新生儿败血症诊断与治疗专家共识 2024
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新生儿败血症是威胁新生儿生命的重大疾病，人群中发病率为2 202/10万存活新生儿，病死率11%~19% ［ 1 ］ 。1986、2003、2019年中华医学会儿科学分会新生儿学组分别制订“新生儿败血症诊断标准修订方案”“新生儿败血症诊疗方案”以及“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）（简称2019版共识）” ［ 2 , 3 , 4 ］ 。近年来，美国儿科学会以及英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）均更新了新生儿败血症管理方案，同时考虑到国内各地区病原谱和耐药菌占比可能发生变化，因此，中华医学会儿科学分会新生儿学组联合中华儿科杂志编辑委员会在全面检索并评价相关文献基础上，经过多轮专家函审及会议讨论，在原2019年版共识的基础上，更新修订了“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2024）”（简称本共识），旨在更新新生儿败血症的诊治理念，规范诊疗行为。本共识的适用人群为儿科及新生儿内科或外科临床工作的医护人员，目标人群为年龄≤28日龄或校正胎龄≤44周的活产儿。
一、共识制订方法学
2023年12月成立共识制订工作小组，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，结合我国国情，历时5个月制订本共识。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（ www.guidelines-registry.cn）注册，注册号为PREPARE-2024CN521。
本共识分别检索PubMed、Web of Science、Embase、中华医学知识库、中国知网、万方数据库建库至2024年3月31日相关文献，检索关键词为neonatal sepsis、early-onset sepsis、late-onset sepsis、bacteremia、systemic inflammatory response syndrome（SIRS）、sepsis、meningitis、pathogen distribution、drug resistance、drug sensitivity、empirical antibiotic use、epidemiology、intraamniotic infection、premature rupture of membranes（PROM）、preterm、very low birth weight infant（VLBW）、extremely low birth weight infant（ELBW）、venous catheter、group B Streptococcus（GBS）、 Coagulase-negative staphylococci（CONS）、 Escherichia coli、 Klebsiella pneumoniae、 Enterobacteriaceae、clinical presentation、laboratory examination、laboratory parameters、blood culture、cerebrospinal fluid（CSF）examination、third-generation cephalosporin-resistant Escherichia coli（3GC-R E. coli）、third-generation cephalosporin-resistant（3GC-R） Klebsiella pneumoniae、multidrug-resistant（MDR） Escherichia coli、extended-spectrum