两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识 2024 第1部分
两性霉素B（amphotericin B，AmB）是由结节链霉菌产生的、具有广谱强效特点的多烯类抗真菌药物。AmB通过结合真菌细胞膜麦角固醇形成孔隙和通道，以及对细胞膜的脂质过氧化损伤双重机制导致真菌细胞死亡，发挥杀真菌作用。两性霉素B脱氧胆酸盐（amphotericin B deoxycholate，AmB-D）1959年获批上市至今60余年，在治疗侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）中疗效确切。但由于AmB-D治疗窗窄，治疗剂量下便可出现肾毒性、电解质紊乱、输液相关不良反应等，使临床应用受到一定限制。
为了减轻不良反应，更好地发挥AmB的临床疗效，国内外在20世纪90年代先后研发了3种AmB脂质剂型，包括两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，L-AmB）、两性霉素B胶状分散体（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD；也称为两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物）和两性霉素B脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）。
AmB脂质剂型与AmB-D的药学特点有什么区别，在各种IFD的治疗中应如何选择和使用AmB的不同剂型，是临床医师和临床药师都比较困惑和关注的问题。鉴于此，中国医药教育协会真菌病专业委员会组织国内著名的临床药学、微生物学、血液病学、呼吸病学、重症医学、感染病学、儿科学、老年医学等临床医学和循证医学多学科专家协作，共同制订了《两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版）》。
本共识参考国内外相关指南和循证医学证据，结合多学科专家临床经验，旨在阐明AmB不同剂型在药剂学、临床药理学、不良反应及在各类IFD和特殊人群中临床应用等方面不同特点，从而促进AmB不同剂型在防治IFD中的临床正确决策与规范合理应用。
第一部分 两性霉素B不同剂型的药学特性
一、AmB不同剂型的药学特点
AmB含有一个38元环，该环同时含有疏水的共轭双键链（庚烯）与亲水的多羟基化链，一个霉胺残基与大环相连而形成侧链［1］。AmB最初制备成脱氧胆酸盐（AmB-D）静脉剂型，也称为普通AmB。但因AmB-D存在肾毒性、输液相关反应等突出的不良反应问题使其临床应用受限。而后毒性更低、耐受性更好的3种AmB脂质剂型陆续进入临床（表1）［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］，并成为更优先的选择。目前除ABLC以外，其余两种脂质剂型均已在我国上市。不同AmB剂型的微观结构和粒径大小有着显著的不同，使其体内过程也具有较大的差异，进而影响其药动学参数、不良反应特点和患者耐受性，在真菌治疗相关指南的推荐级别也有所不同，在治疗选择时需要特别关注，以保证药物治疗的疗效和安全性。
二、AmB体外抗菌活性
AmB是广谱抗真菌药物，对临床大多数致病真菌具有体外抗真菌活性［1］，包括念珠菌属、隐球菌属、毛孢子菌属、曲霉属、毛霉目、组织胞浆菌属、球孢子菌属、副球孢子菌属、孢子丝菌属中的大多数菌种，以及马尔尼菲篮状菌、皮炎芽生菌等。其中个别菌种对AmB天然耐药或耐药变异率较高，包括葡萄牙念珠菌、解脂念珠菌、希木龙念珠菌复合体、土曲霉、尖端赛多孢霉、多育节荚孢霉等，黄曲霉的AmB最低抑菌浓度（MICs）也较高。耳念珠菌在国际上通常认为对AmB耐药，但我国报道的菌株多数仍较为敏感［9］。部分种属对AmB的敏感性存在差异或处于中介，如镰刀菌属、拟青霉属、孢子丝菌属、暗色真菌（外瓶霉属、离蠕孢属、枝孢瓶霉属、着色霉属）等。此外，AmB也对利什曼原虫有活性。AmB与其他抗真菌药物对临床常见致病真菌的抗真菌谱及体外抗真菌活性比较见图1［1，10］。
