药品说明书中儿童禁用的原因分析

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药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是表达药物有效性与安全性的重要技术资料，可以直观地向临床传达药品的效益和风险信息。作为指导医师、药师和患者合理用药的重要依据，药品说明书科学、规范、准确与否直接关系到公众的用药安全。药品说明书中儿童用药信息缺失或表意不明确是导致儿科不规范处方行为和不合理用药从而引发儿童用药安全性和有效性问题的重要原因之一 ^[ 1 ]。已有证据显示，中成药说明书【禁忌】项内容信息不全、表述不准确、内容不完整、更新不及时、书写欠规范等问题限制了说明书的临床指导作用，造成医师、药师和患者用药不当，给儿科临床用药带来许多的安全隐患 ^{[ 2 , 3 ]}。化学药品和生物制品说明书中儿童禁用信息同样存在信息缺失、表意不明确等问题 ^[ 4 ]。张伶俐等 ^[ 5 ]的系统评价发现全球住院儿童超适应证和超禁忌证用药占5%~68%。

儿科超禁忌证用药给儿童用药带来了风险，亟需高度关注。为深入了解我国化学药品和生物制品说明书中儿童禁用信息现况，前期我们对我国现有药品说明书中儿童禁用相关信息进行了初步分析，了解到目前药品说明书中关于儿童是否能够使用的表述存在不一致、不规范等问题 ^[ 4 ]。在此基础上，我们进一步对儿童禁用药品的说明书中对禁用原因的说明情况进行重点分析，为儿科临床用药和说明书中儿童禁用信息的完善提供参考。

视频：药品说明书的重要性

1　资料与方法

1.1　研究资料

2020年版《中华人民共和国药典》（简称2020年版药典）收载的化学药品和生物制品，以及2023年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（含协议期内谈判药品和竞价药品）（简称2023年医保目录）西药部分所列药品的说明书。

1.2　方法

1.2.1　药品说明书的收集

2020年版药典共收载化学药品1 741种和生物制品149种，2023年医保目录西药部分共收载1 698种药品，去除重复药品后，以其药品通用名在"药智网"（https://db.yaozh.com/）查询药品说明书。参考前期研究的方法，每种药品选取来自不同生产企业且修订日期最新的说明书（不计药品规格）3份（生产企业不足3家的药品，其最新版说明书全部纳入分析） ^[ 4 ]。当修订日期相近时，优先选择原研或合资生产企业的说明书。若"药智网"检索到的同一药品的说明书不足3份，则检索"丁香园"（https://drugs.dxy.cn/pc）或"医脉通"（https://www.medlive.cn/）网站予以补充。选择来源不同的同种药品的说明书中一致标注禁用于某一年龄段儿童者纳入分析。

1.2.2　禁用原因的提取和分析

自行设计Excel数据表，收集并录入药品儿童禁用原因相关信息。2名药师对提取的信息进行核对，意见不一致时请第3位药师进行判断，必要时组织讨论。对提取的禁用原因进行描述性分析。

本研究中，儿童指不满18周岁的全年龄段儿童和任何特定年龄段儿童，不包括处于某种特定病理状态的儿童；禁用的判断标准为说明书等资料中描述为"禁用""禁止使用""禁止用于""禁忌"等相关词汇；禁用原因指说明书等资料中明确描述为由于某种原因禁用于儿童或其中描述的与儿童禁用有明确因果关系的重要安全性信息。提取禁用原因时优先选择药品说明书中的儿童禁用原因；未查到禁用原因相关信息者，依次检索2020年版《中华人民共和国药典临床用药须知》 ^[ 6 ]（简称2020年版临床用药须知）、国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）网站（https://www.nmpa.gov.cn/index.html）和美国药品说明书网站（https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ind ex.cfm或https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/）进行补充。若目标药品的剂型与美国说明书、2020年版临床用药须知等资料收载剂型不一致时，优先选择给药途径一致的剂型（如口服、静脉、肌内等）；当给药途径不一致时，判断为禁用原因应首先排除其与药物辅料、剂型、给药途径等因素有关的可能。资料查询时间段为2023年6月—2023年12月。

