新生儿惊厥临床管理专家共识
新生儿惊厥临床管理专家共识
惊厥是新生儿神经功能障碍最常见的临床表现，发病率为（1~5）‰。脑电生理监测是新生儿惊厥诊断的金标准（即脑电波形态改变或位置跨头部区域转移的异常脑电图模式，振幅>2 μV 且持续时间≥10 s），提高了新生儿惊厥诊断的正确率［1］。超过80%的新生儿惊厥为症状性，存在可识别的病因［2］。新生儿惊厥性疾病的病死率由原来的40%降低到约20%，但神经发育不良的结局如脑瘫、智力障碍、发育行为异常、继发性癫痫等发生率并没有显著降低［3］。世界卫生组织和很多机构均制定了新生儿惊厥临床管理指南和诊疗方案［4, 5, 6, 7］。在综合回顾国内外相关文献和指南基础上，中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织新生儿专家制定“新生儿惊厥管理专家共识（2022版）”（简称本共识），旨在规范建立新生儿惊厥评估、监测及治疗，有利于惊厥发作新生儿及时获得持续和最佳的管理。本共识适用于新生儿重症监护病房和普通新生儿病房的新生儿，可供儿科尤其是新生儿科医生和护理人员、儿童神经科医生使用。
一、新生儿惊厥管理目标
新生儿惊厥管理的总体目标是早期正确诊断新生儿惊厥，并且根据病因和惊厥负荷合理选择抗惊厥药物。尽可能在不增加药物不良反应情况下控制惊厥，从而改善远期预后［4］。急性症状性惊厥治疗的目标是在积极病因治疗的同时完全控制所有电临床发作（有临床发作同时存在脑电图异常放电）和单纯电发作（无临床发作仅脑电图异常放电）［2, 3，8］。脑发育畸形导致的惊厥发作或新生儿癫痫和癫痫综合征的治疗目标是尽可能减少惊厥负荷，即单位时间内惊厥发生的次数或惊厥发作累积时间占总监测时间的百分比［9］。
惊厥发作新生儿的父母焦虑和抑郁症的风险较高，较差的家庭生活质量和家庭幸福感也会影响新生儿惊厥的远期预后［10］。父母宣教、出院后随访、鼓励父母积极参与患儿管理也是不能忽视的一环。
推荐1：症状性惊厥患儿应在病因治疗的同时完全控制所有电临床发作和单纯电发作，不能完全控制的惊厥发作应尽可能减少惊厥负荷。
二、新生儿惊厥诊断
单靠临床观察新生儿惊厥的漏诊或误诊率较高［11］，而由此带来的漏治或过度治疗均对惊厥的管理带来不利影响。国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）新生儿癫痫发作特别工作组、美国脑电生理协会以及多个脑电监测指南均建议视频脑电图（video electroencephalogram，VEEG）是新生儿惊厥诊断的金标准［12］，但并非所有医院均可以每周7 d每天24 h进行VEEG监测和解读，因此并不能满足惊厥患儿临床管理的需要。振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）是简单化的床旁脑电监测工具，操作方便、不需要专业人员解读，可以长时程监测，为新生儿惊厥筛查的较好工具［13］。
推荐2：惊厥高危儿或疑似惊厥发作的患儿应进行VEEG监测明确是否存在惊厥发作，基于VEEG监测开展抗惊厥治疗，aEEG可作为新生儿惊厥筛查工具。
三、惊厥病因识别
正确识别病因并积极治疗是新生儿惊厥管理的关键。常见的急性症状性惊厥病因主要包括缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）、颅内出血、脑梗死，中枢神经系统感染。其他原因包括一过性代谢性问题、脑发育畸形等［2, 3，14］。随着分子诊断技术的进步，遗传性病因相关的癫痫检出率逐渐增加［15］。详细的病史询问（包括家族史、出生史、惊厥发作病史）和体格检查特别是神经系统检查有助于病因识别［16］。对所有疑似惊厥发作的患儿应进行先初步后全面的检查（表1）。
推荐3：惊厥或疑似惊厥的患儿应尽快完善检查，明确病因。
推荐4：不明原因的惊厥发作患儿及怀疑遗传和（或）代谢性疾病导致的惊厥应完善遗传学诊断。
四、新生儿惊厥的急诊管理
新生儿惊厥是常见的新生儿科急诊。惊厥本身可能导致呼吸、循环功能紊乱，同时新生儿惊厥潜在病因可导致多脏器功能障碍。此外，部分抗惊厥药物可能会导致呼吸抑制或呼吸动力减弱，影响通气和氧合［4，8，17］。各种不良刺激如疼痛刺激等有可能诱发或加重惊厥发作［8，18］。急诊管理中抗惊厥药物的应用存在差异，有专家建议对所有疑似惊厥患儿给予快速起效且半衰期较短的药物如咪唑安定或劳拉西泮；部分专家建议在等待脑电图结果之前应给予抗惊厥治疗。较为一致的观点是对影响到患儿生命体征的惊厥发作即使暂未获得脑电图结果应先给予抗惊厥治疗［4，8，17］。新生儿惊厥急诊管理见图1。