AmB的作用机制包括与真菌细胞膜的麦角固醇结合，形成微孔通道，使通透性增加、细胞内重要物质外漏；通过氧化反应使细胞膜脂质过氧化，引起真菌细胞氧化性损伤，上述双重机制可导致真菌细胞死亡，发挥杀菌作用。AmB治疗过程中产生的获得性耐药非常少见，AmB耐药通常是由于真菌细胞膜中麦角固醇数量减少或靶位脂质的改变，导致真菌与AmB的结合下降［1］。此外，氧化、生物膜、几丁质和葡聚糖等细胞壁成分改变等也与其耐药性相关。
在AmB抗菌药物敏感性试验标准方面，美国临床与实验室标准化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）仅提供了该药对部分真菌的流行病学界值［11］，尚未建立临床折点，而欧洲药物敏感性试验委员会（EUCAST）则建立了其对部分真菌的临床折点和流行病学界值［12］（表2）。按照CLSI标准，中国医院侵袭性真菌病监测网（CHIF-NET）2019年报道引起侵袭性感染的白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌复合体和季也蒙念珠菌中AmB野生型占93.4%~97.5%，近平滑念珠菌复合体和克柔念珠菌中AmB野生型则分别占89.3%和85.7%。全国真菌病监测网2020年真菌病原学回顾性监测数据显示，临床分离烟曲霉和黑曲霉对AmB比较敏感，抑制50%菌株生长的最低药物浓度（MIC50）分别为1.0 mg/L和0.5 mg/L、抑制90%菌株生长的最低药物浓度（MIC90）均为2.0 mg/L，黄曲霉部分菌株对AmB较为耐药，MIC50为2.0 mg/L、MIC90为16.0 mg/L［13］。
三、AmB不同剂型的药代动力学特性及治疗药物监测
1. AmB不同剂型药代动力学（PK）特征比较：
AmB水溶性差，普通剂型通过与脱氧胆酸盐形成胶束增加溶解度。AmB脂质剂型中ABLC和ABCD分子较大，进入体内后迅速被单核吞噬细胞系统摄取，因此血药浓度较低。而L-AmB分子中AmB与脂质体稳定结合，体积较小且带负电，被吞噬摄取少，因此血药浓度高于其他剂型。AmB-D用药1周后约20%~40%随尿和粪排出，脂质剂型在肾脏和肺组织中浓度较低，但ABLC在肺中也有较高的浓度［3］。脂质剂型在尿液中游离药物浓度低，排泄较慢，提示其一般不适用于尿路感染的治疗。临床前数据显示AmB-D和L-AmB在脑组织中均可达有效抗念珠菌感染浓度［4］，ABCD和L-AmB在人体脑组织浓度较接近［14］。AmB在体内代谢很少，尚未发现代谢产物，其在尿液、粪便和胆汁等以原形排出。表3和表4总结了不同AmB剂型的PK参数和组织浓度水平［3，14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23］，临床应用时需关注不同剂型的差异，选择合适的剂型和剂量，以获得最佳疗效和安全性。
2. AmB不同剂型的药代动力学/药效学（PK/PD）特征：
AmB为浓度依赖性抗生素，反映其疗效的相关PK/PD指数为峰浓度（Cmax）/MIC比值或血药浓度-时间曲线下面积（AUC）/MIC比值，由于不同剂型的PK特征差异大，采用PK/PD评价给药方案时，应充分考虑PK/PD靶值的合理性，不同剂型的PK/PD靶值不能直接互相参考。AmB的PK/PD靶值数据仍十分有限，多为动物模型获得，AmB-D的PK/PD靶值为Cmax/MIC比值4~10或24 h血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）/MIC比值>100，尚待深入临床研究［16，24, 25, 26］。
3. AmB不同剂型的治疗药物监测（TDM）：
由于AmB不同剂型间PK特征存在较大差异，PK/PD靶值也尚未明确［27］，目前，欧美国家多项指南尚未推荐对AmB进行TDM。但由于AmB治疗窗比较窄，又呈现显著的非线性PK特征［28］以及特殊人群PK特征的变化等原因［29］，针对AmB不同剂型临床应用血药浓度监测仍有研究的必要。