2　结果

2.1　儿童禁用药品的基本情况

2020年版药典收录的化学药品和生物制品及2023年医保目录西药部分，药品说明书中一致标注为禁用于某一年龄段儿童的品种共有222个，参照2020年版临床用药须知，共涉及20个药品类别、59个药品二级分类。20个药品类别分别为抗感染药物，消化系统用药，神经系统用药，解热、镇痛、抗炎与抗风湿药以及抗痛风药，精神药物，皮肤科用药，内分泌系统用药，麻醉药与麻醉辅助用药，抗过敏药，呼吸系统用药，泌尿系统用药，维生素、矿物质和肠外肠内营养药，眼科用药，抗寄生虫药，耳鼻咽喉科用药，心血管系统用药，医学影像对比剂用药，口腔科用药，血液系统用药，放射性药物。见本刊官网电子版附件附 表1 。

2.2　儿童禁用原因分析

标注儿童禁用的222个药品中，137个品种（61.7%）查询到儿童禁用的原因，主要原因包括药物不良反应（65.7%，90/137）、有效性和安全性尚未确定（30.7%，42/137）、辅料的安全性问题（1.5%，2/137）、处方设计或成分不适合儿童（1.5%，2/137）、剂型不适宜（0.7%，1/137）。禁用原因的来源，100个为国内药品说明书，17个为美国药品说明书，15个为NMPA说明书修订公告和科普知识，5个为2020年版临床用药须知。

2.2.1　因药物不良反应禁用

共13类90个品种因主要活性成分的不良反应禁用于儿童（ 表1 ）。例如，尼美舒利可造成儿童肝脏和中枢神经系统损伤，禁用于12岁以下儿童；可待因有引起儿童呼吸抑制和死亡的报道，含可待因药品禁用于12岁以下儿童，含可待因感冒药禁用于18岁以下人群；利那洛肽胶囊禁用于6岁以下儿童，原因为6岁以下儿童鸟苷酸环化酶C在小肠中表达增加，可能比年长儿童和成人更易发生腹泻和严重后果。

2.2.2　因儿童有效性和安全性尚未确定禁用

共13类、41个品种因儿童使用的有效性和安全性尚未确定而禁用（ 表2 ）。例如，乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂和萘丁美酮片，因其在儿科患者中尚未获得安全性和有效性证据而禁用于儿童；盐酸金刚烷胺颗粒因对新生儿和1岁以下婴儿的安全性和有效性尚未确定而禁用于新生儿和婴儿。

2.2.3　因辅料安全性问题禁用

共2个品种因辅料中含有苯甲醇禁用于儿童。多烯磷脂酰胆碱注射液禁用于3岁以下儿童，说明书中标注"本品含苯甲醇，3岁以下儿童禁用，有早产儿和新生儿（出生不满1个月的婴儿）在静脉给药后发生喘息综合征致死的报道，症状包括呼吸急喘、低血压、心律不齐和循环衰竭等"。聚乙二醇干扰素α-2a注射液禁用于新生儿和3岁以下儿童，说明书中标注"因为本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生儿和婴幼儿，禁止用于儿童肌内注射"。

2.2.4　因药品处方设计或成分不适合儿童而禁用

有2种肠外肠内营养制剂因药品处方设计或成分不适合儿童而禁用。肠内营养乳剂（SP）禁用于3岁以下儿童，原因为"本品根据成人营养需求量制定处方，主要用于成年患者，较少儿童使用经验，不适用于未满3岁的儿童"。中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（36%）注射液禁用于新生儿、婴儿、2岁以下儿童，原因为"鉴于其成分，本品不适用于新生儿、婴儿、2岁以下儿童"。

2.2.5　因剂型不适宜儿童而禁用

有1个品种—复方硼砂含漱液，因剂型不适宜新生儿和婴儿使用而禁用，原因表述为"新生儿、婴儿禁用，以免误服发生中毒"，【不良反应】项描述"本品误服引起局部组织腐蚀，吸收后可发生急性中毒，早期症状为呕吐、腹泻、皮疹、中枢神经系统先兴奋后抑制"。