beta-lactamase（ESBL）-producing Escherichia coli and Klebsiella、methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci（MRCoNS）、carbapenem-resistant（CR）gram-negative bacteria、broad-spectrum antibiotics、narrow-spectrum antibiotics、invasive candidiasis、neonatal fungal sepsis及相对应的中文。
文献纳入标准：（1）研究类型包含临床试验、队列研究、病例对照研究、系统综述和Meta分析等高质量研究；（2）纳入人群包含我国或与我国国情类似或地区相似的人群，尤其是中低收入国家的新生儿人群；（3）疾病诊断标准采用“2019版共识”新生儿败血症诊断标准 ［ 4 ］ ；（4）研究目的针对新生儿败血症的流行病学、治疗、预防和管理方面的研究，包括病原谱分布、抗菌药物耐药性、产时抗菌药物预防等。
文献排除标准：（1）排除与新生儿败血症管理无关的研究，如其他疾病的治疗或诊断方法；（2）排除样本量较小的研究，以确保指南的可靠性和代表性；（3）排除未经同行评议的灰色文献和非学术性质的资料；（4）在病原谱和抗菌药物耐药性的调查上排除与目标国家或地区差异较大的研究，以确保指南的适用性和可操作性；（5）同类型的指南排除发表年限过早的文献以保证指南的时效性。
最终入选合格文献64篇，包括指南16篇，系统性综述和荟萃分析16篇，随机对照研究1篇，队列研究13篇，其他文献18篇，其中在研究设计上具有较高质量证据文献36篇。本共识中所有临床问题均经共识审订专家共同梳理并提出推荐意见。本共识将根据证据更新情况，3~5年更新。
二、定义
菌血症是指血液或者脑脊液等无菌腔隙能培养出致病菌（包括细菌和真菌），而败血症则是指由菌血症所引起的全身炎症反应综合征（SIRS） ［ 5 ］ 。鉴于临床实践中血培养阴性而又高度怀疑细菌感染引起的SIRS这部分患儿实际上也被纳入了新生儿败血症（neonatal sepsis或neonatal bacterial sepsis）的范畴，因此2019版共识指出新生儿败血症的准确定义更加接近新生儿细菌性脓毒症，美国儿科学会以及NICE指南中分别使用“neonatal sepsis”“bacteria sepsis”及“neonatal infection”代表这一群体 ［ 4 , 5 , 6 , 7 ］ 。2024年美国重症医学会发布新的儿童脓毒症定义共识，不再使用SIRS作为儿童脓毒症定义的标准，该共识覆盖所有年龄段儿童，但特别指出不包含早产儿以及生后立即住院的新生儿人群 ［ 8 ］ 。基于目前世界范围内尚未对高度怀疑细菌感染引起的SIRS患儿的定义达成共识，本共识继续沿用新生儿败血症来代表这一特殊群体。根据发病时间，新生儿败血症又被分为早发败血症（early-onset sepsis，EOS）及晚发败血症（late-onset sepsis，LOS）。EOS一般发病年龄≤3日龄，LOS一般晚于3日龄 ［ 9 ］ 。由于EOS与LOS在高危因素、致病菌乃至治疗上都有差别，故本专家共识将分别阐述。
三、高危因素
新生儿EOS的重要高危因素为感染高危的早产以及母孕期疑诊或确诊羊膜腔内感染，应作为经验性使用抗菌药物指征。新生儿LOS高危因素包括早产和（或）低出生体重、有创诊疗措施、不合理应用抗菌药物等，但不作为经验性使用或延长使用抗菌药物指征。
（一）新生儿EOS的高危因素
新生儿EOS的高危因素主要系宫内感染和产时感染。
