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JAMA综述:服用直接口服抗凝剂患者的围手术期管理

临床大师 离床医学
2024-09-10

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直接口服抗凝剂(DOACs),包括阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班和达比加群,是治疗房颤和静脉血栓栓塞的常用药物。近日,JAMA杂志发表了一篇关于服用DOACs患者围手术期管理的综述。


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如何应对新型口服抗凝药(NOACs)相关出血?

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01

研究背景  


直接口服抗凝剂(DOACs),包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和达比加群,皆为广泛使用的抗凝药物。目前,美国约有 400 万患者正在接受 DOAC 治疗。DOACs 适用于预防心房颤动患者卒中发生,以及预防和治疗静脉血栓栓塞。与华法林相比,DOACs 具有相对优势,包括出血风险更低、无需凝血监测的固定剂量以及较少的潜在的药物相互作用。


   了解如何为正在服用 DOACs 且需要手术通常需要全身 / 脊髓麻醉的外科手术)或非手术程序(通常不需要全身 / 脊髓麻醉的非手术干预,如活检或结肠镜检查的患者提供建议非常重要,因为每年约有 20% 接受 DOAC 治疗的患者会进行择期或紧急手术。同时伴随着老年化社会进展,DOACs 的使用正在逐步增加,他们最常接受手术或非手术治疗。围手术期 DOACs药物管理需要谨慎抉择如何进行术前停药和术后恢复 DOACs,最大限度地减少血栓栓塞和出血的风险。手术部位出血增加了再次手术的可能性并延迟了抗凝治疗的恢复,从而增加了血栓栓塞的风险。  最近的临床实践指南,包括欧洲心脏病学会、美国胸科医师学会、欧洲区域麻醉与疼痛治疗学会、美国区域麻醉与疼痛医学学会以及国际血管学联盟的指南,为围手术期 DOACs 管理提供了循证医学证据。

    本综述总结了关于接受择期、急诊、紧急或半紧急手术或非手术程序的患者进行 DOACs 治疗管理的现有的最新证据。


02

研究方法


检索MEDLINE、Current Contents和PubMed,检索2012年1月1日至2024年3月30日期间发表的英文文章,使用“perioperative”“direct oral anticoagulants”“surgery”和“invasive procedures”等关键词,共确定了 298 篇文章。对系统或叙述性综述的参考文献进行了手工综述,其中包括围手术期抗凝治疗和相关临床实践指南。根据相关性、涵盖的主题、研究设计的严密性和随机临床试验,优先纳入最近的、高质量文章。共纳入99篇文章,包括26篇临床试验、30篇回顾性观察性研究、28 项系统或叙述性综述以及 15 项临床实践指南。

03

综述正文

DOACs及围手术期管理基础


DOACs药物通过抑制Xa因子(阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班)或IIa因子(达比加群)发挥其抗凝作用。DOACs具有可预测的药代动力学和药效学效应,一般在服用后2-3小时达到峰值。DOACs适用于治疗非瓣膜性心房颤动和预防和治疗静脉血栓栓塞(表1)。DOACs不推荐用于机械心脏瓣膜、抗磷脂抗体综合征或风湿性心脏病相关心房颤动的患者,这些患者首选维生素K拮抗剂(如华法林)。DOACs亦不推荐用于孕妇或哺乳期产妇患者,因为它们会穿过胎盘,存在于母乳中,关于它们对胎儿和新生儿的安全性的数据不足。目前关于DOACs用于特殊部位血栓形成患者的有效性和安全性,包括左室血栓形成及脑静脉血栓形成,以及IV期肾病患者(肌酐清除率[CrCl] <30 mL/min)使用阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班的有效性和安全性,证据仍有限。在这些情况下,DOACs可能是一种治疗选择,但治疗决定应个体化,且充分咨询血液学家或心脏病学家。

DOACs剂量应根据影响DOACs清除率的因素进行调整,包括患者年龄80岁或以上、体重小于60 kg、CrCl小于50 mL/min以及DOACs与药物的潜在相互作用(表1)。DOACs药物的围手术期出血风险似乎没有差异。