3　讨论

《中国儿童发展纲要（2021―2030年）》 ^[ 7 ]中指出，优先保障儿童健康，具体措施包括完善儿童临床用药规范，药品说明书明确表述儿童用药信息，及时更新儿童禁用药品目录。2021年9月发布的《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则（试行）》 ^[ 1 ]（简称2021年技术指导原则）指出，有充分证据提示儿童应用该药品有导致严重的不可逆的安全性风险时，建议写明"本品禁用于儿童"，【注意事项】中应描述禁忌产生的原因及禁忌人群的筛选方法等，以利于临床用药风险控制，避免儿童不合理使用。之后，我国新上市药品的说明书中儿童禁用信息标注的规范性有所提高。如注射用甲苯磺酸奥马环素（2021年12月获批上市的新型四环素类抗菌药物）说明书中儿童用药相关信息撰写更规范，表意更明确，不再是"禁用于8岁以下儿童"，而是在【注意事项】、【儿童用药】项描述了儿童用药的风险信息。

本研究结果显示，我国标注儿童禁用的药品说明书中未说明禁用原因的现象仍较为普遍，222种标注儿童禁用的药品说明书中，仅100种（45.0%）标注儿童禁用原因。如复方地芬诺酯片，在美国FDA说明书中详细说明，因为有6岁以下患者用药后出现严重呼吸抑制和昏迷，导致永久性脑损伤或死亡的上市后报道，禁用于6岁以下儿童；而国内说明书仅标注禁用于2岁以下儿童，原因缺失。虽然有些药品可能由于适应证不涉及儿童（如前列腺癌用药），其说明书未说明儿童禁用的原因。但根据指导原则，对于未批准用于儿童的成人用药，该药品仅用于成人疾病，不涉及儿童使用，建议写为"本品不用于儿童"。因此，此类问题也反映了我国药品说明书中儿童禁用信息标注不规范的问题。

本研究中，137种药品（61.7%）查询到儿童禁用的原因，主要为药物不良反应（65.7%，90/137）、有效性和安全性尚未确定（30.7%，42/137）。儿童处于生长发育中，各系统器官的功能随年龄的增长而逐渐发育成熟，某些药物在成人中使用是安全的，但在某些儿科人群中可能发生严重的药物不良反应。

42种药物因儿童安全性和有效性尚未确定而禁用。根据2021年技术指导原则，缺乏研究数据不应简单归为禁忌。例如，乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂在我国和美国药品说明书中均有说明儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，我国说明书因此禁用于儿童，而美国说明书只在特殊人群用药项提示了儿童用药的风险。再如，喹诺酮类抗菌药物因在幼年动物实验中可引起关节和软骨损伤，我国曾长期禁用于儿童。但日本2009年批准甲苯磺酸托氟沙星颗粒可用于治疗儿童肺炎、霍乱、中耳炎和炭疽。由于动物和人类的种属差异性，与人类健康相关研究的部分实验结果可靠性存疑 ^[18]。儿童接受氟喹诺酮类药物治疗后出现关节软骨损伤的发生率和严重程度要远远小于动物 ^[ 9 ]。因此，《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》 ^[ 10 ]推荐该类药物用于儿童耐药肺炎支原体肺炎的治疗。

2021年技术指导原则建议，药品说明书【注意事项】应描述可能增加儿童用药安全性风险（毒性作用）的非活性成分及与非活性成分有关的安全性风险情况（如新生儿或婴儿中的苯甲醇毒性）。本研究中有2种药物说明了因辅料（苯甲醇）的安全性问题而禁用，但对辅料的安全性信息仍描述不全。如地西泮注射液辅料中含有苯甲醇，不管是何种途径进入儿童体内，都可能引起喘息综合征等不良反应，但其药品说明书仅标注禁用儿童肌内注射。

综上所述，儿童禁用原因是说明书安全信息项目中非常重要的一部分，对于保证药品临床使用的安全有效至关重要 ^[ 1 ]。针对目前我国药品说明书中存在的儿童禁用信息缺失和不规范等问题，建议生产企业充分认识儿童禁用原因对儿科临床用药的指导意义，重视说明书中儿童禁用原因的标注；按照2021年技术指导原则的要求，以科学可靠的证据为基础，规范撰写儿童禁用信息。由于进行儿童人群临床研究的困难，暂时缺乏其安全性和有效性数据的情况是合理的。但是药品说明书中儿童禁用信息应不断更新和完善，以便为临床提供及时和最新的药物使用信息，有效指导儿科患者合理用药。

引用：张云霞,秦倩倩,赵瑞玲,等. 药品说明书中儿童禁用的原因分析[J]. 药物不良反应杂志,2024,26(09)：557-562.

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