1.感染高危的早产：早产及低出生体重儿是EOS最重要的危险因素。出生胎龄越小、出生体重越低，EOS发病率越高 ［ 10 ］ 。然而针对早产儿经验性使用抗菌药物固然减少EOS风险，但增加了新生儿坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、LOS等疾病的发病率甚至住院病死率 ［ 11 , 12 ］ 。根据国内外高质量研究结果并综合考虑经验性使用抗菌药物收益与风险，本共识根据不同出生胎龄明确感染高危的早产包括以下情况：（1）出生胎龄≥35周早产儿合并以下1项及以上围生期风险因素：①羊膜腔内感染（确诊或疑似）；②胎膜早破≥18 h。（2）出生胎龄<35周早产儿合并以下1项及以上围生期风险因素：①羊膜腔内感染（确诊或疑似）；②胎膜早破导致的早产；③母宫颈机能不全；④不明原因自发性早产。
2.羊膜腔内感染：包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，既往文献中多用绒毛膜羊膜炎指代。绒毛膜羊膜炎因更多反映组织学改变，2017年美国妇产科学会建议用羊膜腔内感染替代绒毛膜羊膜炎 ［ 13 ］ 。羊膜腔内感染疑似诊断标准为产妇产时发热体温≥39.0 ℃或体温38.0~38.9 ℃持续>30 min且合并以下1项或更多临床表现：①产妇的白细胞计数（WBC）>15×10 9/L；②宫颈脓性分泌物；③胎儿心动过速（>160次/min）持续10 min或以上；④羊水浑浊或发臭。确诊标准为在出现上述任一表现基础上合并以下实验室检查中1项及以上：①羊水革兰染色细菌阳性；②羊水培养阳性；③脐带、胎盘、胎膜病理学提示炎症或感染 ［ 14 ］ 。早产儿或足月儿合并羊膜腔内感染均为EOS重要高危因素。
3.其他高危因素：包括母亲B族溶血链球菌（group B streptococcus，GBS）筛查阳性、菌尿症、既往分娩新生儿GBS感染病史、分娩前4 h未开始正确使用抗菌药物、产时体温38.0~38.9 ℃且WBC<15×10 9/L，足月儿胎膜早破≥18 h等，均可能使EOS风险增加，但并非经验性使用抗菌药物绝对指征，需结合患儿临床表现及实验室相关检查综合判断。
（二）新生儿LOS的高危因素
新生儿LOS的高危因素主要系院内感染和社区获得性感染。
1.早产及低出生体重：是LOS首要的危险因素。出生胎龄<28周的早产儿LOS的发病率为足月儿的10~30倍，出生胎龄越小、出生体重越低、住院时间越长，LOS发病率越高 ［ 15 , 16 , 17 ］ 。
2.有创诊疗措施：机械通气、中心静脉置管、手术、脐动脉或静脉置管以及肠外营养等都是LOS明确的危险因素，这些有创操作增加了细菌进入新生儿血液循环的可能性 ［ 18 , 19 ］ 。
3.不合理应用抗菌药物：产时针对GBS不规范预防性使用抗菌药物（详见推荐意见11）、延长经验性使用抗菌药物的疗程均是LOS的高危因素 ［ 20 , 21 ］ 。
4.其他：在部分经济欠发达地区，仍有一些新生儿经历不当处理如不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等，这些都是社区获得性LOS重要的高危因素。
四、病原菌
近年来，随着围生期感染管理的规范化，新生儿败血症的病原谱发生了显著变化。全球败血症病原学统计表明，大肠埃希菌的比例正逐渐上升，而GBS呈逐渐下降的趋势 ［ 22 ］ 。在EOS中，大肠埃希菌在早产儿中最常见，GBS在足月儿中最常见 ［ 17 ， 22 ］ 。在国内，大肠埃希菌和凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CoNS）则是EOS中检出率较高的病原（CoNS需仔细鉴别是否为污染菌），其中对第三代头孢菌素耐药大肠埃希菌以及GBS的检出率逐年增加 ［ 23 , 24 , 25 ］ ；此外尽管李斯特菌的检出率相对较低，但其中枢神经系统易感性常导致细菌性脑膜炎，病死率和并发症发病率都较高。对于LOS，CoNS、大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌是主要病原。CoNS感染多见于早产儿，尤其长期动脉或静脉置管者；随着早产儿及接受机械通气患儿比例增加，革兰阴性菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、沙雷菌检出率等正逐渐增加，大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素及碳青霉烯类药物耐药性增加 ［ 24 ， 26 , 27 ］ 。
