实战病例：头痛、呕吐和发热3周，白念珠菌脑膜炎？

头痛、呕吐和发热3周，白念珠菌脑膜炎？

患者女性，24岁，因淋雨后出现头痛、呕吐和发热3周至南京医科大学第一附属医院就诊。

患者3周前淋雨后头痛，以双侧颞部为著，伴畏寒、全身无力、鼻塞流涕、咳嗽咯痰，体温未测，无恶心呕吐。

当地医院予以“天舒胶囊、莫沙比利、氟桂利嗪”治疗1周后症状加重，出现发热，热峰41 ℃，伴畏寒寒战，反复呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射状，头痛加重，伴眩晕、视物旋转。

2周前转至另一家医院就诊，脑脊液压力220 mmH₂O，脑脊液常规：透明无色、潘氏试验（+）、有核细胞计数286×10⁶/L、单个核细胞55%、多个核细胞45%；脑脊液细胞学：白细胞计数180×10⁶/L、嗜酸性细胞66%；生化检查：蛋白0.8 g/L。

其间患者头痛未缓解，仍有恶心、呕吐、发热，病因未明，遂于2019年3月转入南京医科大学第一附属医院治疗。

自发病以来，患者剑突下疼痛，无胸闷气喘，无腹泻，饮食、睡眠一般，大小便正常，体重无改变。

既往无基础疾病史，流行病学史无特殊。

入院时体格检查：

体温38.1 ℃，意识清晰，颈强直，颏下四指，克氏征阴性，病理征未引出，肝脾及全身浅表淋巴结未扪及。

入院实验室检查：

白细胞计数9.21×10⁹/L，中性粒细胞计数为7.4×10⁹/L，淋巴细胞计数为12.6×10⁹/L，血红蛋白为144 g/L，血小板计数为170×10⁹/L，C反应蛋白为24 mg/L，降钙素原为30 ng/L。

脑脊液常规：无色透明、白细胞计数172×10⁶/L；脑脊液生化：蛋白 0.6 g/L，糖 1.52 mmol/L；脑脊液隐球菌荚膜抗原（-）；脑脊液培养及脑脊液宏基因学第2代测序（next-generation sequencing，NGS）提示白念珠菌，脑脊液寄生虫抗体检测（-）。

根据以上临床表现及实验室检查确诊为白念珠菌脑膜炎。

2019年4月1日药敏实验结果（2019年3月25日脑脊液标本）：伏立康唑和卡泊芬净敏感，两性霉素B、伊曲康唑、氟胞嘧啶中介，氟康唑耐药；根据以上药敏试验结果于2019年4月开始予以伏立康唑抗真菌治疗。

2019年4月11日复查脑脊液：白细胞数74×10⁶/L，蛋白0.8 g/L，糖1.13 mmol/L，脑脊液培养白念珠菌阳性；与入院前相比，患者脑脊液检验白细胞数明显下降，生化指标改变不显著，考虑到抗真菌治疗疗程尚短，且临床症状持续好转，继续口服伏立康唑维持治疗。

2019年6月，患者自行停药5 d，再次出现头痛。

入院后脑脊液培养白念珠菌阳性，给予伏立康唑静脉滴注治疗，仅体温暂时得到控制，头痛、呕吐无缓解，脑脊液各项指标持续恶化（图1）。

调整治疗方案于2019年9月开始接受氟康唑联合氟胞嘧啶治疗，2019年11月病情控制后停用抗真菌药物（2019年11月27日复查脑脊液结果：白细胞25×10⁶/L，蛋白0.5 g/L，糖2.20 mmol/L；培养阴性）。

2020年5月，患者再次出现反复头痛、呕吐、发热，脑脊液检查提示病情反复，并且伴发重度脑积水和持续9个月的高颅内压（ICP>330 mmHg）。

头颅MR增强提示软脑膜强化，眼底镜等相关检查发现患者出现视乳头水肿和全视野缺损；双眼视力下降明显，1米内无法辨认人脸。

继续予以氟康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B静脉滴注治疗，在此期间多次调整抗真菌治疗方案（图1），病情反复。

2020年12月药敏试验结果与一年前相比，出现了对伏立康唑及两性霉素B耐药。

2020年12月3日药敏试验（2020年11月27日脑脊液标本：伊曲康唑、卡泊芬净、氟胞嘧啶敏感，氟康唑、伏立康唑、两性霉素B耐药）。

由于既往治疗有效药物伏立康唑、氟康唑及推荐药物两性霉素B均耐药，根据最新药敏试验结果调整抗真菌方案为卡泊芬净和氟胞嘧啶，脑脊液细胞计数缓慢下降（图1）。

病情稳定后，2021年4月停用卡泊芬净，抗真菌治疗改为氟康唑联合氟胞嘧啶，并持续维持治疗至今。

经积极控制原发病，结合降颅压、营养神经、改善血液循环等治疗，患者视力有明显改善，且不影响日常生活和工作，但视力未恢复至患病前水平。

患者定期复查未见复发。

讨论

在美国，每年100 000例患者中约有27人发生侵袭性真菌感染，其中念珠菌是最常见的病原体，但只有0.5%的病例累及中枢神经系统^［1, 2］，且念珠菌脑膜炎更常见于新生儿和使用颅内器械的患者^［3, 4］。