DOACs 的作用机制和临床药理学


DOACs消除半衰期用于确定在选择性手术或非手术治疗时DOACs具体代谢时间以确保最小或无残余抗凝作用(表2)。在CrCl>30 mL/min的患者中,Xa因子抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班)的消除半衰期为8至12小时。达比加群对肾脏清除率有较高的依赖性,因此其消除半衰期在CrCl≥50ml /min的患者为10-14小时,在CrCl≥30-49.9 mL/min的患者为18-24小时。

DOAC药物具有快速起效的抗凝作用(起效高峰:服用后2-3小时),这可能增加手术或非手术后出血的风险。因此,DOAC的恢复应根据与手术或手术相关的出血风险进行调整,如果有术后出血或手术部位止血不确定,则应推迟DOAC的恢复DOAC药物抗凝起效快,由于DOAC围手术期一般停用时间较短(如2-4天),围手术期停用DOAC相关的血栓栓塞风险较低(<0.5%)

围手术期抗凝临床护理

围手术期抗凝血管理可能涉及家庭医生、内科医生、外科医生、麻醉师和药剂师。促进医疗团队成员之间的沟通和管理共识有助于防止手术或非手术程序的取消,并提高患者的理解和满意度。标准化抗凝程序工具,其中一些可作为即时护理在线工具thrombosiscanada、Ca, mappp.ipro.org, anticoagulationtoolkit可集成到电子病历中,作为临床决策支持工具。抗凝门诊,无论是面对面还是虚拟护理模式,都可以加强跨学科的交流,解决患者对抗凝药物的问题和担忧。


接受择期手术或非手术程序的患者的管理


根据出血风险分类管理

当选择围手术期DOACs治疗方案时,临床医生应将择期手术或非手术相关的出血风险分为最小风险、低至中等风险和高风险尽管可以根据出血风险分类推荐标准化的DOAC中断和恢复方案(图1),但也应考虑其他可能影响出血风险的因素,如既往出血史和活动性癌症,对于最小出血风险患者,DOACs 可以继续使用,或者如果担心过度出血,可以在手术当天停药;对于低至中度出血风险手术的患者,应在手术前1天停药,并在手术后1天恢复DOACs;对于高出血风险手术的患者,应在手术前2天停药,并在手术后2天恢复DOACs。


围手术期 DOAC持续用于最小风险择期手术

要点:近期研究支持在进行最小出血风险相关的手术时继续使用DOACs,如导管消融术、起搏器或心脏除颤器植入术、牙科手术、白内障手术等,这些手术中继续使用DOACs的患者与暂时停用DOACs的患者相比,主要出血事件没有增加


原文综述:最近的研究支持在接受与最小出血风险相关的手术的患者中继续使用DOACs。一项对846名接受导管消融治疗的非瓣膜性房颤患者的前瞻性研究报告称,在手术后30天内,症状性血栓栓塞和大出血事件的复合终点在未停止导管消融的患者中为0.7%,在因手术而停止导管消融的患者中为1.2% (P = 0.48) 33在接受心脏起搏器或内部心脏除颤器植入或房室结消融并持续DOAC的737例患者中,器械口袋血肿或其他大出血的发生率为1.3%至2.1%。在一项112例患者的回顾性队列研究中,与暂时中断DOAC相比,在轻微皮肤手术当天继续DOAC的患者大出血发生率没有增加在2项荟萃分析中,包括988例正在服用DOAC的小牙科手术患者38,39,与暂时中断DOAC相比,继续DOAC的患者大出血发生率没有增加。在回顾性研究中,114名患者在表面麻醉下进行超声乳化术(白内障)手术前未停用DOACs,手术部位出血的发生率为0%至1.8%。


择期手术或非手术患者的DOACs停药

要点:对于进行最小出血风险手术(图1)的患者,如牙科拔牙或皮肤病变切除,服用每日一次 DOAC 的患者可以延迟早上的剂量至晚上手术后服用,服用每日两次 DOAC的患者可以省略早上的剂量;如果担心过度出血,也可以在手术当天停药。


对于进行低至中度出血风险手术的患者,如胆囊切除术或腹股沟疝修补术,应在手术前1天停药;对于进行高出血风险手术的患者,如大型关节置换术或癌症手术,服用因子 Xa 抑制剂DOAC(阿哌沙班、利伐沙班或艾多沙班)的患者需要在手术前2天停药,而服用因子IIa 抑制剂DOAC(达比加群)且肌酐清除率低于 50mL/min 的患者应在低至中度风险手术前多停 1 天药,在高出血风险手术前多停2天药。

