如何优化重症监护病房用药？

ICU患者用药复杂且病理生理多变，药物优化对于提供安全、有效和个性化的药物治疗至关重要。理想情况下，这应由专业的ICU临床药剂师执行。

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前言

药物是医疗保健中最常见的干预措施，也是重症监护病房（ICU）提供的救命治疗的核心组成部分（NICE 2015）。安全有效地使用药物需要拥有三个关键的技能：（1）对患者进行全面的临床评估；（2）了解现有的治疗方案和支持治疗方案的证据基础；（3）评估药物治疗的潜在益处并克服药物毒性，且要根据患者的需要量身定制剂量。如果没有对这些能力进行尽职调查，治疗失败和意外伤害的风险是巨大的。本文描述ICU患者使用药物的挑战，并描述如何在多学科团队（MDT）内最好地利用临床药剂师的技能来实现药物治疗优化。

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ICU患者

ICU患者呈现出独特的药物治疗挑战。这些大致分为（1）药物选择；（2）药物管理；（3）药物剂量。虽然有越来越多的证据来自评估危重疾病治疗的研究，但我们现有的大部分药物知识都来自对健康成人患者进行的第一阶段研究。在危重期，ICU患者会出现生理改变和器官功能障碍，并接受多种伴随治疗。此外，他们还会出现合并症和多重用药。因此，在健康成人中进行的研究应谨慎解读。在选择最佳药物时，至关重要的是要了解证据的局限性，评估和综合相关资源，并对治疗的预期风险和益处做出明智的判断。ICU患者也比非重症监护患者更容易发生药物不良事件，进一步强调了药物优化的重要性。

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药品管理

药物管理具有挑战性。ICU患者经常需要机械通气，因此不能吞咽；他们的药物通常是静脉注射（IV）或通过肠内喂食管给药。静脉途径提供快速治疗和吸收的确定性。然而，在某些情况下，长期使用含有佐剂的静脉制剂可能导致暴露增加和毒性作用（例如静脉注射伏立康唑的SBECD）；静脉注射阿片类药物和镇静剂值得特别注意，因为毒性、身体依赖和医源性停药的风险可能在短短3-5天的治疗后出现。除了伴随的毒性风险，制药的过程也很复杂。涉及几个步骤，包括药物用量计算、稀释确保浓度、给药速率和适合可用的静脉通路。在英国的一项研究中，10.1%的静脉给药存在差错。这提供了对静脉注射药物风险的深入了解，并提醒人们需要每天进行药物审查。药物也可口服或通过饲养管肠内给药。通过肠内途径给药的挑战包括配方的适宜性、与肠内营养制剂的相互作用和药物吸收/生物利用度。

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用药剂量

在ICU给药是困难的。ICU病人病理生理复杂，可能是高动力、低血压、液体超载、终末器官功能障碍或完全衰竭。器官支持可能需要体外装置，例如肾脏替代治疗（RRT）或体外膜氧合（ECMO）。所有这些都会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，统称为药代动力学。药物或药物作用（或药效学）受到受体部位药物浓度降低和药物-受体结合改变的影响。这需要专家对患者、医学和病理生理学进行考虑，以及对不断发展的ICU循证的认识。广泛描述危重疾病对药效学和药代动力学的影响超出了本文的范围，但在临床实践中，在决定药物剂量时仔细评估问题是至关重要的。否则，血清和组织水平可能达不到预期的目标水平，会造成治疗失败的风险。在之前具有里程碑意义的β-内酰胺类研究结果表明：确定重症监护患者的抗生素水平（DALI-1）。就药物治疗而言，必须在最大化疗效和最小化不良事件及毒性之间取得平衡。这是ICU药剂师的核心职能，统称为药物优化。在这里，我们描述药物优化过程，突出其演变的关键参考文献，并以实例描述药物优化如何在ICU付诸实践。（表1，图1）

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ICU药物优化的结构

在世界不同地区，“药物优化”一词可与其他术语互换，包括药物审查（medicines review）。在本文我们将其称为药物优化。国家临床优化研究所（NICE）在NG5 2015中将药物优化定义为“以人为本，安全有效地使用药物，确保人们从药物中获得最佳结果”（NICE2015）。这包括进行结构化评估，以确定药物的安全性和评估药物的有效性。基于循证来指导患者个体治疗决策，同时评估他们的需求、偏好和价值观。在ICU的实践中，这些专业知识和技能被应用于解释患者的临床表现、既往病史、标准ICU观察（包括平均动脉血压、核心温度和尿量）、液体状态以及解释标准和患者特异性病理结果（如肾功能和肝酶状态）。在对相关因素进行评估后，对每种药物进行优化，以实现疗效最大化和毒性风险最小化。药物优化可以发生在ICU患者住院期间的任何时候。尽职调查用于优化ICU入院和出院，这被称为药物核查（medicines reconciliation）。有证据表明，在ICU入院和/或出院时，药物错误的可能性更高。药物核查还可以保护患者避免无意中（继续或中止服用具有高收益确定性的药物，例如他汀类药物）。