该患者脑脊液培养首次药敏试验显示伏立康唑敏感，初始治疗有效；但再次复发时，药敏实验结果显示对伏立康唑及两性霉素B耐药，且两次发病时药敏实验均对氟康唑耐药，根据最新的药敏实验结果及时调整方案，停用已耐药氟康唑和两性霉素B，选用敏感抗真菌药物控制病情，最终病情缓解。虽然该患者脑脊液培养药敏实验显示对氟康唑耐药，但氟康唑在既往治疗中曾缓解病情，根据美国感染性疾病学会2016年更新的《念珠菌病管理临床实践指南》，对念珠菌脑膜炎初始治疗有应答后，推荐使用氟康唑降级治疗^［5］。并且该患者维持治疗阶段并非氟康唑单药治疗，氟康唑与氟胞嘧啶联合抗真菌治疗。另一方面，在该患者长期维持治疗阶段，药物治疗费用带来的经济负担也是我们选择使用氟康唑原因之一。所以该患者长期使用氟康唑联合氟胞嘧啶进行维持治疗。此外，指南推荐抗真菌治疗应持续至所有症状和体征以及CSF指标等得到缓解^［5］。该患者2019年首次抗真菌治疗后，末次脑脊液培养虽未检出白念珠菌，但因脑脊液生化指标及白细胞计数未完全恢复正常而停用抗真菌药物，这可能是病情复发的原因之一。

患者2020年5月复发过程中出现严重的视力下降，可能与长期颅内感染和慢性高颅内压（ICP>330 mmHg）等有关。在长达1年多的颅内感染病程中，脑脊液培养多次阳性，病原体及其导致的免疫反应直接损伤神经，长期ICP压迫颅内神经和血管，伏立康唑的药物不良反应不能除外，多因素综合导致患者视神经损伤，视力下降^［6, 7］。通过控制原发病、降低颅内压、改善血液循环，有效防止视神经进一步损伤，患者恢复部分日常视力。

侵袭性真菌感染一般发生于免疫功能低下的人群，如血液系统恶性肿瘤、实体恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗、接受造血干细胞或实体器官移植等^［8, 9］。本例患者为年轻女性，无免疫功能受损基础疾病史及用药史，中枢神经系统真菌感染难以治愈，病因有待探索。据报道，纯合型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域（CARD9）突变易导致念珠菌中枢神经系统感染。CARD9的突变机制主要分为2类：（1）CARD9基因突变导致产生白细胞介素17的T细胞数量减少，进而致使中性粒细胞募集趋化因子障碍和念珠菌特异性抗菌肽减少，这被认为是CARD9缺陷患者对侵袭性念珠菌易感性的主要原因。（2）免疫正常人群的中性粒细胞依赖CARD9蛋白、补体受体3和信号蛋白磷脂酰肌醇3激酶激活通路以预防白念珠菌感染。当患者发生CARD9缺乏时，这一激活通路被阻断。尽管如此，CARD9缺陷患者的中性粒细胞通过免疫球蛋白G（IgG）调理作用杀死念珠菌，克服了这一缺陷，从而防止侵袭性念珠菌感染。然而，当念珠菌出现在IgG水平较低的CNS区室时，这一缺陷将导致念珠菌慢性持续性感染^{［10, 11］}。临床诊疗中，临床医师对中枢神经系统念珠菌感染长期难以痊愈的患者（即使在既往健康的成人中），建议进行CARD9缺陷筛查，一旦确诊CARD9缺陷，及时告知患者中枢系统感染风险并且强调终身抗真菌预防的必要性。到目前为止，理论上CARD9缺陷的潜在治愈疗法只有异基因造血干细胞移植，但尚未应用于临床治疗^［11］。

综上所述，白念珠菌脑膜炎临床罕见，尽早行全血、脑脊液等病原学相关检查，有条件可尽早行宏基因组学第二代测序，做到早发现、早诊断、早治疗，以降低病死率。治疗过程中应严格按照指南要求规范抗真菌治疗疗程，切忌擅自停药或缩短疗程，以减少复发；长期使用抗真菌药物的患者，高度重视耐药性出现，及时根据药敏结果调整治疗方案。对于长时间颅内感染、颅内压升高患者，需要警惕颅内神经损伤导致相关并发症出现，改善患者预后。最后，对于病程较长、迁延不愈的难治性患者，应当重视病因探索，以提高治疗成功率。

引用：陶紫薇, 沈泳利, 翁亚丽. 白念珠菌脑膜炎1例[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(1): 97-99.

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