原文综述:对于接受最小出血风险手术的患者,如拔牙或皮肤病变切除,每天服用一次DOAC的患者可以将早晨剂量推迟到手术后晚上,每天服用两次DOAC的患者可以省略早晨剂量。如果担心出血过多,DOAC也可以在手术当天停用(图1)。接受中低出血风险手术或非手术治疗的患者,如胆囊切除术或腹股沟疝修补术,通常应在手术前1天停用DOAC。对应于最后一次给药和手术之间30至36小时(约3个半衰期)的间隔,以尽量减少手术或手术时任何残留的抗凝作用。接受高风险手术(如大关节置换术或癌症手术)的患者,如果正在服用Xa因子抑制剂DOAC(阿哌沙班、利伐沙班或依多沙班),则需要在手术前停止2天DOAC,这相当于最后一次给药和手术之间60至68小时(约5个半衰期)的间隔。与接受达比加群治疗的CrCl为50 mL/min或以上的患者相比,接受IIa因子抑制剂DOAC治疗的CrCl低于50 mL/min的患者应在中低风险手术前再停达比加群1天,在高风险手术前再停达比加群2天(图1)。


上述策略在一项前瞻性围手术期管理研究(PAUSE)中进行了研究,该研究纳入了3007例经doac治疗的CrCl大于30 mL/min的心房颤动患者,这些患者接受了选择性手术或非手术治疗。该队列包括1257例(41.8%)患者服用阿哌沙班,668例(22.2%)患者服用达比加群,1082例(36.0%)患者服用利伐沙班该队列包括1007例(33.5%)接受高危出血手术的患者。在本研究中,患者采用标准化围手术期DOAC方案进行管理,如图1和2所示,未接受肝素桥接阿哌沙班组术后30天大出血发生率为1.35% (95% CI, 0%-2.00%),达比加群组为0.90% (95% CI, 0%-1.73%),利伐沙班组为1.85% (95% CI, 0%-2.65%)。动脉血栓栓塞(短暂性脑缺血发作、中风和全身栓塞)在阿哌沙班组中为0.16% (95% CI, 0%-0.48%),在达比加群组中为0.60% (95% CI, 0%-1.33%),在riva- roxaban组中为0.37% (95% CI, 0%-0.82%)。在高出血风险手术患者中,阿哌沙班组大出血发生率为2.96% (95% CI, 0%-4.68%),达比加- tran组为0.88% (95% CI, 0%-2.62%),利伐沙班组为2.95% (95% CI, 0%-4.76%)。


一项前瞻性、多中心的围手术期DOAC管理注册研究显示,422例DOAC中断由主治医生决定(时间在1-218小时之间)的患者在中断49 - 72小时后,95%的患者术前DOAC水平低于30 ng/mL,与PAUSE研究中中断60-68小时后DOAC水平低于30 ng/mL的患者的94.1%相似。一项回顾性单中心研究评估了525例接受选择性手术或手术的doac治疗患者的围手术期管理。与PAUSE研究不同,本研究的围手术期DOAC管理没有标准化,由主治医师决定。采用这种方法,2.4%的患者发生大出血,0.8%的患者发生动脉血栓栓塞,这比PAUSE研究中观察到的发生率更高。


术后DOACs恢复

要点:术后DOAC的恢复时间取决于手术或程序的出血风险以及对手术部位止血的评估,对于低至中度出血风险的手术,DOAC应在手术后24小时内恢复;对于高出血风险的手术,DOAC应在手术后48-72小时恢复,但对于某些患者(如前列腺根治术后持续血尿的患者)或如果担心心脏、颅内或脊柱手术后手术部位出血,可以延迟2-3天恢复DOAC。