五、临床表现
推荐意见1：新生儿败血症临床表现无特异性，须密切临床观察，如发生反应差、纳差、皮肤苍白或苍灰、发热或低体温，或多个脏器损伤如呼吸暂停、腹胀、黄疸加深等，应立即进行针对性实验室检查。
新生儿败血症可能出现的临床表现见 表1 ，其对经验性抗菌药物使用的指导意义强于实验室检查 ［ 6 , 7 ］ 。休克、惊厥、接受心肺复苏以及生后3 d内或病情变化需接受有创机械通气均是经验性使用抗菌药物绝对指征，当出现这些表现以外其他临床异常时，均可考虑经验性使用抗菌药物和（或）完善血培养及血液非特异性检查 ［ 28 ］ 。
六、实验室检查
（一）血液非特异性检查
推荐意见2：单一血液非特异性检查在EOS中诊断价值不高，不能作为抗菌药物使用的依据，但对LOS的诊疗及在指导EOS停抗菌药物方面仍有价值。
1.WBC：采血时间一般应等到出生6 h以后（EOS）或起病6 h以后（LOS），WBC在生后6 h至3 d≥25×10 9/L，或3 d后≥20×10 9/L，或任何日龄<5×10 9/L，或中性粒细胞绝对值<1×10 9/L均提示异常 ［ 29 ］ 。WBC在EOS中诊断价值有限，WBC减少比增高更有价值 ［ 30 , 31 ］ 。
2.不成熟中性粒细胞/总中性粒细胞（immature/total neutrophil，I/T）：出生至3日龄I/T≥0.16为异常，3日龄后≥0.12为异常 ［ 4 ］ 。I/T可能在25%~50%无感染患儿中升高，故仅I/T升高，诊断新生儿败血症的证据不够，但其阴性预测值高达99% ［ 30 ］ 。
3.血小板计数：在诊断败血症中特异度及灵敏度均不高且反应较慢，不能用于抗菌药物效果及时评判的指标，但血小板减低与预后不良有关 ［ 32 ］ 。
4.急相反应蛋白：目前临床上常用的急相反应蛋白包括C反应蛋白以及降钙素原。C反应蛋白在感染后6~8 h升高，24 h达到顶峰，生后6 h内C反应蛋白≥3 mg/L、生后6~24 h≥5 mg/L提示异常，出生24 h后≥10 mg/L提示异常。在生后或者怀疑感染后6~24 h以及再延24 h后连续2次测定，如果2次均正常，可以作为停用抗菌药物的指征 ［ 33 ］ 。降钙素原生后6 h以内和72 h以上，≥0.5 μg/L提示异常，通常在感染后4~6 h开始升高，12 h达到峰值。生后72 h内降钙素原有生理性升高，参考范围应该考虑生后时龄 ［ 34 ］ 。降钙素原在EOS和LOS的价值不完全一样，在EOS疑似病例，降钙素原更多作为抗菌药物停药的指征，一般连续2次（间隔24 h）降钙素原值正常可考虑停用抗菌药物；而在LOS中降钙素原在诊断以及停药方面都有一定价值 ［ 35 , 36 ］ 。
5.其他：白细胞介素6升高比PCT更快，但半衰期更短，可用于宫内感染者生后6 h内血标本检测 ［ 37 ］ 。前败血素又称可溶性CD14亚型（soluble CD14 subtype，sCD14-ST），是在败血症期间血循环中细菌蛋白酶对CD14的裂解产物。Meta分析表明其诊断新生儿EOS的灵敏度和特异度分别为0.93（95% CI 0.86~0.95）和0.91（95% CI 0.85~0.95）；诊断优势比为131.69（95% CI 54.93~310.94），是新生儿EOS较为准确的生物标志物，有条件的单位可选做 ［ 38 ］ 。
（二）病原菌检查
推荐意见3：血培养是新生儿败血症确诊金标准，但存在敏感性低等问题，建议每次抽血量不低于1 ml；怀疑导管相关血流感染时应分别从外周和导管末端采集双份血培养。
1.血培养：是诊断败血症的金标准，但存在结果等待时间长、敏感性低以及多种菌种不能生长出来等问题。据报道，EOS血培养阳性率仅4%左右 ［ 39 ］ 。由于新生儿尤其是极低或超低出生体重儿取血量的限制，导致血培养敏感性更差，故要求每次抽血量不能少于1 ml ［ 6 , 7 ］ 。怀疑导管相关血流感染时，若拔出导管，则剪下导管末端进行培养，同时行外周血培养；若留置导管，则从导管侧采集血培养，同时行外周血培养。
