂质分布变化和促进血栓形成，最终导致动脉粥样硬化的发生[56,57]。银屑病发病机制中的多种细胞因子可能在动脉粥样硬化中发挥作用，其中共同的慢性炎症通路，如Th1和Th17的激活导致促炎细胞因子的产生，其中Th1分泌干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α，Th17分泌IL-17、IL-22和TNF-α，这些炎症因子在局部和循环中增加，促进了相关心血管疾病的发生发展[48]。与其他炎症性关节炎患者相比，关节病型银屑病患者中的心血管疾病和代谢综合征的发生率更高[58]。
肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗都有共同的炎症途径，涉及特定的炎性细胞因子，如TNF-α和IL-6，这些炎性因子在银屑病中升高明显[59]。脂肪组织是炎性细胞因子(主要是IL-6和TNF-α)的储藏库，同时肥胖可能促进Th17的增殖分化[60]。此外，IL-17和Th17对肥胖和代谢综合征发病的促进作用亦得到证实，肝脏或肌肉中IL-17R的表达水平已被证明与胰岛素抵抗相关[60,61]。相关脂肪因子(如瘦素等)的研究也间接证实了银屑病与内分泌系统疾病之间的联系。研究表明，重度银屑病患者的瘦素和瘦素受体的表达显著高于轻中度银屑病患者和对照组，患者血清瘦素水平与病情严重程度呈正相关关系[62]。银屑病患者的高瘦素血症可能是导致代谢综合征发生的原因之一[63]。Boehncke等[53]为解释银屑病中炎症、代谢紊乱与心血管风险之间的联系提出了"银屑病进军"的概念：全身性炎症状态联合肥胖和代谢异常可能促进了胰岛素抵抗、内皮功能障碍，并最终导致心血管疾病的发生。
银屑病严重影响患者心理健康，抑郁的风险比约为1.4~1.5，并随着疾病严重程度的增加而升高[64,65]。在银屑病患者中，抑郁与心肌梗死、卒中和心血管死亡事件的风险增加相关，急性抑郁期间尤为明显[66]。Husted等[67]研究发现，与无关节炎的银屑病患者相比，关节炎型银屑病患者中的高血压、肥胖、高脂血症、2型糖尿病和心血管疾病的发病率明显升高。关节炎的存在可能表明潜在的全身炎症状态的加重，进而加重共病的严重程度。
大量的研究表明，银屑病共病涉及多个系统，且共病之间相互影响，进一步影响了银屑病患者的生存质量。目前，对于银屑病严重程度的评分如PASI、BSA、DLQI等仅提供了对皮损严重程度的评估与划分，对银屑病及其共病的整体病情评估的相关标准仍为空白领域。银屑病共病可能影响银屑病患者对治疗方案的制定及其疗效。银屑病患者对TNF-α抑制剂的应答受到体质指数的影响，肥胖可能导致患者对TNF-α抑制剂治疗反应不佳[68]。然而，银屑病患者对司库奇尤单抗的治疗反应似乎并不依赖于体质指数[69]。近年来，随着银屑病生物治疗的面世和广泛应用，银屑病患者追求皮损接近完全清除，实现PASI 100。考虑到银屑病共病与全身慢性炎症状态密切相关，那么银屑病的系统性治疗可能带来皮肤外的共病获益。研究证明，甲氨蝶呤可以降低银屑病患者的心血管疾病的发生率[70,71]。关于TNF-α抑制剂对心血管事件的有益作用在类风湿性关节炎中得到了很好的证明。相关meta分析也显示了TNF-α抑制剂可以降低银屑病患者中的心血管疾病发生率，且效果比甲氨蝶呤更佳[72,73]。然而，目前对IL-17抑制剂对银屑病心血管共病的影响尚无一致的结论[74,75]。
5 结语
银屑病患者的多系统疾病严重情况亟需一个客观的标准来进行评估。目前对于银屑病及其共病的系统性评分标准尚无相关病种可参考，本评估方案根据银屑病及其共病在皮肤、心血管、内分泌、骨骼、神经、肾、肺、肝、眼及消化共十个系统的发病特点及发病率，综合权衡进行制定，最终以各系统严重情况分别进行计分，乘以相应发病率并进行修订，最终各系统评分相加得到总分，最高61.548分。
然而，本评分方案也存在诸多不足之处，包括但不限于：①关于银屑病的共病发病率参考了美国人群的银屑病共病统计数据，可能与中国汉族人银屑病的共病发病率存在一定差异，进而影响各共病的权重比以及疾病严重程度评分的准确性；②该评分方法尚处于理论阶段，未经临床评估，其准确性仍待验证；③该评分方法仍较烦琐，亟待开发更便捷和更智能化的应用程序或小程序协助快速评估；④该评分方法尚无PSODAI总体评分后的轻、中、重分级标准，且除皮肤外的其他系统评分可能存在相应系统的原发病偏倚问题。综上，本评分方案是皮肤科领域对银屑病及其共病的全面客观评估的初步探索，旨在提高银屑病诊治时的系统性概念，早发现银屑病合并的共病，并及时防治共病，使患者更早更多获益，尚有不成熟之处仍需要进行大规模的共病发病率调查，在今后的大样本、多中心研究中进行验证并不断修正和完善。
引用: 深圳市康复医学会皮肤病康复专业委员会银屑病学组, 中华医学会皮肤性病学分会银屑病生物治疗研究中心. 银屑病疾病活动度评分标准探讨 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(5) : 6-14.