人类免疫缺陷病毒感染相关血脂异常研究进展
抗反转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）使人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的预期寿命得到明显延长，但HIV感染者/AIDS患者（people living with HIV/AIDS，PLWHA）人群患有动脉粥样硬化性心脏病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的风险是HIV阴性人群的2倍［1］，且成功的ART治疗和病毒抑制也不能消除这种风险［2, 3］。而《新英格兰医学杂志》新近发表的全球多中心临床研究结果显示，匹伐他汀通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，使得包括心肌梗死（心脏病发作）、卒中和短暂性脑缺血发作、不稳定心绞痛（胸痛）、外周动脉疾病、血运重建手术（如支架或冠状动脉旁路移植术）、CVD相关死亡和原因不明的死亡发生率等主要心血管事件较安慰剂组降低了35%，再次让HIV研究相关人士聚焦于PLHIV人群的血脂异常问题［4］。
除了传统因素，HIV感染本身就是ASCVD的独立风险因素，ART治疗带来的脂质代谢特征改变和血脂异常风险因素错综复杂，进一步增加心血管并发症的风险，威胁PLWHA人群的生命健康［5］。监测及控制血脂对降低PLWHA代谢性疾病以及心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）风险意义重大。本文综合国内外指南、随机对照临床研究以及Meta分析等权威结果，就PLWHA血脂异常的流行病学、发病机制、影响因素以及潜在危害进行综述。
一、血脂异常的定义与干预目标
血脂异常是指血液中脂质（主要是胆固醇和甘油三酯）的水平异常，其中包括高胆固醇（高密度脂蛋白胆固醇，HDL-C）和/或甘油三酯（TG）以及/或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的异常。LDL-C升高与心血管风险存在因果关系，因此全球范围内的临床实践指南普遍推荐了对这一指标的治疗阈值和目标。近期研究也确定了TG升高与心血管风险之间的关联，而HDL-C降低的关联则目前被认为较为次要。最新的诊断和风险评估方法还包括脂蛋白 B 和脂蛋白（a）等次要变量［6］。我国［7］与美国［8］及欧洲［9］血脂异常防治指南对一般人群血脂水平、异常分层标准以及不同风险人群的调脂目标的建议略有不同。美国的标准定义最佳TC为≤3.8 mmol/L（150 mg/dl），对应最佳LDL-C水平应≤2.6 mmol/L（100 mg/dl）；欧洲血脂管理指南定义理想的TC水平≤4 mmol/L（155 mg/dl），LDL-C应尽可能低。目前我国的标准如表1所示。
血脂干预目标应根据ASCVD风险分层，ASCVD分层根据LDL-C和TC水平、合并ASCVD风险因素（糖尿病、高血压、吸烟等）、既往ASCVD病史以及10年ASCVD发病风险评估，中国指南与国际指南略有差异［2, 3, 4］。表2为中国及欧洲指南对血脂干预目标，总体来说欧洲指南较我国指南控制目标更加严格。2018年美国的血脂异常管理建议LDL-C绝对水平应<1.8 mmol/L，并同欧洲指南一样，强调了降幅应较基线下降50%。
目前在国内外PLWHA防治指南中，仅欧洲PLWHA管理指南［10］明确引用普通人群的干预目标。中国HIV诊疗管理指南暂无推荐的调脂治疗目标值。
二、国内外PLWHA血脂异常的流行情况、发病机制与高危影响因素
1. 世界范围内PLWHA血脂异常的流行情况：PLWHA血脂异常的发生较为普遍。2020年一项纳入全球39项研究、涉及13 698例PLWHA的系统综述和荟萃分析显示，血脂异常是PLWHA最普遍的心血管危险因素，患病率为39.5%［11］。国内外PLWHA的血脂异常特征差异不大，在ART治疗前，PLWHA的血脂异常多表现为甘油三酯水平偏高、HDL-C水平偏低，LDL-C水平却低于普通人群。但开始接受ART后，LDL-C水平逐渐升高，治疗2年后PLWHA人群中高胆固醇血症比例提高至20%左右［12, 13］。
