目标导向的精准脑复苏：现状与展望

心脏骤停后脑损伤（post-cardiac arrest brain injury, PCABI）是心脏骤停患者经心肺复苏恢复自主循环（return of spontaneous circulation, ROSC）后死亡的主要原因之一，也是急性期存活者遗留长期功能残疾的首要原因^[1]。脑复苏是ROSC后脑保护治疗总称，其主要目标是实现充分的脑组织氧合，将脑损伤程度降至最低，促进脑功能回归正常状态。近年来开展了多项旨在优化脑氧供需平衡的临床试验，但各项研究获得相互矛盾的结论，这一情况表明，脑复苏研究和临床实践仍处于初级阶段，只有综合利用各种新型医学监测技术，全面获得氧级联过程中氧对流、弥散及利用等阶段的功能信息，才能建立科学而完整的脑功能修复流程，实现精准脑复苏。本文对现有靶向氧级联神经监测技术及其应用进行综述，对其作用与效果展开讨论，旨在推动目标导向的神经监测理念获得更多医学关注，促进"精准脑复苏"研究与临床实践的发展。

1　脑氧级联概述

脑复苏的主要目标是实现充分的脑组织氧合。氧传递至细胞主要由对流和弥散两种机制驱动，在此过程中氧分压的势能逐级降低形成了"脑氧级联"。对流是氧经长距离从肺部毛细血管通过心脏泵入组织中毛细血管的输送过程；而弥散涉及氧在短距离内从肺泡到红细胞、以及从组织毛细血管到线粒体的传递过程；最后细胞通过完整的线粒体功能和代谢途径实现对氧的利用及消耗。研究表明，低血压^[2]、贫血^[3]和低碳酸血症^[4]可导致脑氧输送量（cerebral oxygen delivery, CDO₂）的减少，与复苏后神经不良结局密切相关。PCABI是一个系统性的病理过程，涉及多种机制相互交叉作用具有高度异质性^[5]。针对复苏后CDO₂所开展的多项临床试验中，改善神经预后的寥寥无几^{[6,7,8,9,10,11,12,13]}，或许是过于关注优化CDO₂，对氧弥散障碍或利用异常所带来的影响欠缺考虑。

2　靶向脑氧级联的神经监测评估技术进展

近期，Lazaridis等^[14]在探究氧气和能量底物输送及利用不足的急性脑循环衰竭研究中率先引入了"脑休克"概念，并据脑氧级联过程细分为：缺血性或血流依赖性；非血流依赖性，包括氧扩散受限、线粒体衰竭和动静脉分流；低氧摄取率；细胞代谢亢进；其共同特点为脑实质细胞缺氧，表现为脑氧代谢率的下降。要实现精准脑复苏，首先需要实现对靶向脑氧级联参数的监测、量化和评估。

2.1　靶向脑氧灌注的神经监测技术

脑氧灌注监测技术聚焦于脑血流量与灌注压力，主要通过有创置管测压及体外无创监测血流速实现。

2.1.1　颅内压（intracranial pressure, ICP）与平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）监测

脑室灌注压力（cerebral perfusion pressure, CPP）是驱动脑循环的主要力量。通过在脑室内植入压力传感器，并结合动脉内测压，可连续、动态地评估患者CPP水平（CPP =MAP-ICP）。目前，研究人员也开始在PCABI患者中进行ICP监测^[15,16]。一项前瞻性研究表明，PCABI患者颅内高压表现具有多样性，范围可从正常至弥漫性脑水肿，ICP为（14±11） mmHg，以时间百分比计算，ICP超过20 mmHg的比例仅22%^[17]。

此外，ICP监测基于一个基本假设，即颅腔中某个点的压力等于全颅腔内平均压力。然而，在病理情况下，颅内可能存在压力梯度差，表现为大脑半球或各脑室之间的ICP水平不均或不对称。因此，如果不采取降低ICP的干预措施，即使ICP在"正常"值范围内，PCABI患者仍可能面临颅内高压的风险^[18]。

监测ICP可测得自动调节指数，计算压力反应指数^[16]，并可进一步估计个体化最佳灌注压力（optimal MAP, MAPopt）。美国心脏协会新近发表的关于PCABI管理的共识推荐可"通过使用压力反应指数，将MAP维持在或接近预测的MAPopt"^[19]。

尽管ICP监测是PCABI中最常见的监测方式，但在脑室较小的患者中，ICP监测可能面临特殊困难，其置入过程中的出血风险为5%~7%，并存在颅内感染的风险，尤其是在术后的5 d后，感染风险高达25% ^[20]。对于PCABI患者，现有文献对ICP监测存在一些特殊的限制，主要集中于那些可电复律的患者，其心脏骤停通常因急性冠状动脉闭塞所引起，后续的抗血小板或抗凝治疗可能会妨碍侵入性神经监测的实施^[17]。

