门静脉血栓形成基础与临床诊治探索
门静脉血栓形成基础与临床诊治探索
摘要
门静脉血栓（PVT）指的是门静脉主干和/或分支发生血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成，是肝外门静脉阻塞最常见的病因，在慢性情况下起病隐匿，常在体检或肝癌筛查时偶然发现。迄今为止，国内外对PVT管理仍认识有限，现基于具有代表性且样本量大的研究及新近PVT指南与共识中的新观点，总结PVT形成基础及临床诊治规范，为临床诊疗提供参考。
一、门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）的流行病学
在发达国家门静脉高压患者中PVT占5%~10%，而在发展中国家，这一比例可高达1/3，因为易诱发PVT的感染性并发症的因素增加。在意大利PVT的发生率约为男性每10万居民3.8例，女性每10万居民1.7例［1］。作为肝硬化常见并发症，PVT发病率与患者肝损伤程度相关：在代偿性肝硬化患者中为10%，在Child-Pugh B/C级肝硬化患者中为17%，在待肝移植者中高达26%。伴急性失代偿事件的肝硬化患者PVT患病率高于无急性失代偿事件者（9.36%对比5.24%）［2］。脾切除术后PVT发生率约为22%。PVT也是肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者最常见的血栓性并发症，发病率约为7.4%~24%［3］。需要注意的是，不同研究纳入肝硬化患者的性别、年龄、病因、临床表现、肝硬化阶段和诊断方法各异，因此报道的发病率也有较大差异。
二、PVT形成基础及危险因素
门静脉由脾静脉与肠系膜上静脉汇合而成，具有低压、慢流量和高容量的独特血管环境。Virchow理论的静脉血栓形成的三要素：门静脉血流减少、血液高凝状态和门静脉局部损伤，可解释PVT的形成基础。非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta blockers，NSBBs）可显著降低门静脉血流速度，但导致肝硬化PVT发生风险增加了4.6倍［4］。Baveno VII共识提出，对于原发性PVT患者，若无肝硬化，需进行考虑血栓形成前因素和全身性疾病的全面病因学检查［5］。最新研究表明了中性粒细胞细胞外陷阱在肝硬化高凝状态中的作用［6］。血管局部损伤的同时，细菌易位、局部炎症和内毒素血症也会促进门静脉局部高凝状态［7］。PVT形成的危险因素可分为系统性及局部因素（表1）。
三、PVT的诊断与鉴别诊断
1.影像学检查：
影像学检查［多普勒超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和血管造影］，可对PVT分期、严重程度进行评估，关乎患者预后和治疗方法的选择。
多普勒超声（ultrasound，US）价格低廉且方便，可作为首选［8］。US诊断PVT的灵敏度和特异度分别为89%~93%、92%~99%，加用造影剂可提高其诊断敏感性。急性PVT表现为管腔内低或等回声填充物，慢性PVT表现为门静脉管腔内强回声物质，门静脉海绵样变性表现为门静脉周围多发小血管影。但US受操作者专业性、腹水、肥胖和气体影响大，门静脉不完全阻塞时易误诊。
CT和MRI可用于进一步确诊PVT，诊断急性PVT、肠系膜静脉和脾静脉血栓更具优势。PVT表现为门静脉管腔充盈缺损，新发PVT可表现为门静脉内高密度影，门静脉海绵样变表现为阻塞的门静脉周围有诸多细小迂曲的侧支血管。CT具有广泛可用性，可视化整个肠系膜静脉系统，还可评估肠缺血和坏死［9］。CT诊断的灵敏度高，但特异度低，假阳性率约达16%。对于不能进行CT检查或担心辐射暴露的患者，MRI可取而代之。MRI可显示门静脉血流减少，对于侧支血管的检测及并发胆道疾病或恶性肿瘤者更敏感。MRI检测PVT的敏感度为100%，特异度为99%。但MRI价格高昂，信号采集时间长，且有呼吸运动伪影，在小口径血管中可能具有较低特异性［10］。
随着CT和MRI的应用增加，血管造影的使用频率已大大降低。这项有创操作目前很少用于诊断PVT，而主要用于血管介入治疗前评估。血管造影对部分性PVT的诊断不如增强CT［8］。
2. 实验室检查：