尽管由于研究方法和血脂异常指标的差异，各地区对于PLWHA人群的研究结果存在一定的偏差，但地区差异不明显。如针对欧洲、阿根廷、澳大利亚和美国共49 734例患者进行的11项队列研究分析表明，PLWHA的血脂异常患病率大约为42%［14］。在非洲，针对PLWHA的调查结果存在较大差异，其血脂异常患病率为13%~70%［5］。对于亚洲感染者（中国、印度、泰国），通过TAHOD数据库的分析显示，亚洲PLWHA中高胆固醇（TC）的患病率为4%，低HDL-C的患病率为10%，高甘油三酯（TG）的患病率为11%［15］。在韩国，2004年至2016年的报告中提到，PLWHA的血脂异常患病率为45.2%［16］。一项回顾了2004年至2016年菲律宾PLWHA血脂异常调查的报告显示，在ART前后，血脂异常患病率分别为65.4%和48.6%［17］。2009年至2012年，一项在中国高HIV流行地区的11个省（市）进行的多中心临床试验的基线数据显示，PLWHA的血脂异常患病率达51.7%［18］。
2. HIV相关血脂异常的发病机制：HIV相关血脂异常除了传统因素之外，HIV感染引起的全身性炎症可能起着关键作用。有研究表明，HIV感染可引起持续的炎症和免疫反应，释放诸如TNF-α、IL-6 和 IL-1β等细胞因子和其他免疫活性物质，导致脂肪细胞变性，诱发高甘油三酯血症、低HDL-C血症等一系列代谢紊乱［19］。TNF-α可通过降低胰岛素受体激酶活性介导胰岛素抵抗。IL-6则可能影响胰岛素信号传导和促进肝脏糖异生，导致肝脏甘油三酯生成增加。炎性介质释放也可能对心肌细胞和血管内皮细胞造成损害，增加LDL-C沉积于血管内皮细胞，促进ASCVD的发生［19, 20］。
ART药物在脂质代谢中发挥作用的机制尚不完全明确，某些药物可能引起血脂升高。多项研究证实蛋白酶抑制剂、某些非核苷类反转录酶抑制剂、某些整合酶抑制剂尤其是含有利托那韦或考比司他等激动剂ART药物可以导致血脂异常，目前认为与ART后肝脏合成功能改变、炎症反应、氧化应激、药物影响和可能的遗传因素相关［21, 22］。这些药物可以抑制脂肪细胞分化以及脂肪组织对脂联素的表达、分泌和释放。脂联素在葡萄糖调节和脂肪酸氧化中起关键作用［23］。ART药物还可以促进脂肪分解、抑制脂肪生成，导致脂肪细胞对游离脂肪酸的摄取减少，从而增加血液中甘油三酯和甘油的释放［24］。随着ART药物的不断创新和新疗法的出现，在未来ART药物对血脂的影响也会有所改变。
3. PLWHA血脂异常的影响因素：PLWHA人群血脂异常的原因可分为原发性和继发性。原发性原因类似于一般人群，包括缺乏运动、高热量、高脂肪和高糖分饮食以及过度饮酒等生活方式问题。此外，基因和家族史也与高血脂有关。继发性因素则同样包括超重或肥胖、代谢综合征或糖尿病前期，未控制的糖尿病、甲状腺功能减退、妊娠、3期及以上慢性肾脏病、肾病综合征、脂肪营养不良综合征、M蛋白血症和慢性炎症等［25］。
相较于一般人群，PLWHA人群更容易出现血脂异常，这种异常除了受传统因素影响之外，主要与HIV感染本身以及ART有关。研究表明，相较于非感染者，PLWHA患血脂异常的比例更高：一项在美国进行的调查涉及了12 837例PLWHA和227 012例非感染者，结果显示PLWHA患血脂异常的概率是非感染者的2倍以上（OR=2.30，95%CI 2.17~2.43）［26］。除了超重、肥胖和高尿酸血症外，艾滋病病毒RNA载量较高（≥105 IU/ml）和接受二线抗病毒治疗同样是导致血脂异常的高危因素［27］。ART药物种类包括PIs（ATV、DRV、LPV）、增效剂（RTV、COBI）、NNRTIs（EFV）和NRTIs（ZDV、TAF）明显影响血脂代谢，各类ART药物对血脂的具体影响不同（表3）［28］。
另外ART治疗时间也与脂代谢异常明显相关，我国研究显示，相比EFV+3TC+TDF方案，以含LPV/r、AZT方案治疗的PLWHA血脂异常风险更高；同时ART治疗时间越长（6个月以上），血脂异常风险越高［29］。秘鲁一项回顾性研究也有类似的结论，以NVP、EFV为主的ART治疗5年或以上的PLWHA血脂异常发生率显著高于更短时间治疗者（54.6% 比 43.8%，P=0.005）［30］。
三、PLWHA血脂异常的危害