当前仍需进行大量的研究，以阐明ICP监测在PCABI患者中的作用、适应证和疗效，特别是作为ROSC后重症监护管理的一部分。新的研究和数据将有助于更全面地理解ICP监测在PCABI患者中的实际应用及其在个体化治疗方案中的价值。

2.1.2　颈静脉球血氧饱和度（jugular bulb venous oxygen saturation, SvjO₂）

SvjO₂是通过光导纤维导管穿刺颈内静脉逆行置入颈内静脉球，在正常氧扩散状态下，SvjO₂可反映CDO₂与氧利用之间的整体平衡以代表整体脑血流动力学。当PCABI患者出现氧扩散功能异常时，SvjO₂的增加则可能暗示着潜在的病理生理过程，包括暴发性脑水肿、线粒体功能障碍等^[21]。同时其增加亦与不良神经系统结果及神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）血清水平升高相关，表明在临床预测上具有潜在价值。在院外心脏骤停患者研究中显示，入院后72 h内间歇性采样监测SvjO₂，SvjO₂>75%的患者占比较高，而SvjO₂水平在55%~75%的患者NSE水平较低^[22]。其他研究表明，复苏后SvjO₂升高的患者神经系统结果较差^[23]。

受限于操作技术要求且具有侵入性及可能并发症如血栓、血肿和感染等风险，PCABI患者常规开展SvjO₂监测的临床研究数量较少且效果尚不明确。目前可知，SvjO₂有助于深入了解体内病理生理学，进而区分患者是否存在氧扩散异常，但SvjO₂增加是否预示着疾病进展或作为治疗靶向目标仍需进一步观察和研究。

2.1.3　经颅多普勒超声（transcranial Doppler, TCD）

TCD主要通过超声多普勒原理检测人体颅内、颅外段血管及表浅血管进而分析颅内大血管血流动力学参数。在PCABI中具备双重作用：一方面可测量中脑血流速度以估计脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。一项前瞻性观察研究表明，PCABI患者大脑中动脉血流速度在24 h显著低于健康对照组，但在72 h显著增加，揭示PCABI中脑血流动力学随时间变化的动态性质^[24]。另一方面，TCD的第二关键作用是无创估计ICP，通过计算收缩期和舒张期峰值流速之差除以平均流速，将其定义为搏动指数（pulse index, PI），PI高于1.2表明颅内高压。在多中心研究中表明，基于舒张期流速和MAP的ICP预测具有较好的预测价值^[25]。高PI和低舒张期血流速度与缺氧缺血性脑损伤患者的不良神经系统预后相关^[26]。尽管TCD具有潜在实现对CBF和ICP的无创监测，但TCD需假设血管直径保持恒定，CBF与TCD声波作用下的血管（例如大脑中动脉）内的流速之间存在线性关系。

2.1.4　经颅近红外光谱技术（near-infrared spectroscopy, NIRS）

NIRS通过监测局部组织血氧饱和度（regional oxygen saturation, rSO₂），实时、无创地反映测量部位氧代谢情况和局部有效血流灌注。rSO₂值表示脑血管室内血红蛋白氧饱和度的估计值，基于脑小动脉与小静脉血容量的比例为25∶75或30∶70，即rSO₂应近似于0.25×SaO₂和0.75×SvjO₂的总和^[27]。

NIRS的优势在于其非侵入性和低风险，尤其是在ROSC后能够快速实施。PCABI中的病理生理学表现，如弥散受限，可能会影响NIRS的准确性。同时CDO₂和脑组织氧合间的解偶联可能使NIRS的正常假设基础受到挑战。在PCABI患者中，在MAP增强期间NIRS与脑组织氧分压（brain tissue oxygen tension, PbtO₂）的变化存在不一致性，并且与健康人及PCABI患者中CBF的一致性变化较差^[15]。并且NIRS仅能检测浅表脑氧饱和度，且随着颅骨厚度增加、头皮血肿、脑内血肿、患者活动和环境照明过多等情况^[28]，结果准确性仍有待进一步提高。

2.2　靶向脑氧弥散的神经监测

氧弥散障碍是急性脑损伤中脑组织缺氧的病理生理组成部分，Menon等^[29]首次证明该病生机制并发现脑组织缺氧患者的脑静脉氧分压（partial pressure of venous oxygen, PvO₂）与PbtO₂间的差异（即PvO₂-PbtO₂梯度）更大。PbtO₂监测即通过直接测量局部脑组织（1 mm区域）内的氧分压，为反映局部氧供（通过血氧含量和灌注量）和氧耗的替代指标。