2.尿培养：需采用清洁导尿或耻骨上膀胱穿刺抽取的尿液标本，仅用于LOS的病原学诊断。
3.宏基因组二代测序（mNGS）：相较于传统培养，mNGS具有鉴定速度快、覆盖全面等优势，尤其适合于有过抗菌药物治疗、病原菌浓度较低等情况。在临床疑似诊断败血症、需要尽快明确病原且检测条件允许时，可考虑采集血液样本送检mNGS ［ 40 ］ 。
（三）脑脊液检查
推荐意见4：所有疑似诊断新生儿败血症的患儿均需评估是否需进行脑脊液检查，脑脊液检查结果提示常规和（或）生化指标异常且常规微生物检测阴性且经验性抗感染治疗3 d无效需考虑送检mNGS。
新生儿LOS中23%的患儿可能合并脑膜炎 ［ 41 ］ ，新生儿脑膜炎中高达30%~70%血培养阴性，所以血培养阴性不能作为排除新生儿脑膜炎和败血症的指标 ［ 42 , 43 ］ 。腰椎穿刺检查在新生儿败血症诊断中极为重要。腰椎穿刺指征为下列4项任意1项：（1）血培养阳性；（2）有发热等临床表现且非特异性感染指标≥2项阳性；（3）抗感染治疗效果不佳；（4）有神经系统表现等其他高度怀疑颅内感染的情况。值得注意的是，只有实验室检查异常（指不包括血培养阳性的实验室检查）而无临床表现，不需常规脑脊液检查；此外对于出生胎龄<34周的患儿，临床医生需在其生理状态稳定后再考虑进行脑脊液检查。取脑脊液后2 h内完成检验，否则糖浓度和WBC会下降造成假阳性和假阴性。足月正常新生儿脑脊液WBC<20×10 6个/L，脑脊液蛋白<1.7 g/L及糖>400 mg/L（或大于当时血糖的40%） ［ 44 ］ 。针对脑脊液常规和（或）生化异常但常规微生物检测阴性患儿，mNGS或许能提高病原检出率 ［ 45 ］ 。
七、诊断
推荐意见5：对于EOS，有重要高危因素或临床异常表现即可疑似诊断；对于LOS，有突然出现的临床异常表现即可疑似诊断。
1.疑似诊断：针对EOS，生后≤72 h临床异常表现或有EOS重要高危因素。针对LOS，生后>72 h出现异常临床表现。
2.临床诊断：有临床异常表现，同时满足下列条件中任何1项：（1）血液非特异性检查≥2项阳性；（2）脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；（3）血或脑脊液中检出致病菌DNA。
3.确定诊断：有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。
八、治疗和管理
（一）抗菌药物的应用
推荐意见6：对于疑似诊断EOS或LOS的患儿，应在留取病原学检查标本后立即开始经验性抗菌药物治疗，在应用抗菌药物48~72 h需评估是否需要停用抗菌药物。对于临床诊断及确定诊断的EOS或LOS，根据感染部位及实验室指标结果等，决定抗菌药物疗程。
1.抗菌药物使用基本原则：EOS在生后尽早经验性使用抗菌药物主要依据其重要高危因素或异常临床表现 ［ 46 ］ 。EOS（疑似诊断）如能在生后48~72 h排除诊断，则必须停用抗菌药物，而LOS用抗菌药物既要考虑高危因素，也要考虑临床表现以及实验室检查数据，若疑似诊断LOS在出现临床表现48~72 h排除诊断，也必须停用抗菌药物。确诊败血症疗程一般为7~14 d。无临床证据支持下延长经验性使用抗菌药物可增加患儿的病死率、引起新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症发病率增高、诱导耐药菌产生以及增加继发真菌感染可能 ［ 47 ］ 。本共识再次强调EOS应用抗菌药物的指征主要依靠重要高危因素及临床医生对患儿临床表现的判断，尽早使用；实验室检查作为停用抗菌药物的依据。EOS处理流程图见 图1 。
推荐意见7：针对EOS，在血培养和其他非特异性检查结果报告出来前，经验性选用氨苄西林（或青霉素）+第三代头孢菌素作为一线抗菌药物组合；不同区域应根据本地病原分布及药敏选择具体抗菌药物种类。