目前，对人体内AmB-D和L-AmB两种剂型药物浓度检测方法主要以高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）为主。目标检测物均是血清或血浆中活性药物成分AmB，AmB具有很高的血浆蛋白结合率（95%~99%）［2］。AmB-D给药后，体内存在游离型（fAmB）和暂时失活的蛋白结合型（pAmB），通过测定样本中总AmB的血药浓度即可推测体内暴露量。L-AmB给药后，除上述2种体内的存在形式外，大部分仍以脂质体包裹型即L-AmB状态存在。如采用常规前处理方法，脂质体易被破坏，会导致L-AmB释放AmB，干扰实际体内AmB的测定。因此，可利用极性不同的特点，采用固相萃取柱和不同洗脱液先将极性较大的L-AmB洗脱，再将fAmB和pAmB洗脱，随后分别测定这两部分中AmB的量，推算出体内实际的L-AmB和非脂质体包裹AmB（fFAmB+pAmB）的浓度［30］。AmB作为浓度依赖性抗感染药物，通常认为Cmax/MIC与其临床结局相关性最高，因此TDM时选择测定Cmax，但Cmax/MIC界值在动物和人体研究差别很大（3.8~40.2）［31］。
3种AmB脂质剂型的结构不同导致体内的分布代谢存在很大差异。ABLC和ABCD分子较大，易被单核巨噬细胞系统吞噬，因此体循环中药物浓度很低。而L-AmB分子较小，不易被吞噬，更有可能保留在体循环中。但L-AmB中AmB的释放是非自发过程，往往是在与真菌细胞膜中的麦角固醇结合时才会发生，因此血浆和组织中AmB的量仍然很少，需要整体考虑L-AmB等体内存在形式。目前尚需进一步研究AmB不同剂型的不同成分暴露量与临床疗效的关系，并建议TDM探索性研究用于毒性监测和治疗方案优化。
四、AmB不同剂型适应证及静脉用药用法用量
AmB不同剂型的适应证及静脉用药的用法用量不尽相同［32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39］（表5）。
五、AmB不同剂型局部应用
如果静脉给药难以达到局部有效药物浓度，或因耐药真菌感染需要更高的局部药物浓度，或患者难以耐受足量静脉给药时，AmB-D及AmB脂质剂型局部给药可一定程度上作为静脉治疗的补充。AmB-D及AmB脂质剂型局部给药方式包括雾化、局部注射、局部冲洗等，但在临床应用时应审慎评估其必要性和安全性，不宜将局部用药作为常规给药途径。
（一）AmB不同剂型局部应用方法
1.下呼吸道局部用药：
（1）可联合静脉给药用于下呼吸道局部给药的AmB剂型包括AmB-D、L-AmB（AmBisome）或ABLC。基于现有的临床研究数据，对于难治性下呼吸道侵袭性曲霉、毛霉、念珠菌或隐球菌病，建议采用雾化吸入或经支气管镜注射给药［34，40, 41, 42］。经支气管镜注射常用于肺部空洞、实变、支气管胸膜瘘合并IFD等治疗。
（2）雾化吸入或经支气管镜注射前建议先行治疗前诱导，推荐AmB-D雾化诱导剂量为5 mg/次，以10 ml注射用水溶解，10~20 min吸入，每日2次，持续1~3 d，后续治疗剂量可根据病情严重程度逐渐增加至12.5 mg/次，每日2次，并根据患者情况延长治疗时间；经支气管镜实施喷注等局部用药时，建议每个病灶靶点AmB-D的剂量为2.5~5 mg，单日总剂量不超过15~20 mg。
（3）ABLC或L-AmB（AmBisome）多采用25 mg/次，每日1次至每周1次的方案进行雾化吸入或支气管镜注射治疗。
（4）对于未合并出血的慢性肺曲霉病患者，也可考虑通过支气管镜下经皮穿刺或导管置入曲霉球腔内灌注AmB-D（50 mg溶于20 ml 5%葡萄糖溶液中）治疗［43］。
（5）对于肺移植后出现吻合口气管支气管念珠菌感染的患者，也可采取L-AmB（AmBisome）25 mg雾化吸入，每周3次治疗［44］。对于肺移植受者和造血干细胞移植患者肺部曲霉与毛霉病推荐AmB-D雾化吸入或支气管镜内喷注治疗［41，45, 46, 47］。
2.中枢神经系统局部用药：
