不明原因发热：神经阻滞剂恶性综合征
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不明原因发热：神经阻滞剂恶性综合征
神经阻滞剂恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)是一种危及生命的神经系统急症，它与使用神经阻滞剂相关，是以意识状态改变、肌强直、发热和自主神经功能紊乱为特点的临床综合征。在使用神经阻滞剂的患者中，NMS的发生率为0.01%~3.2%，早期研究报道该病的死亡率高达30%，近年来随着对疾病的认识加深，以及积极的对症支持治疗，死亡率已降低至10%以下[ 1 ]。我们报道1例以"不明原因发热"急诊内科首诊的神经阻滞剂恶性综合征，旨在提高临床医师对本病的认识，减少误诊和漏诊。
1 病例摘要
1.1 病例资料
患者女性，49岁，主因"发热伴咳嗽、咳痰20余天"于2021年8月6日至北京大学第三医院治疗。患者2021年7月11日因吞咽困难进食过程中出现呛咳，随后出现发热，最高体温达38.4℃，伴咳嗽、咳少量白痰，无畏寒、寒战，无胸闷、呼吸困难、咯血，无腹痛、腹胀、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等不适。于急诊内科就诊，血常规提示白细胞升高，胸部计算机断层扫描(CT)示右肺上叶小片炎症，诊断"吸入性肺炎"，因吞咽困难、小便失禁，留置胃管、尿管，予以厄他培南抗感染治疗10余天后体温逐渐下降，并恢复正常2d，咳嗽咳痰缓解，复查胸部CT右肺上叶炎症病变好转。2021年8月4日患者再次出现发热，最高体温达40.2℃，伴大量出汗、咳嗽、咳少量白痰，再次至急诊内科就诊，为进一步诊治，以"不明原因发热待查"收入急诊病房住院治疗。
1.2 既往史
双相情感障碍20余年，口服抗精神病药物(具体不详)。2021年4月脑梗死，行溶栓治疗后未遗留功能障碍，但抑郁及失眠较前加重，为改善上述症状于2021年6月9日至精神专科医院住院治疗，口服奥沙西泮7.5mg(每日早上8点)、15mg(每日下午4点)，草酸艾司西酞普兰片10mg q．d.，利培酮2ml q．d.，右佐匹克隆3mg q．n.，6月下旬开始出现淡漠、嗜睡，活动障碍、言语不能、轻度吞咽困难，完善头颅影像检查未见急性脑血管病变，上述症状原因未查明，于2021年7月7日出院。家族史：否认肿瘤、自身免疫家族病史。个人史：否认毒物接触史。
1.3 查体
患者嗜睡状态，卧床，被动体位，运动不能，构音障碍，可自主睁眼，体温38.2℃，脉搏76次/min，呼吸30次/min，血压140/81mmHg，血氧饱和度100%；双肺未闻及明显干、湿啰音，无胸膜摩擦音。心脏和腹部查体未见异常。全身肌张力高，肌肉强直，未见自主活动，肌力检查无法配合。
1.4 入院后实验室检查结果
1.4.1 常规指标
血常规：白细胞11.71×109/L，血红蛋白117g/L，血小板218×109/L，淋巴细胞百分数8.4%，淋巴细胞绝对值0.98×109/L，中性粒细胞百分数87.5%，中性粒细胞绝对值10.25×109/L。
生化：谷丙转氨酶37U/L，谷草转氨酶38U/L，碱性磷酸酶66U/L(正常范围35~100U/L)，总胆红素8.3μmol/L(正常范围3.4~23.3μmol/L)，白蛋白33.1g/L(正常范围40~55g/L)，尿素4.4mmol/L(正常范围2.6~7.5mmol/L)，肌酐46μmol/L(正常范围53~97μmol/L)，尿酸71μmol/L(正常范围155~357μmol/L)，估算的肾小球滤过率113ml/(min·1.73m2)，乳酸脱氢酶294U/L(正常范围120~250U/L)，肌酸激酶378U/L(正常范围26~140U/L)，肌酸激酶-MB 8U/L(正常范围<25U/L)。
凝血：凝血酶原时间13.8s(正常范围8.8~12.8s)，凝血酶原活动度71%(正常范围80%~150%)，国际标准比值1.3(正常范围0.8~1.2)，纤维蛋白原4.56g/L(正常范围2~4.4g/L)，纤维蛋白降解产物12μg/ml(正常范围≤5μg/ml)，D-二聚体定量1.87μg/ml(正常范围0~0.3μg/ml)。
1.4.2 病原学指标
呼吸道病原菌核酸：铜绿假单胞菌+，嗜麦芽窄食单胞菌+。
3次痰细菌培养：铜绿假单胞菌2+。
支原体、衣原体、嗜肺军团菌抗体均阴性，淋巴细胞培养-干扰素测定阴性，真菌β-1，3-D葡聚糖检测、曲霉半乳甘露聚糖抗原检测均阴性。
降钙素原0.052ng/ml(正常范围<0.1ng/ml)。
脑脊液检查：常规，无色透明，细胞总数1 010个/L，白细胞数0；生化，氯119mmol/L(正常范围120~130mmol/L)，葡萄糖3.8mmol/L(正常范围2.2~3.9mmol/L)，脑脊液总蛋白72.2g/L(正常范围12~60g/L)；脑脊液细菌、真菌、结核涂片均阴性，细菌培养阴性。