2.EOS经验性使用抗菌药物：针对EOS，西方国家最常使用氨苄西林+氨基糖甙类（主要是庆大霉素），对GBS和李斯特菌有很好的协同杀菌作用，但使用氨基糖甙类药物需要进行血药谷浓度监测并进行耳聋相关基因检测 ［ 48 ］ 。因有发生耳毒性和肾毒性的可能性，我国有关部门建议新生儿应尽量避免使用氨基糖甙类药物，目前国内尚无远期随访新生儿使用氨基糖甙类药物耳或肾毒性的相关报道，因此若药敏试验提示病原菌仅对该类药物敏感并取得家长知情同意的情况下可考虑使用，但不作为首选和常规使用。尽管第三代头孢菌素理论上较氨基糖甙类药物抗菌谱更广，但Cochrane 系统评价表明，全世界尚无高水平的随机对照试验明确EOS最优化的抗菌药物使用方案 ［ 49 ］ 。近年来EOS病原数据表明，国内大肠埃希菌等革兰阴性菌对第三代头孢菌素耐药率达到46.7%~69.2%，对含β-内酰胺酶抑制剂的头孢菌素较为敏感 ［ 50 ］ ，各区域应当建立本区域病原学及药敏谱，决定具体抗菌药物种类或是否添加含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂。
推荐意见8：针对社区获得性LOS，推荐在血培养和其他非特异性检查结果出来前，经验性选用第三代头孢菌素。针对院内获得性LOS，在血培养结果出来之前经验性选用万古霉素（或替考拉宁）+第三代头孢菌素作为一线抗菌药物组合或参照本地病原药敏结果优先选择联用窄谱类抗菌药物作为经验性用药方案。
3.LOS经验性使用抗菌药物：社区获得性LOS中GBS不再是主要病原，基于第三代头孢菌素覆盖大部分常见社区病原体，因此针对社区获得性LOS，推荐单用第三代头孢菌素作为经验性用药 ［ 16 ］ 。针对院内获得性LOS，现有证据不支持任何一种经验性用药方案在效果上有显著优势，考虑到广谱抗菌药物对肠道菌群破坏及诱导耐药等潜在不良反应，联合窄谱类抗菌药物覆盖革兰阳性、革兰阴性菌作为首选经验性用药基本原则 ［ 51 , 52 ］ 。革兰阳性菌中，因LOS中CoNS及金黄色葡萄球菌对青霉素、氨苄西林、甲氧西林、萘夫西林耐药率高 ［ 26 ， 50 ］ ，因此推荐针对革兰阳性菌使用万古霉素或替考拉宁，使用万古霉素时应监测血药浓度避免毒性并达到有效血药浓度。针对革兰阴性菌，首选第三代头孢菌素。然而近年来国内部分地区报道大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对不同种类第三代头孢菌素耐药率在40%~70% ［ 24 ， 26 , 27 ， 50 ］ ，因此各地区应参照本地病原学结果针对革兰阴性菌选择具体第三代头孢菌素种类以及是否经验性使用含β-内酰胺酶抑制剂的头孢菌素如头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶阿维巴坦或使用哌拉西林他唑巴坦。哌拉西林他唑巴坦对厌氧菌覆盖较广，因此对于怀疑腹腔感染相关LOS如新生儿坏死性小肠结肠炎，可考虑首选哌拉西林他唑巴坦，但由于其对血脑屏障渗透性欠佳，怀疑颅内感染时不应选用。鉴于部分地区多重耐药及产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBL）革兰阴性菌增多，若高度警惕多重耐药革兰阴性菌或产ESBL可酌情使用碳青霉烯类抗菌药物如亚胺培南或美罗培南（怀疑颅内感染时） ［ 27 ］ 。
推荐意见9：血培养阳性患儿，应根据药敏结果结合临床治疗效果调整抗菌药物；尽可能选择窄谱敏感抗菌药物，尽可能单一用药。
4.血培养阳性结果：原则上应根据药敏结果作抗菌药物调整，能单用不联用，如果经验性选用的抗菌药物不在药敏所选的范围内，临床效果好则继续用，如果临床疗效不好则改为药敏试验中敏感的抗菌药物种类。如果患儿已经进行经验性两联抗菌药物治疗，确认GBS感染后，仅用氨苄西林或青霉素即可，可以考虑停用另一种抗菌药物；合并GBS脑膜炎患儿应加大氨苄西林或青霉素剂量或联用万古霉素 ［ 53 ］ 。针对李斯特菌一般选氨苄西林，或必要时联用氨基糖甙类（在查血药浓度、出生体重<1 500 g患儿查耳聋基因以及家长知情同意条件下） ［ 54 ］ 。对于厌氧菌应当使用克林霉素或者甲硝唑，但须注意若存在联用抗菌药物时，其他抗菌药物是否覆盖该厌氧菌。对于耐万古霉素肠球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌且万古霉素效果欠佳时，若有药敏试验支持，可在临床药师会诊后选用氟喹诺酮、磺胺甲噁唑联合甲氧苄氨嘧啶等药物 ［ 55 ］ 。对于泛耐药鲍曼不动杆菌可根据药敏试验选择替加环素或多黏菌素 ［ 56 ］ 。