1. CVDs：LDL-C 或总胆固醇（total cholesterol，TC）水平对个体或群体ASCVD发病危险具有独立的预测作用，但个体发生ASCVD 危险的高低不仅取决于胆固醇水平，还取决于同时存在的ASCVD 其他危险因素的数目和水平［7］。荟萃分析结果显示，HIV相关的CVDs负担在过去20年增加了2倍，CVDs风险增加1倍（R2=2.16，95%CI 1.68~2.77）［1］；但针对一般人群的CVDs风险评估模型，往往未将HIV感染这一特异性危险因素纳入考量，因此低估了PLWHA的CVDs风险［27］。一项在男性PLWHA中评估CVDs风险预测模型作用的研究发现，基于一般人群中建立的CVDs风险预测工具（如Framingham CHD、Framingham ASCVD和ACC/AHA CVDs风险预测模型）无法准确评估PLWHA罹患CVDs的风险，并且在大多数分组中PLWHA人群发生CVDs的实际风险高于这些模型所预测的风险，故对于PLWHA人群的CVD风险控制以及获益需要早期管理以及干预［31］。
2. 血脂异常相关的疾病和归因死亡负担：血脂异常是代谢综合征症状之一，血脂异常同样是糖尿病、高血压发生危险因素之一［32, 33］，几项针对中国人群中的横断面研究显示，血脂异常患者的糖尿病（OR=2.32，95%CI 1.56~3.45）与高血压风险明显增加（OR=3.05，95%CI 2.36~3.90）［34, 35］。中国人群血脂异常归因的死亡与伤残疾病负担也较高，2017年中国人群全因死亡中归因于高血清LDL-C的人数为862 759人，占8.25%，高于全球水平（7.72%），中国人群高LDL-C归因病死率为61.08/10万，高LDL-C造成的伤残调整寿命年（DALY）为1 285.83/10万［36］。那么对于我国的PLWHA人群来说，上述风险是相似的，在叠加了HIV感染和抗ART治疗等影响因素的关联性之后，情况可能更为严峻，还有待进一步的研究以获取更全面深入的了解。
四、PLWHA人群血脂异常的管理
2022年欧洲临床艾滋病学会（EACS）更新的《欧洲艾滋病病毒感染者管理指南》推荐的PLWHA血脂异常的管理方案为：应先考虑改善生活方式，无效后再考虑调整ART方案，之后考虑使用降脂药物［10］。
（一）生活方式调整
血脂水平明显受饮食及生活方式的影响，因此饮食治疗和生活方式改善是治疗血脂异常的基础［7］。减少热量摄入，增加运动，减少体重和戒烟有助改善HDL-C水平；膳食中增加鱼类的摄入，减少热量、脂肪和酒精摄入以减少甘油三酯水平；减少饱和脂肪摄入还有助改善LDL-C水平［10］。一些研究也发现，6~36个月的生活方式（包括膳食调整和增加运动）的改变有助于改善PLWHA的TC、HDL-C和LDL-C水平［37, 38, 39］。
（二）ART方案调整
对于生活方式调整后血脂异常无改善的PLWHA，鉴于ART对血脂可能造成的影响，EACS与DHHS均推荐应重新评估血脂异常的PLWHA的ART治疗方案［10，28］，转换为对血脂影响较小的药物。具体建议可总结为表4。
总体来说，NNRTIs的DOR/RPV、NRTIs的TDF以及INSTIs均对血脂指标如LDL-C和HDL-C影响较小［40, 41］。但HIV抗病毒治疗方案选择需要更多的因素的综合考量，如RPV的病毒量以及CD4水平的限制，TDF的骨脏和骨骼的安全性、INSTI使用后的体重增加以及肥胖等因素均需要考虑。近年来研究显示INSTIs治疗早期同样可能增加CVDs风险。基于RESPOND的多项研究显示，与未接受INSTIs的PLWHA相比，接受INSTI治疗者前24个月CVDs风险增加［42］。
（三）调脂药物治疗
1. 他汀类药物治疗：EACS指南建议，对于有心血管疾病或合并LDL-C升高的PLWHA人群更换ART方案后尚未达到LDL-C治疗目标的患者均可接受他汀类药物治疗，需要评估ART方案与他汀类药物的药物间相互作用，必要时调整他汀类药物的剂量，具体见表5［10，28］。总体来说，他汀类药物和ART在该类人群中同时给药是安全有效的。一项Meta分析显示，他汀类药物可降低PLWHA人群约44%者全因病死率和27%的癌症风险［43］。他汀类药物治疗在HIV人群中的长期心血管获益仍有待于考证。而全球多中心REPRIEVE研究显示，匹伐他汀通过降低LDL-C水平，使PLWHA人群CVDs事件及CVDs相关病死率较安慰剂组降低了35%［4］，该研究揭示他汀类药物在该人群中的使用具有较高的成本效益。