1.4.3 检查
胸部CT：左肺下叶渗出性病变，右肺下叶炎性结节可能。
头颅磁共振成像(MRI)：右侧额叶、岛叶、基底节区及外囊脑软化灶，右侧枕叶微出血灶，右基底节区含铁血黄素沉积，脑白质脱髓鞘。
头颅磁共振血管成像：右侧大脑中动脉M2段管腔狭窄，远端分支明显减少，双侧大脑后动脉P2段略狭窄，远端分支减少。
超声心动图：三尖瓣反流(轻度)，肺动脉收缩压35mmHg，左心室射血分数66%，右心室收缩功能减低，下腔静脉内径及呼吸变化率正常。双下肢静脉超声：左侧髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉、大隐静脉起始部、腘静脉、胫后静脉、胫前静脉、肌间静脉多发血栓形成。
1.5 住院治疗经过
患者2021年4月因出现脑梗死后抑郁和失眠症状加重，于2021年6月9日至精神专科医院住院治疗，其间首次服用利培酮，6月下旬出现淡漠、嗜睡、运动不能、吞咽困难、构音障碍等症状，后逐渐出现高热、大汗等症状，2021年8月6日住院治疗，予以抗感染治疗无效，住院期间完善检查排除了感染、肿瘤、自身免疫疾病、内分泌疾病。结合患者二代抗精神病药物利培酮用药史、高热、肌强直、大汗、吞咽困难、尿失禁、嗜睡状态、构音障碍、白细胞升高，符合DSM-5标准主要标准3条，次要标准6条[ 1 ]，因此诊断为利培酮相关的神经阻滞剂恶性综合征，逐渐减量抗精神病药物并于2021年8月12日停用，予以艾司唑仑改善症状、加强营养等对症支持治疗，患者逐渐开始恢复语言功能，体温恢复正常，双上肢可见自主活动，肌张力较前有所下降。患者住院期间出现左下肢多发深静脉血栓形成，行下腔静脉滤器置入防止血栓脱落引起致命性肺栓塞，并予以低分子肝素抗凝治疗。病情平稳后于2021年9月1日出院。患者出院后未再发热，能正常交流，四肢肌张力较前明显下降，能自主进食、排尿，拔除胃管、尿管。复查静脉超声仅见左侧股总静脉尚有血栓，其余静脉血栓均消失。
2 讨论
NMS为少见的神经科急症，其可能的发病机制为多巴胺受体拮抗剂导致黑质-纹状体、下丘脑和皮质的多巴胺受体D2被阻断所引起的神经功能障碍，常常发生在使用多巴胺受体拮抗剂和减量多巴胺受体激动剂的过程中，临床表现为先后出现意识状态改变、肌张力障碍、高热及自主神经功能障碍等四大典型症状，通常在使用神经阻滞剂24h至30d内发生[ 2 , 3 ]。研究发现几乎所有上市的抗精神病药物均可能导致NMS，其中高效价的一代抗精神病药物(first-generation antipsycho-tics，FGAs)包括：氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、甲硫哒嗪、甲哌氟丙嗪、甲哌硫丙硫蒽、洛沙平、溴哌醇、普马嗪、氯哌噻吨等。二代抗精神病药物(second-generation antipsychotics，SGAs)包括：奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、佐替平、阿米舒必利等[ 1 ]。研究发现FGAs比SGAs更容易导致NMS[ 4 ]，另外有研究报道SGAs相关的NMS相对FGAs导致的NMS来说，肌强直的程度以及肌酸激酶升高的幅度相对小，可能导致不典型的NMS症状[ 5 ]。
本例患者在服用利培酮后相继出现神志改变、锥体外系症状、高热、大量出汗、呼吸急促、尿失禁等症状，病情整体发展符合典型神经阻滞剂恶性综合征表现，但患者早期以"发热"在急诊间断就诊，未住院行全面检查和治疗，抗感染治疗后曾有体温和呼吸道症状一过性好转，神经阻滞剂用药史被忽略，此外患者肌酸激酶升高不明显，病程中监测到最高值仅为378U/L，而典型NMS患者肌酸激酶通常为正常上限值4倍以上，常高于1 000U/L，甚至高达10 000U/L，此为患者症状不典型之处，上述多种原因都对诊断增加了难度。NMS是少见的危重症，重症患者可合并横纹肌溶解、急性肾损伤、心力衰竭、呼吸衰竭、深静脉血栓形成等并发症，甚至弥散性血管内凝血等严重并发症而导致死亡，死亡率高，既往的研究发现NMS死亡率可高达30%，合并肾脏衰竭的患者死亡率可达50%，而近年来的数据发现NMS的死亡率有明显下降[ 5 ]。日本2004—2008年的研究数据表明FGAs和SGAs相关的NMS死亡率分别为7.6%和3.3%[ 6 ]，得益于近年来对疾病的早期识别和支持治疗，停用抗精神病药物后，予以积极对症支持治疗通常可在2~14d内恢复，大多数患者均可在30d内恢复[ 7 ]。因此，早期识别疾病对降低死亡率和改善预后尤为重要，临床医生应提高对NMS的认识和警惕，当服用抗精神病药物患者出现高热、肌张力障碍时，需考虑到NMS的可能。