5.并发脑膜炎：针对非院内感染患儿，病原菌主要为GBS以及大肠埃希菌，一般经验性治疗选用易透过血脑屏障的第三代头孢菌素（如头孢噻肟）+大剂量氨苄西林或青霉素，若部分地区大肠埃希菌对第三代头孢菌素耐药性高，可使用美罗培南替代第三代头孢菌素；院内感染病原菌主要为CoNS（一般多见于置脑室-腹腔引流管患儿）、大肠埃希菌以及肺炎克雷伯菌，故针对院内感染患儿应选用万古霉素+美罗培南 ［ 57 , 58 ］ 。革兰阳性菌引起的脑膜炎疗程一般14~21 d，但GBS引发的脑膜炎通常疗程需要至少21 d ［ 58 ］ 。革兰阴性菌则需要至少21 d或者脑脊液正常后再用14 d，少数有并发症（室管膜炎、脑炎、硬膜下积液等）者需要更长时间。针对铜绿假单胞菌需要使用头孢他啶或根据药物敏感试验及脑脊液结果调整，脆弱类拟杆菌需要使用甲硝唑。经验性抗感染治疗3 d应复查脑脊液，根据药敏或病情调整抗菌药物使用。
（二）支持治疗
纠正电解质及酸碱失衡，对于感染性休克患儿，则应在用抗菌药物的同时，积极抗休克治疗。
九、预防
推荐意见10：针对围生期GBS筛查和感染高危产妇应使用抗菌药物（首选青霉素）以降低GBS引起的EOS风险。
1.EOS：已经证实，在孕母发生胎膜早破或进入产程静脉注射抗菌药物预防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）（青霉素或头孢唑林等）能够预防GBS引起的EOS，使用指征如下 ［ 59 ］ ：（1）在母孕晚期经培养或者核酸检测证实的GBS感染或定植。（2）GBS感染状况未知但存在1项或多项产时危险因素：胎龄<37周、未足月胎膜早破、胎膜早破≥18 h或者产前母亲体温超过38 ℃。（3）母孕期尿检GBS阳性。（4）母亲前次生产新生儿有明确GBS感染。孕母应在分娩前至少4 h预防性使用抗菌药物。如IAP使用抗菌药物不恰当，婴儿出生后无异常表现，则根据胎龄决定进一步处理：①胎龄≥37 周，胎膜早破<18 h，密切观察，不用抗菌药物；胎膜早破≥18 h，则做全套实验室检查（必要时相隔 24 h做第2次检查），并院内观察48 h，未达到前述使用抗菌药物指征时不使用抗菌药物；②出生胎龄<37 周，无论有无胎膜早破，进行全套实验室检查（必要时相隔24 h做第2次检查），院内观察48 h，未达到前述使用抗菌药物指征时不使用抗菌药物。
推荐意见11：应积极控制院内感染、规范手卫生、尽早肠内营养、母乳喂养以及严格抗菌药物管理以预防LOS。
推荐意见12：仅对于侵袭性念珠菌感染发生率超过10%的新生儿重症监护病房中超低出生体重儿推荐预防性使用抗真菌药物。
2.LOS：控制院内感染是控制LOS的关键，手卫生及母乳喂养也是控制院内感染的重要措施。静脉置管的护理是重中之重，其基本原则包括以下3点 ［ 60 ］ ：（1）置管尽量建立专职的团队，掌握置管的指征及时机，选取合适的置管血管，在专门的隔离间内穿戴好无菌外衣、帽子、口罩及手套置管；（2）置管后护理进行集束化管理，穿刺点周围消毒，每日观察穿刺周围皮肤情况；（3）尽量减少置管时间（尽量不要超过21 d），导管末端血培养阳性（CoNS除外）立即拔管。
中心静脉置管、广谱抗菌药物使用均为继发真菌感染高危因素 ［ 61 ］ 。Meta分析表明预防性使用抗真菌药物可减少新生儿侵袭性念珠菌感染，但并不降低患儿整体病死率 ［ 62 ］ 。美国传染病学会和欧洲临床微生物学和传染病学会建议对于侵袭性念珠菌感染发生率超过10%的新生儿重症监护病房中超低出生体重儿，静脉或口服氟康唑预防侵袭性念珠菌感染，剂量为每次3~6 mg/kg，每周2次，持续6周 ［ 63 , 64 ］ 。