对于PVT患者，还应进行血清学检查，寻找可能诱因。PVT患者肝功能检查的结果一般正常或仅有肝酶轻度升高，急性患者可有急性期反应物水平升高。在脓毒性PVT患者中，血培养常检出病原体。肝硬化PVT患者可有PLT降低、国际标准化比值（INR）延长。D-二聚体（D-dimer）也可作为肝硬化PVT的诊断标志物，D-dimer>16 mg/ml意味着PVT发生的高风险。关于PVT的新型血清学标志物的研究，如脂蛋白a水平的升高与PVT的发生率密切相关［11］，非肝硬化非酒精性脂肪性肝病患者的瘦素/脂联素比例的增加与PVT的发展独立相关［12］，有待在特定PVT患者中进行进一步探索。
3.诊断思路：
出于对预后、治疗方法和效果的评估，确定有无肝硬化是基本的。肝硬化PVT可根据慢性肝病病史和典型影像学表现进行诊断，影像学检查方法首选US，其次是增强CT和MRI。对于影像学检查提示PVT，但肝硬化诊断证据不足者，需结合肝静脉压力梯度测定和肝脏穿刺活检。
4.鉴别诊断：
需结合生化指标、影像学特征和病理结果，将PVT与门静脉癌栓进行鉴别。门静脉海绵状血管瘤的表现可能与胆管细胞癌或胰头包块相似，超声内镜和MRI有助于鉴别。一个单中心回顾性队列分析提出了非侵入性标准A-VENA：甲胎蛋白（AFP）>1 000 ng/dl，静脉扩张，血栓增强，新生血管形成，与HCC相邻的PVT［13］。若满足其中3个或以上，则考虑门静脉癌栓，具有80%的阳性预测值和100%的阴性预测值，但这些标准还没有在原始队列之外得到验证。在具备相应专业技术的医疗中心，血栓活检已用于在诊断不明时鉴别良恶性PVT。
四、PVT的病情评估
1. PVT的分期：
PVT根据发病时间分为急慢性，急性PVT指起病时间在6个月内的突发血栓引起的门静脉阻塞［14］，尚未出现慢性PVT的表现，包括侧支循环形成（如门静脉海绵样变）或门静脉高压症。症状的严重程度，与血栓的范围、程度、部位和时间均有关。也有最新共识提出根据是否存在PVT相关临床症状进行分期，若存在急性腹痛、恶心、呕吐等PVT相关症状，则定义为急性PVT，否则为非急性PVT（表2）［8］。需注意有15%~20%的患者是无症状和偶然诊断的［15］。
2. PVT的严重程度：
Yerdel分级是2000年提出但使用最广泛且沿用至今的PVT分级系统，包括：（1）血栓<门静脉管腔的50%，伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓；（2）血栓占据门静脉管腔的50%以上或完全占据，伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓；（3）门静脉和近端肠系膜静脉完全血栓；（4）门静脉、近段和远端肠系膜静脉完全血栓。国内有学者提出更简易且贴近临床的分类系统，按照严重程度分为附壁、部分性、阻塞性和条索化（表3）［8］。
3. PVT的转归：
临床需对PVT转归进行动态观察，以便及时调整治疗方案，并规范定义（表4），标准化未来研究观察终点。PVT自发再通可发生在肝硬化患者，未应用任何抗栓药物或其他血管介入治疗的情况下自发再通，被称为肝硬化一过性PVT［16］。停止抗凝治疗后1个月，D-dimer<500 ng/ml可用于预测低复发风险［5］。还需要对特征良好的患者群体进行进一步的前瞻性研究，以确定PVT转归的预测因素。
慢性非肝硬化PVT患者一般预后良好。PVT如果持续进展，会进一步增加门静脉血流阻力，导致门静脉高压恶化。但有回顾性研究表明，肝硬化PVT与GEV出血及死亡率无关［2］。治疗PVT可降低门静脉压力，并降低失代偿风险。当PVT根据Yerdel分类为Ⅲ级或Ⅳ级，移植后30 d和1年的生存率降低，且完全的PVT使术后1个月的病死风险增加了5.65倍［17］。
五、PVT的治疗
PVT的治疗方法包括抗凝、溶栓、TIPS及外科手术，治疗前需评估其分期、严重程度和范围，以及肝硬化门静脉高压并发症、出血风险、随访期间血栓动态变化结局。对于急慢性PVT，干预目的也有所不同，前者是为了复通闭塞的门静脉及降低血栓进入肠系膜上静脉的风险，后者以防治门静脉高压并发症为主。PVT再通率多取决于诊断到启动治疗的时间间隔，治疗开始越早再通率越高［18］。
1.抗凝治疗：
抗凝对急性PVT意义重大，应在确诊时即开始抗凝，但对慢性PVT作用有限［19］。对于非肝硬化PVT患者，抗凝不一定会增加出血风险。无血栓形成危险因素患者，抗凝至少6个月。对于肠系膜静脉血栓或既往有肠缺血或肠坏死、等待肝移植、有遗传性血栓形成倾向者，应长期抗凝［20］。抗凝越早，门静脉再通率越高，第一周开始抗凝，再通率为69%，第二周则降至25%［14］。PVT患者如发生GEV破裂出血，首选内镜治疗，失败则选择分流术。