对于术后静脉血栓栓塞风险高的患者,在恢复DOAC之前,可以给予预防性低剂量低分子肝素(LMWH)方案。


原文综述:术后恢复DOAC的时间是基于与手术或非手术相关的出血风险和手术部位止血的评估,包括手术部位敷料和引流处的失血。在PAUSE研究中,低至中等风险手术或非手术后不早于24小时恢复DOAC,高风险手术后不早于48至72小时恢复DOAC,对于一些患者(例如,根治性前列腺切除术后持续血尿的患者)或担心心脏、颅内或脊柱手术后手术部位出血的患者,允许延长2至3天恢复DOAC。该方法与低至中度出血风险患者术后30天出血发生率为0.9% (95% CI, 0%-1.32%),与高风险出血患者术后30天出血发生率为2.48% (95% CI, 0%-3.43%)相关。23,43对于接受手术或非手术手术且术后静脉血栓栓塞风险增加的出血高风险患者,PAUSE研究允许患者接受预防性低剂量低分子量肝素(LMWH)方案(例如,达特帕林每天5000 IU,依诺肝素每天40 mg) 1至3天,直到DOAC恢复。


围手术期DOACs药物监测

要点:目前,监测术前DOACs药物水平对围手术期出血风险的影响数据有限,术前 DOAC 水平被认为安全进行手术的标准尚未确定,DOAC水平低于50ng/mL 可能被认为是最小的、临床上无显著抗凝作用,低于 30ng/mL 可能被认为是无法检测到的水平。


美国胸科医师学会指南不建议在择期手术前常规进行DOAC水平测试,因为DOAC 水平的临床重要性不确定,且许多医疗中心无法测量DOAC水平。但在紧急、紧急或半紧急手术前,DOAC水平测试可能有用。


原文综述:关于术前DOAC水平对围手术期出血风险影响的资料很少。术前DOAC水平被认为是允许手术的安全水平,特别是与高出血风险相关的手术,尚未确定。DOAC水平低于50 ng/mL可能被认为是最小的,临床上不显著的抗凝作用,DOAC水平低于30 ng/mL可能被认为是不可检测的水平。在PAUSE研究中, 2540例(85%)患者在择期手术或非手术前接受了DOAC水平检测,尽管该检测无法用于临床。通过标准化的围手术期管理,超过90%的患者术前DOAC水平低于50 ng/mL;在出血风险较高的患者亚组中,98.9%的患者DOAC残留水平低于50ng/mL, 94.7%的患者DOAC残留水平低于30 ng/mLPAUSE亚组分析发现术前DOAC水平(<30 ng/mL、30-50 ng/mL或>50 ng/mL)与围手术期主要或非主要出血之间无显著相关性。美国胸科医师学会的指南建议在选择性手术前不要常规使用DOAC水平检测,因为DOAC水平的临床重要性不确定,而且许多医疗中心没有能力测量DOAC水平DOAC水平测试在紧急、紧急或半紧急手术前可能有用。


围手术期肝素桥接

要点:华法林治疗的患者中,通常在手术前后使用低分子肝素进行桥接治疗,以减少围手术期患者未完全抗凝的时间。然而,与华法林相比,DOACs 的抗凝作用在中断后下降更快,恢复后重新发挥作用也更快,因此在围手术期DOAC中断期间不需要进行肝素桥接


美国胸科医师学会实践指南不建议在围手术期 DOAC 中断期间进行肝素桥接,因为这会增加出血风险,可能延迟抗凝的恢复,从而增加动脉血栓栓塞的风险。


对于进行高出血风险手术且静脉血栓栓塞风险高的患者,术后 24小时内应开始低剂量(预防性)LMWH,并在恢复 DOACs 之前持续使用 2-3 天。


原文综述:在华法林治疗的患者中,低分子肝素药物通常在手术前3-4天和手术后4-5天使用,以尽量减少患者在围手术期未完全抗凝的时间,此时华法林治疗最初暂停,然后恢复。然而,与华法林相比,DOAC的抗凝作用在中断后下降得更快,恢复后重建得更快,因此,在DOAC中断期间不需要围手术期低分子肝素桥接。美国胸科医师学会实践指南建议在围手术期DOAC中断期间不要使用肝素桥接,因为这种做法会增加出血的风险,这会延迟凝血的恢复,从而潜在地增加动脉血栓栓塞的风险。在需要择期手术/程序的doac治疗患者中,低分子肝素桥接与未桥接的出血风险增加相关(6.8% vs 1.8%;P < 0.001),并没有降低动脉血栓栓塞的风险(0.5% vs 0.3%;P = .46)