2. 其他调脂药物：他汀类药物不耐受、有潜在药物间相互作用风险或他汀类药物治疗无法达到LDL-C管理目标的PLWHA，可考虑其他调脂药［10］。依折麦布安全性和耐受性良好，不良反应主要表现为头疼及消化道症状，且与ART药物间相互作用少［10］。一项针对5项RCT研究和8项单臂临床试验的Meta分析结果显示，依折麦布可显著降低PLWHA合并高脂血症LDL-C水平，对RCT研究与对单臂试验的分析得到的结果相似［44］。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。PCSK9 抑制剂通过抑制PCSK9而达到降低血清LDL-C水平。BEIJERINCK研究显示，在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的高脂血症或混合性血脂异常的PLWHA中，52周的evolocumab治疗可使LDL-C有效下降58%［45］。
3. 前沿技术：随着生物技术的发展，小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）、反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides，ASO）、胆固醇转移蛋白（cholesterolestertransferprotein，CETP）抑制、基因治疗和基因编辑的出现使得新型降脂药的形式变得多样化，如近日，小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠刚刚获得我国批准上市，也必将给PLWHA人群血脂管理带来多种选择。
4. 多学科协作诊疗：PLWHA的血脂异常监测与管理，需要以感染科为主导的多学科协作以完成规范化诊疗。根据对英国某单一医疗中心2009年至2019年HIV门诊的研究评估发现，50岁以上的艾滋病毒感染者合并多种疾病的比例为69.3%。同时，46.6%的患者需要服用多种药物。这一发现提示艾滋病毒感染者的病情复杂多样，需要进行跨学科合作的诊疗工作。在此研究中，医生、护士和药剂师进行了初步评估，然后根据患者的具体情况将其转诊至心脏病学、内分泌代谢等专科领域，以更好地应对复杂的医疗需求。患者接受治疗的同时，在营养师和物理治疗师的监督下接受生活方式干预，包括饮食干预及体育锻炼［46］。
5. 目前PLWHA血脂管理的挑战：目前对PLWHA人群的血脂异常干预明显不足：在符合指南推荐的CVDs一级预防的PLWHA人群中，饮食或运动干预的咨询率仅为14.9%［47］。而符合AHA指南推荐、应接受他汀类药物治疗血脂异常的PLWHA，其实际他汀类药物治疗率也有待提高（50.9%~62.1%），不理想的他汀类治疗率不利于PLWHA有效预防ASCVD［48, 49］。作为更需要进行及时干预血脂异常的人群，PLWHA与非PLWHA相比，他汀治疗率较低，且治疗剂量不当的比例更高［49］。此外，对他汀类药物治疗的反应存在很大的个体间差异，因此他汀类药物治疗达标率比较有限。针对2011年至2016年3 312例PLWHA的研究结果显示，47%的PLWHA在6个月的他汀类药物治疗后未达到血脂控制目标［50］。
五、展望
血脂异常已经成为较为普遍流行的HIV感染合并症，除不良生活方式等一般危险因素外，其主要与HIV感染及ART方案有关。综合最新国内外指南及研究结果，总结PLWHA血脂异常的影响因素和管理方式，尤其是有针对性的探讨不同种类ART药物对血脂的影响，可提高对HIV感染合并血脂异常的认识，优化ART方案选择和血脂管理思路。
目前PLWHA的血脂异常管理仍有待加强，未来需要开展更多相关研究解决PLWHA血脂管理面临的挑战，例如为PLWHA制定专门的血脂异常风险评估量表；开展设计更严密、样本量更大、随访时间更长的研究来评估ART方案调整以及调脂治疗对HIV血脂异常患者CVD以及病死率的影响；PLWHA血脂异常的分子机制亦需进一步明确，以开发出更好的治疗药物。同时，在推广HIV感染全程管理多学科诊疗合作过程中，重视血脂异常的管理，可使患者获得更加规范化、个性化的系统治疗和疾病管理。
引用：李磊, 马萍. 人类免疫缺陷病毒感染相关血脂异常研究进展[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(3): 303-309.