过去抗凝被认为是肝硬化禁忌，但越来越多证据表明，肝硬化PVT抗凝治疗安全有效，可使66%~71%患者获得再通。既往研究认为伴严重血小板减少症（PLT<50×109/L）的肝硬化PVT患者应暂缓抗凝［21］，但国内最新共识提出抗凝治疗并未增加这类患者出血风险［8］。抗凝治疗前，对高危或急性GEV采用NSBBs或内镜下处理以进行出血的一级预防，对于既往有破裂出血者，采用NSBBs和内镜下治疗进行二级预防。
如表5所示，目前临床常用抗凝药物主要有肝素类、维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）和直接作用口服抗凝剂（direct-acting oral anticoagulants，DOAC）。对于急性PVT，首选低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）或未分离的肝素（unfractionated heparin，UFH），其次是VKA。接受抗凝治疗的肝硬化PVT血栓形成的进展减少，出血发生率较低，且LMWH可能比华法林更有效［22］。但由于LMWH需要注射，患者的依从性和生活质量可能是一个问题，因此VKA优先用于长期治疗。LMWH注射1个月后口服华法林5个月的治疗方案对肝硬化PVT患者安全有效［23］。当房颤患者需要长期抗凝治疗时，DOAC已成为VKA的替代品。DOAC具有与VKA相同的疗效和类似的不良反应，但不需要监测，给药方式更简单［24, 25, 26］。对于Child-Pugh B级患者，以及肌酐清除率<30 ml/min的患者，应慎用DOAC，Child-Pugh C级患者禁用DOAC［5］。抗凝药物导致出血事件的增加一直是一个值得关注的不良反应。抗凝过程中发生出血事件，建议根据出血严重程度暂停使用抗凝药物，视情况采取生命支持措施，及时使用拮抗剂。抗凝成功后定期监测，以评估门静脉是否通畅，决定是否继续抗凝。
2.溶栓治疗：
若药物治疗后仍有血栓进展，或有即将出现肠梗死的特征，则需进行血管内溶栓。溶栓前综合评估患者的意愿及整体情况，如年龄、营养状况、肝肾功能、凝血功能等。溶栓治疗包括全身和局部使用链激酶，尿激酶或组织纤溶酶原激活剂等。局部溶栓包括直接途径（经皮肝穿刺、经颈静脉穿刺）和间接途径（肠系膜上动脉置管）溶栓等。经皮肝穿刺途径有潜在出血风险，应慎重选用［27］。溶栓治疗期间，需监测血浆D-dimer水平和凝血功能的动态变化，3~5 d后评估再通情况，溶栓时间不超过2周。经颈静脉穿刺溶栓再通率为94%，88%的病例保持通畅时间为2年［28］。经肠系膜上动脉间接溶栓也可安全有效地治疗肝硬化急性或亚急性PVT，随访2年再出血和肝性脑病发生率低［29］。溶栓的严重并发症包括大出血和病死。尚缺乏证据表明溶栓优于单独抗凝治疗，其疗效和安全性需要更多高质量研究证实。
3.TIPS：
TIPS通过肝内建立门腔分流道以加快门静脉血液回流速度，对局部血栓产生冲刷效应，安全有效。TIPS治疗PVT再通率为79%，生存率为89%［30］。对于肝硬化PVT患者，首次出血后TIPS预防再出血的效果优于EVL联合NSBBs治疗［31］。在高度专业化的医疗单位，PVT患者中TIPS并发症发生率为10%［30］。TIPS可用于部分甚至完全闭塞性PVT，只要仍然可以识别门静脉。
4.外科手术：
手术取栓通常仅用于因肠梗死而准备行手术的患者，病死率可达50%，现已较少使用。
5.治疗流程：
上述每种治疗方法有其适应证及禁忌证（表6），不同方法间常需联合应用。对于急性PVT，首先超声、CT监测血栓变化，如果没有高出血风险，推荐进行抗凝，先注射LMWH以实现快速抗凝，病情稳定后改用DOAC，合并感染考虑血栓性静脉炎，需加用抗生素，抗凝效果差则溶栓治疗或手术取栓。对于慢性PVT，首先超声、CT或MRI检查以确诊并寻找诱因，出现GEV出血可行内镜治疗或TIPS，治疗方法取决于病因和共存疾病，基本处理包括筛查食管静脉曲张，治疗门静脉高压和门胆管病变的并发症，部分患者需要接受抗凝治疗。
总而言之，最近的研究极大地扩展了我们对PVT的形成基础和临床管理的认知，但更多的临床证据，仍有待更多的多中心前瞻性研究的验证。
引用：杨博, 杨长青. 门静脉血栓形成基础与临床诊治探索[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1292-1297.