Rosenthal等^[30]发现PbtO₂的主要决定因素是CBF和脑动静脉氧分压，其脑组织氧分压与血脑屏障内溶解氧弥散间存在强关联，与氧含量或脑代谢无相关性。CBF、脑动静脉氧分压和PbtO₂之间的双曲线关系表明，如果CBF或PaO₂之一较低时，脑组织氧张力将减少（氧弥散压力下降）。健康状态下PbtO₂值通常在23~35 mmHg，Sekhon等^[31]研究发现，在40%监测时间内PbtO₂低于20 mmHg高度提示脑组织缺氧，并与神经系统预后不良相关。生理上，PbtO₂反映了CDO₂和氧弥散到脑组织之间的平衡。研究表明MAP与PbtO₂两者间存在正相关，但每个患者MAP和PbtO₂间的斜率关系存在明显的异质性，提示PCABI存在多种病生机制的交叉联合，例如大循环-微循环间耦联和失耦联^[32]。

如何通过PbtO₂识别出特异性表型对临床治疗至关重要，比如以升高MAP或优化CDO₂为核心的治疗对失耦联患者则效果寥寥^[32]。因此，在PCABI中使用PbtO₂监测的关键适应证是通过病生分型实现对患者识别和选择。未来需要更好地进行复苏后脑组织缺氧对神经系统结局影响的研究，并确定在临床上有效的非侵入性脑组织缺氧监测方法以及脑组织缺氧的干预措施。PbtO₂监测目前仍存在明显不足，如脑脉管系统内溶解氧可造成PbtO₂的干扰，难以区分脑实质或微脉管系统。同时侵入性和易造成并发症，且仅能测量局部脑组织氧合情况也限制着该方法在临床上的运用。

2.3　靶向线粒体功能和代谢的神经功能监测

在细胞水平上，脑组织细胞氧利用依赖于完整的线粒体功能和代谢途径。当神经元受损，大脑代谢可能会优先利用替代的代谢底物，如乳酸和酮体。近期有研究关注经脑脊液乳酸水平评估急性脑损伤后脑细胞代谢水平，其研究表明院外心脏骤停后24 h脑脊液乳酸水平下降与神经预后改善密切相关^[33]。目前临床上主要通过脑微透析法（cerebral microdialysis, CMD）实现对氧利用及代谢监测。

CMD是一种脑内微创、持续监测活体细胞外小分子物质动态变化的生物化学技术。在受伤的大脑中，CMD允许从大脑的细胞外空间连续采集液体。通过分析回收的脑液中的代谢物，以评估大脑的能量状态^[34]。一项PCABI研究中表明乳酸-丙酮酸比率增加可能提示线粒体衰竭^[35]，因此通过分析细胞外间隙的代谢物及乳酸/丙酮酸比值或可预测线粒体功能障碍引起的脑缺氧。

但目前仍存在采样区域小，仅能提供脑代谢和氧合状态的局部测量，需要高难度的空间定位穿刺置管技术，并且检测氧输送或氧耗急性变化的时间精准度仍有限等问题。目前一项基于CMD实现对PCABI后损伤水平评估的前瞻性队列研究（注册编号：NCT04774055）仍在进行中，期待其为脑代谢变量提供进一步的研究证据。

3　靶向脑氧级联实现目标导向的精准脑复苏

综上所述，"脑休克"的核心病生变化包含了缺血性损伤、氧弥散受限、线粒体解耦联、动静脉分流、低氧气摄取率和高代谢水平。然而，多模态神经功能监测如何准确地区分不同脑休克表型、引导个体化脑复苏治疗，仍是一个复杂且具有挑战性的问题。

心脏骤停后脑损伤是患者在ROSC后致死、致残的首要原因，这一脑循环衰竭状态被形象描述为"脑休克"："大循环与微循环失耦联"、"脑氧供需失衡"和"细胞代谢障碍"。使用"THE MANTLE"策略^[36]进行目标导向性治疗的方向是正确的，但目前尚缺乏能够持续、量化评估灌注和氧合指标的技术手段。未来，随着技术的发展，如光声成像等新技术能有望实现了对"脑灌注-氧合-代谢"的多参并行监测和量化评估。这些跨学科的探索性实践，为实现"精准脑复苏"提供了可能，且这些方法可推广到脑缺氧缺血性损伤这一大类疾病的诊疗。制定基于先进脑氧级联监测的精准脑复苏大战略规划和顶层设计，组建"基础研究-临床诊疗-工程技术"的多学科团队、建设"研转用"一体化平台、推广普及脑监测评估技术，有望实现脑损伤救治能力的大幅度提升，具有重大科学意义和应用价值。

引用: 李欣, 麦聪. 目标导向的精准脑复苏：现状与展望 [J] . 中华急诊医学杂志, 2024, 33(1) : 1-5.

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