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药物优化的频率

药物优化应由ICU专科药剂师提供，理想情况下每天提供建议，以满足快速变化的ICU患者个体需求，尽管很少有ICU每周7天均提供临床药学服务。在没有日常临床药学服务的ICU中，作者建议ICU药学专业人员使用优先排序工具来关注使用更复杂药物的患者，例如，药物相关复杂性（ Medication Related Complexity （MRC）-ICU）-ICU。此外，在这个日益复杂的领域，通过临床决策支持系统（clinical decision support systems，CDSSs）开发技术支持是必要的，因为它支持ICU专科药剂师和MDT进行药物优化，例如，防止使用高风险的高风险药物组合。药物优化的其他方面包括探索更有效地提供药物治疗的方法（例如，多模式镇痛），并通过改变药物管理来支持护理同事的工作量。

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关键文献

ICU专科药剂师的引入通常以节省成本和减少错误为重点。美国、澳大利亚和英国等国早在30多年前就开始了这一发展。在欧洲，ICU专科药房仍处于起步阶段。然而，在ICU，随着重症患者的复杂用药和病理生理的日益复杂，也面临着同样的挑战。到21世纪初，ICU专科药剂师的重点已经从主要反应性（即减少处方后的错误）发展到更主动地参与患者治疗，其中药物使用流程被“优化”。在一些国家（例如英国），许多处方是由ICU专科药剂师在一名重症专科医生的领导下开出的。2015年，在英国超过21个ICU中进行了 PROTECTED-UK（药剂师审查和结果:治疗增强贡献的统计、评估和记录，Pharmacist’s Review and Outcomes: Treatment-Enhancing Contributions Tallied, Evaluated,and Documented）研究并发表。在这项研究中，研究者提出了临床药学活动的定义:（1）用药错误，（2）优化，或（3）会诊。用药错误被定义为处方、配药、制备、给药、监测或提供用药建议过程中的错误，而不管是否发生了危害。优化被定义为积极主动的贡献，寻求改善病人的治疗。会诊被定义为响应MDT成员对ICU专科药剂师审查的请求，进行反应性干预。在PROTECTED-UK，报告的干预总数（超过2周）为3294，其中1693（51.4%）为优化，1393（42.3%）为错误，208（6.3%）为会诊。其中近四分之三（73.8%）最大限度地提高疗效和安全性。在ICU花费的时间方面，专科药剂师每天花费3.5小时（均值，±SD 1.7）直接治疗患者，每天审查10.3例患者（±SD 4.2），每次审查需要22.5分钟（±SD 9.5） 。干预率与药师在ICU的时间呈中度负相关（P = 0.05;R = 0.4）。优化率与每天审核的处方总数呈强负相关（p = 0.001；R = 0.7）。会诊C.P.与发现的错误数量呈中度负相关（p = 0.008;r = 0.6）。2023年报告了药剂师在周六和周日的干预。有趣的是，在346项干预中，166项（48.0%）是优化，132项（38.2%）是纠正错误，36项（10.4%）是会诊。在ICU药师存在的总体患者获益方面，主要进行药物优化，Lee及其同事报告了13项观察性试验和1项随机对照试验的分析，结果表明，在ICU的MDT中，ICU药剂师参与患者治疗与较低的死亡率相关（OR, 0.78;  95% CI 0.73–0.83）和ICU住院时间缩短（median reduction of 1.33 day; 95% CI−1.75 to−0.90）。剔除了最大非随机试验，这种效应仍然显著（OR, 0.79;95% CI 0.64-0.97）。