对于接受高风险手术并伴有静脉血栓栓塞的患者(例如,重大癌症手术、脊柱手术或髋关节/膝关节置换手术),应在术后24小时内开始低剂量(预防性)低分子肝素(例如,达特帕林5000iu /天或依诺肝素40mg /天),并在恢复doac前持续2 - 3天。


接受择期手术的特殊考虑


肾功能受损的患者

对于肌酐清除率为 30mL/min 及以上的患者,图 1 中的管理策略适用,但对于严重肾功能不全(肌酐清除率为 15 - 29mL/min)或终末期肾病(肌酐清除率低于 15mL/min)的患者,关于 DOAC 药代动力学的数据有限,术前 DOAC 停药时间不确定。


专家意见建议这些患者将 DOAC停药时间延长至手术前 3-4 天,达比加群在肌酐清除率低于 30mL/min 的患者中禁用,肌酐清除率为 30 - 50mL/min 的患者在手术前应多停 1-2 天药。

接受脊柱或硬膜外麻醉的患者


对于接受脊髓或者硬膜外麻醉患者,美国区域麻醉和疼痛医学学会建议服用阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班的患者在手术前 3 天停药,服用达比加群的患者在手术前 4 天停药;欧洲区域麻醉和疼痛治疗学会建议在手术或非手术程序前至少 72 小时停服 DOAC,以尽量减少硬膜外出血的风险,这一建议也适用于硬膜外类固醇注射和交感神经节阻滞的患者。

接受牙科手术的患者

牙科手术可能与手术部位出血有关,可以通过延迟或取消手术当天的 DOAC 剂量以及提供足够的手术部位压力来减少出血。当预计出血时,口服氨甲环酸可以作为漱口水在牙科手术后使用,以预防出血。


接受内镜检查的患者

结肠镜检查和其他胃肠道内窥镜检查是需要抗凝治疗的常见手术,被认为是低至中度出血风险。然而,某些手术,如切除大息肉(> 1cm)或内镜下行胰腺造影合并括约肌切开术,被认为是高风险的出血。与低至中度出血风险手术2天DOAC中断相比,这些手术需要术前1天和术后1至2天DOAC停服(总共4-5天DOAC中断)(图1)。


术后早期无法恢复口服药物的患者

对于进行重大腹部或肠道手术或术后出现胃轻瘫或肠梗阻且在 2-4 天内无法恢复口服药物的患者,应使用低剂量 LMWH 方案进行血栓预防,直到可以恢复口服药物。不建议使用治疗剂量的 LMWH,因为会增加术后出血风险。


急诊、紧急或半紧急手术


急诊或紧急手术程序的定义和风险

要点:急诊手术通常在临床表现后 6 小时内进行,包括破裂或梗阻脏器的手术或危及生命或关键部位出血的手术;紧急手术通常在临床表现后 24 小时内进行,包括上下肢骨折或急性肢体缺血的手术;半紧急手术定义不太明确,但包括急性胆囊炎、憩室炎、非感染性脓肿或稳定的恶性或非恶性积液等情况,可以先进行药物治疗,然后进行手术或经皮手术。


接受 DOACs 治疗且需要急诊或紧急手术的患者出血风险高(17% - 23%),静脉和动脉血栓栓塞风险也高(7% - 16%)。

原文综述:接受DOACs治疗的患者需要紧急或紧急外科手术,出血(17%-23%)和静脉和动脉血栓栓塞(7%-16%)的风险很高。DOAC的抗凝作用可以用DOAC特异性的逆转药物来中和,包括anddexanet -α,用于阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班。idarucizumab,一种单克隆抗体片段,作为达比加群的特异性逆转剂凝血酶原复合物浓缩物(PCC)和活化的PCC是非特异性的促止血剂,可用于逆转所有doac的作用DOAC逆转药物价格昂贵:anddexanet -α从10000美元到12000美元不等,idarucizumab从5000美元到6000美元不等,凝血酶原复合物浓缩物和活化的PCC从4000美元到700美元不等。DOAC逆转在围手术期的成本效益尚未研究。2024年的一项研究评估了530例脑出血患者的anddexanet -α,发现与常规治疗(85.5%接受PCC)相比,anddexanet -α与更好的止血疗效相关(67.0% vs 53.1%;P = 0.003),但缺血性卒中和血栓事件也显著增加(10.3% vs 5.6%;P = 0.048),提示有卒中或血栓形成史的患者应慎用andexanet-α。