（1）一般对于经足量抗隐球菌全身治疗效果较差、肾功能不全不能耐受足量全身静脉给药的难治性中枢神经系统隐球菌病患者，可试行采用AmB-D通过侧脑室引流管、腰大池引流管或腰穿鞘内给药治疗。AmB-D首次0.05~0.1 mg，以后渐增至每次0.5 mg，单次最大量不超过1 mg，每周给药2~3次，总量15 mg左右，注射前以脑脊液5~30 ml反复稀释，并缓慢注入（约30 min）。有小样本回顾性报道，对于获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并真菌感染患者，可选L-AmB（AmBisome）10 mg/d，以3 ml 5%葡萄糖注射液溶解，最多7 d鞘内给药［48］。鞘内注射时宜与小剂量地塞米松1~2 mg或氢化可的松25 mg同时给予，边缓慢回抽边缓慢注入（>30 min，利用脑脊液反复稀释药液），以减少不良反应。对于中枢神经系统念珠菌感染且不能移除脑室内装置的患者，可通过该装置进行脑室内AmB-D给药，剂量范围为0.01~0.5 mg/次，注射前以5%葡萄糖注射液2 ml溶解［33］。
（2）对于儿童患者，AmB-D鞘内注射推荐剂量为0.01~0.5 mg/次，频次为每周1次至每日1次，从低剂量开始，逐渐加量至患者出现不耐受［49］。
（3）由于可能存在局部刺激反应，鞘内或脑室内应用AmB务必慎重，要根据临床情况及时评估合适的剂量与给药频次。然而，美国感染性疾病学会（IDSA）2016年指南不建议对中枢神经系统曲霉感染采用AmB进行局部治疗［45］。
3.其他部位局部用药：
（1）对曲霉、念珠菌引起的伴玻璃体炎或黄斑受累的内源性眼内炎，在全身治疗基础上，可采用AmB-D 5~10 μg溶于0.1 ml无菌注射用水眼内注射，每3~4天1次；或0.5~1 μg/ml滴眼，每3~4小时1次。
（2）对唑类耐药菌株引起的难治性膀胱炎或术后有肾盂造瘘管患者，可采用经灭菌注射用水稀释后的AmB-D溶液（50 mg/L）每日造瘘管或膀胱冲洗的方式治疗［34，45］。
（二）AmB不同剂型局部应用不良反应的防治
1.AmB及其脂质剂型经气道给药常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、胸痛、恶心、呕吐、味觉异常、过敏、气道痉挛或其他变态反应等，降低雾化吸入强度、延长雾化吸入时间、稀释雾化吸入溶液浓度、给予雾化气溶吸入AmB-D（5 mg/次，每日2次，1~3 d）作为支气管镜注药前的诱导等，可减少不良反应的发生，一旦发生过敏或气道痉挛等反应，应停止雾化给药操作［34，41，46］。
2.鞘内或脑室内注射AmB-D或L-AmB（AmBisome）的常见不良反应为化学性脑膜炎，主要表现为头痛、恶心、呕吐等。随剂量和疗程增长，也可见排便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重不良反应发生，建议以小剂量起始，延长推注时间以降低发生风险。鞘内注射液的药物浓度不可高于25 mg/100 ml，pH值应在4.2以上，药物每1 mg含内毒素量要小于0.9 EU［32，50］。
六、AmB不同剂型的不良反应及药物相互作用
（一）AmB不同剂型不良反应及预防措施
1.肾毒性：
AmB直接作用于肾小管改变膜通透性，以及引起肾血管收缩，导致肾血流量和肾小球滤过率下降，从而引起肾毒性［51］。应用AmB-D患者26.1%~33.8%会导致肾损伤［34］。一项荟萃分析显示，AmB-D、ABLC、ABCD、L-AmB引起血肌酐升高2倍的发生率及其95%CI分别为33.2%（30.8%~36.0%）、16.5%（14.8%~18.3%）、21.1%（17.2%~26.2%）、14.6%（12.4%~17.5%）［52］。肾毒性发生呈剂量依赖性。临床随机对照试验（RCT）研究发现，L-AmB的肾毒性低于AmB-D（分别为19%和34%）［53］和ABLC（分别为14.8%和42.3%）［54］。预防肾损害的措施包括肾功能不全患者依据肌酐清除率减少AmB剂量、延长静脉输注时间（<0.08 mg·kg-1·h-1）、避免同时使用具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素类、强利尿剂等）、水化及盐饱和法。《热病：桑福德抗微生物治疗指南2023》（第53版）［10］建议如果用药前低钠血症者允许盐负荷纠正血钠，可于AmB给药前1天开始水化，以生理盐水10~15 ml/kg体重静脉滴注或给药前60 min口服补液盐1 L，肾小球滤过率下降得到改善。
2.药物输液相关不良反应：