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结论

在ICU，多种用药是常见的。重症监护室的病人每天要开20到30种药。其中一些对于ICU经常遇到的长期合并症至关重要，包括2型糖尿病和心血管疾病。其他药物则是ICU必不可少的救命药物，如血管加压剂和抗菌素。副作用和药物相互作用是常见的。优化这些复杂的用药是至关重要的，从而保护那些处于严重不适状态的病人，并改善他们的预后。因此，由专科ICU药剂师进行药物优化，理想情况下每天进行，对于优化ICU临床实践至关重要。在本文中，我们描述了药物优化过程的概述，突出了其演变中的关键参考文献，并通过几个例子描述了药物优化如何在ICU临床实践中发生。ICU药学专业人员（专科药剂师和药学技术人员）通过专注于药物来给患者提供治疗。他们通过与医务同事、护士、专职卫生专业人员、患者和家庭成员的互动，确保药物的有效使用，在药物优化方面发挥着持续和关键的作用。

案例1  药物优化：抗生素PK/PD

背景：56岁男性，因原发性硬化性胆管炎（PSC）接受肝移植后。患者进行了腹腔内积液培养。从排出的液体中培养出粪肠球菌（Enterococcus Faecium），对替考拉宁和万古霉素具有耐药性。处方达托霉素10mg/Kg IV，每日一次。问题：达托霉素的容积分布（Vd）为0.1 L/Kg，因此，在感染的目标部位达到足够的组织浓度可能很难实现，有治疗失败的风险。干预：多学科小组（MDT）讨论治疗方案。强调利奈唑胺增强组织穿透，Vd为0.6 L/kg，理论上该患者的Vd可能更高，因为白蛋白水平低，蛋白结合率减少。尽管存在全身清除率增加，但可能血药浓度的增加并不明显。结果：达托霉素改为利奈唑胺，并给与剂量，疗程和监测的建议。治疗药物监测（TDM）被推荐使用，因为利奈唑胺浓度大于8mg /L可抑制50%的血小板前体细胞合成，且高浓度导致线粒体功能异常。

案例2  药物优化：抗凝

背景：一名42岁男性，紧急机械主动脉瓣和二尖瓣置换术后。手术期间发生大出血，导致急性肾损伤(AKI)，需要肾脏替代治疗(RRT)。在使用华法林之前，机械瓣膜的抗凝使用肝素输注。血小板开始下降并出现肝素诱导血小板减少(HIT)。问题：在使用华法林时开始输注阿加曲班。阿加曲班以剂量依赖性方式增加INR。由于患者正在使用阿加曲班进行过渡，确定何时华法林达到治疗性INR是具有挑战性的，并且存在治疗过度或治疗不足的风险。干预措施：MDT讨论，包括血液学，以商定最安全和最实用的方法来确保充分的抗凝。强调需要停用阿加曲班4-6小时，然后重复申请凝血检查以确定单独使用华法林的真实INR。如果治疗效果欠佳，则重新开始阿加曲班并在第二天重复使用。尽管因阿加曲班效应导致的INR测量值过高，仍继续华法林治疗。结果：治疗目标INR为2.5-3.5。阿加曲班加华法林的INR 4.4。停用阿加曲班6小时后，重复检测INR 2.1-亚治疗状态。当晚重新使用阿加曲班，华法林5mg。第二天的真实INR是2.5，因此停用阿加曲班，继续华法林单药治疗。

案例3  药物优化：镇静

背景：一名56岁男性，胸腔手术后入住ICU。既往病史包括慢性阻塞性肺疾病和焦虑，已知酒精依赖，但在过去六个月内没有饮酒。用药史包括舍曲林和心得安。手术成功，术后伴有明显的疼痛和躁动。
问题：患者在ICU因躁动而插管-注射异丙酚和芬太尼镇痛镇静。2次因激动和呼吸衰竭拔管失败，因此实施气管切开术。患者使用过多种镇静剂、阿片类药物和其他精神药物，包括异丙酚、芬太尼、右美托咪定、奥氮平、褪黑激素和劳拉西泮。干预措施：MDT讨论制定安全停用镇静剂的策略。干预措施包括在肠内营养基础上，确保阿片类药物以充分缓解疼痛并逐渐撤离阿片类药物，撤机并停用已知会加剧谵妄的苯二氮卓类药物，予右美托咪定静脉注射，肠内给与可乐定，继续尝试缓慢脱机。MDT的决定由ICU专科药剂师主导，有一个商定的每日计划并明确记录，包括目标镇静评分、逐步撤机方法、考虑非药物干预措施，如重新定向、沟通交流、音乐和家庭参与。结果：在气管切开术后的10天内，按照药剂师的计划，多种镇静剂成功停用，患者的躁动和谵妄开始消退。气管切开术后第10天，患者继续给予可乐定50mg，每日2次，羟考酮5mg，每日4次，夜间褪黑素6mg；后无谵妄(CAM-ICU阴性)，接受物理治疗和其他康复治疗。

云注
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