REVERSE-AD研究招募了202名服用达比加- tran的患者,他们接受了紧急手术,并接受了5g静脉依达鲁珠单抗抗凝逆转治疗本研究报告93.4%的患者术中正常止血,5.1%的患者轻度异常止血,1.5%的患者中度异常止血;90天血栓事件发生率为7.4%一项单中心回顾性研究显示,44例患者(阿哌沙班27例[62.8%],利伐沙班16例[37.2%])在围手术期给药andexanet-α.71后24小时内,30例(78.9%)患者止血良好或良好在一项85例大出血患者的回顾性研究中(33例用安德沙奈-α治疗,52例用4因子PCC治疗),两组的有效止血效果相似(84.8% vs 76.9%;P = .373),住院期间血栓事件在andexanet-α组(18%)比4因素PCC组(3.8%;P = 0.027)一项联合研究报告了84例服用利伐沙班或阿哌沙班的患者发生大出血并需要紧急干预并接受PCC治疗的结果:58例(69.1%)患者认为PCC有效,26例(30.9%)患者认为PCC无效,其中16例(61.5%)患者发生脑出血;PCC治疗后2例发生缺血性脑卒中事件。


择期、急诊或紧急手术或非手术患者围手术期直接口服抗凝剂(DOAC)管理方法


对于服用 DOACs 且需要急诊、紧急或半紧急手术的患者,管理决策涉及多个患者和手术相关因素,因此很难制定标准化的管理协议。


提出的一种经验方法是基于医疗中心是否可以提供 DOAC 水平测试(图2),包括测量阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班的抗凝作用的因子 Xa 水平测试和测量达比加群的抗凝作用的稀释凝血酶时间或蝰蛇凝血时间测试。


对于紧急手术,如果 DOAC 水平测试可用,DOAC 水平为 50ng/mL 或以上可能需要使用 DOAC 逆转剂,而低于 50ng/mL 的水平可能允许在不进行逆转干预的情况下进行手术;如果医疗中心无法进行 DOAC 水平测试,且最近一次 DOAC 剂量在手术前 48 小时内服用,应考虑使用 DOAC 逆转药物。


对于紧急或半紧急手术,如果患者的 DOAC 水平低于 50ng/mL,可以在不使用逆转剂的情况下进行手术;如果 DOAC 水平高于 50ng/mL,可以在接近手术时重复测试,如果低于 50ng/mL,则不需要使用逆转剂;如果再次测试仍高于 50ng/mL,应考虑使用逆转剂。如果医疗中心无法进行 DOAC 水平测试,且最近一次 DOAC 剂量在手术前 48 小时内服用,应考虑使用 DOAC 逆转药物。半紧急手术应延迟至最后一次服用 DOAC 后至少 48 小时进行。

需要进一步研究的围手术期DOAC管理问题


   正在进行的随机试验(PAUSE-2)正在招募需要进行涉及神经轴麻醉的择期手术的服用 DOACs 的心房颤动患者,以评估 DOAC 中断的适当时间长度。


   一项开放标签、随机、前瞻性、多中心研究(ANNEXA-RS)计划招募在最近一次服用因子 Xa 抑制剂 DOAC 后 15 小时内需要紧急手术或程序的患者,以比较 andexanet-α 与常规治疗。关于 DOAC 即时全血和尿液检测已有初步数据,但需要精心设计的临床管理研究。


局限性


   这篇综述有几个局限性。首先,大多围手术期DOAC管理的推荐做法是基于有限的证据,特别是对于急诊或紧急外科手术。其次,一些相关的研究可能被遗漏了。最后,没有对纳入的文献进行正式的质量评估。

04

研究结论

当服用DOACs患者需要择期手术或非手术治疗时,可以采用不需要检测DOAC水平或肝素桥接的标准化管理方案。当服用DOACs患者需要进行急诊、紧急或半紧急的外科手术时,进行抗凝逆转桥接。当服用DOACs患者需要急诊、紧急或半紧急手术时,当DOAC水平升高或无法检测时,可进行抗凝积极逆转。

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