AmB输液过程中可引起寒战、发热、恶心、呕吐、头痛等不良反应。荟萃分析显示，AmB-D、ABLC、ABCD、L-AmB引起发热的发生率及其95%CI分别为34.2%（32.9%~36.4%）、31.1%（27.3%~35.7%）、37.4%（34.3%~40.3%）、11.2%（9.9%~13.4%）［52］。RCT研究发现，L-AmB引起发热、寒战等输液相关不良反应的发生率均低于AmB-D［53］和ABLC［54］。AmB可被Toll样受体2和单核细胞表面的跨膜信号蛋白CD14识别而诱导促炎细胞因子分泌，引发输液相关不良反应。ABCD因与AmB-D相似的炎症因子上调的趋势，导致ABCD的输液相关反应发生率与AmB-D相似或更高［55, 56］。预防输液相关不良反应的措施包括输注前可使用对乙酰氨基酚、抗组胺药或糖皮质激素等，延长输注时间及用药初期加强监控。有文献表明使用ABCD同时给糖皮质激素预处理的患者，随用药天数增多，输液相关不良反应发生率明显降低［57］。
3.低钾血症：
AmB与肾小管集合管细胞的结合导致滤过裂孔增大，钾排出增加，形成低血钾。RCT研究发现，L-AmB的低钾血症发生率低于AmB-D（分别为6.7%和11.6%）［53］和ABLC（分别为22.4%和37.2%）［54］。治疗期间应密切监测血钾浓度变化，推荐在密切监测血钾水平时，如发现有血钾降低趋势应更加积极补钾，非紧急情况首选口服补钾。
4.贫血：
AmB的血液学毒性主要为贫血和血小板减少。贫血的机制可能为AmB通过抑制促红细胞生成素的产生从而抑制红细胞生成，发生率在24%~75%［51］。回顾性研究发现，L-AmB引起严重贫血及血红蛋白降低的发生率低于AmB-D和ABLC［58］。
5.肝损害：
AmB治疗期间可引起肝损害［51, 52］。AmB-D在肝病患者避免应用，在严重肝病的患者禁用［32］。对于肝功能不全的IFD患者，可首选L-AmB，但注意监测肝功能［59］。
6.心脏毒性：
AmB有引起严重心律失常、扩张型心肌病、房室传导阻滞，甚至心脏骤停的个案报道［34，60, 61］。AmB所致的电解质紊乱，如低血钾也可导致心律失常的发生。必要时应监测血清电解质和心功能。
（二）AmB不同剂型与其他药物相互作用
AmB通常不被代谢而以原形被清除，对药物代谢酶、转运体也没有影响，无代谢酶、转运体介导的药物相互作用。联合用药时主要关注同类药物不良反应的叠加。
1.肾毒性药物：联合应用其他肾毒性药物（例如环孢素、氨基糖苷类、多黏菌素类和戊烷脒）可能增加某些患者出现药物诱发的肾毒性，建议尽量避免联合应用其他肾毒性药物，必须联用时应定期监测肾功能。
2.糖皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）和利尿剂：联合应用糖皮质激素、ACTH和利尿剂（噻嗪类）时可能加重低钾血症，增加患者发生心律失常和心功能障碍的风险。必要时应监测血清电解质和心功能。
3.洋地黄糖苷：AmB诱发的低钾血症可能加重洋地黄毒性，合用时应密切监测血清钾水平。
4.骨骼肌松弛药：AmB诱发的低钾血症可能增强骨骼肌松弛药（例如筒箭毒碱）的箭毒样效应，合用时应密切监测血清钾水平和箭毒样反应。
5.抗肿瘤药：与抗肿瘤药合用时有增加肾毒性、支气管痉挛和低血压的可能，应谨慎合用。
由于篇幅有限，“第二部分 两性霉素B不同剂型在真菌病目标治疗中的推荐”，请参阅本日推文《两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识 2024 第2部分》
由于篇幅有限，“第三部分 特殊人群发生侵袭性真菌病（IFD）时两性霉素B的剂型选择及剂量调整”，请参阅本日推文《两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识 2024 第3部分》
引用：中国医药教育协会真菌病专业委员会. 两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版）[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(3): 230-257.
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