推荐5：疑似或惊厥发作的患儿应置于安静的环境中，减少疼痛等不良刺激；治疗前和治疗过程中均应评估呼吸和循环状况，尽快给予心电和生命体征监护，尽快建立静脉通道。
推荐6：对生命体征不稳定的新生儿，应开放气道，给予鼻导管或面罩吸氧，具有气管插管指证者给予气管插管和机械通气，在等待脑电图确诊期间可给予咪唑安定快速控制发作。
五、对存在可快速纠正的病因者，应积极治疗原发病
部分新生儿症状性惊厥可通过原发病治疗终止惊厥发作如低血糖、电解质紊乱等［2, 3, 4，18］。部分患儿可通过病因治疗减少惊厥发作或改善原发病的预后如HIE给予低温治疗；败血症或中枢神经系统感染给予抗菌药物治疗；遗传代谢性疾病如高氨血症给予禁止氨基酸输注，降低血氨等［2，4，18］。因此，所有疑似或惊厥发作患儿应尽快完善病因识别，快速纠正可识别的病因。如果惊厥发作停止，不需要进行抗惊厥治疗。如果针对病因的治疗不能控制惊厥，需要给予抗惊厥药物治疗，详见图1。
低血糖和电解质紊乱是新生儿惊厥常见病因，可以通过快速检测手段，如床旁纸片法血糖监测［19］、血气分析快速获得结果［2，4］。大多数急性代谢紊乱导致的惊厥可通过纠正代谢紊乱缓解，不需要抗惊厥药物治疗。其他病因如新生儿中枢神经系统感染、HIE、新生儿戒断综合征、部分遗传代谢性疾病等均可通过早期病因诊断，达到显著改善预后的效果［2，17，20, 21, 22］。
推荐7：对于存在可快速纠正病因（低血糖、电解质紊乱）的新生儿惊厥应首先积极进行病因治疗。
推荐8：疑似新生儿细菌感染导致的惊厥，应完善败血症相关的检查，给予经验性抗菌药物治疗；单纯疱疹病毒感染者应给予阿昔洛韦治疗。
推荐9：符合亚低温治疗指征的新生儿按照亚低温治疗新生儿HIE临床管理专家共识进行管理［23］。
推荐10：疑似新生儿戒断综合征应给予阿片类药物治疗。
推荐11：高度怀疑遗传代谢性疾病患儿应尽快完善血气、血氨、血尿串联质谱、分子诊断。积极纠正高氨血症、酸中毒。
推荐12：如果怀疑维生素B6依赖性惊厥，应给予维生素B6（吡哆醇）治疗。
六、何时启动抗惊厥药物治疗
新生儿惊厥远期预后不良结局包括继发性癫痫、智力和运动障碍等［3］。即使单纯电发作如不能控制也可导致脑损伤和神经发育不良结局［24］。早期治疗惊厥（发作后1 h内），惊厥负荷较低，随后的24 h内惊厥发作的风险显著降低［25］。尚无明确证据证实惊厥发作持续时间、累积惊厥负荷、抗惊厥药物治疗多大程度影响神经发育结局和继发性癫痫［4］。对单纯电惊厥和癫痫持续状态多数认为需要尽早给予抗惊厥药物治疗。部分指南建议对于临床发作的患儿应尽快给予快速起效半衰期较短的苯二氮䓬类药物，部分指南未给出建议［4, 5, 6］。多数指南建议不能单凭临床发作进行干预，应在脑电图明确诊断后进行相应治疗［4，6］。结合已发表指南、多个医院的诊疗常规和专家意见推荐对所有电惊厥均应给予治疗，频繁惊厥发作或长时间惊厥发作，可导致生命体征不稳定或发生神经不良结局的风险较高，也应进行治疗［4, 5, 6］。详细抗惊厥药物治疗见图2。
推荐13：单次临床惊厥发作超过3 min，短暂的连续发作，或每小时发作≥3次以及所有电惊厥应给予抗惊厥药物治疗。
七、抗惊厥药物的选择
近几十年来，新生儿惊厥的治疗方案并无显著变化。新生儿常用的抗惊厥药物包括苯巴比妥、苯妥英钠和磷苯妥英、苯二氮䓬类药物、左乙拉西坦。较少用的药物包括丙戊酸钠、卡马西平［4，7，26, 27, 28］。
世界卫生组织和ILAE推荐苯巴比妥作为治疗新生儿惊厥发作的一线药物［4］，疗效确切，耐受性好，容易获得，不需要根据出生胎龄调整药物剂量［29, 30］。随机对照试验显示了苯巴比妥和苯妥英钠相似的疗效，但苯妥英钠的药代动力学难以预测、肠内吸收差、半衰期短，使苯巴比妥成为更安全的一线治疗选择［30, 31］。1项多中心随机对照试验中，苯巴比妥作为新生儿癫痫发作的一线治疗比左乙拉西坦更有效［32］。
常用的二线抗惊厥药物包括苯妥英钠或磷苯妥英、左乙拉西坦和苯二氮䓬类［4，9，26, 27, 28］。仍缺少充分的证据支持哪种药物的疗效更好或安全性更高。系统评价显示苯妥英钠或磷苯妥英与其他二线药物相比无明显优势［33, 34］。世界卫生组织指南和部分医院的指南建议苯巴比妥不能控制的惊厥使用苯妥英钠作为潜在的二线治疗药物［4, 5, 6］。左乙拉西坦作为二线药物应用的疗效与苯妥英钠相似，但左乙拉西坦不存在药物相互作用且可以静脉注射、安全性较好（基于儿科和少量新生儿数据），动物实验研究未发现可导致神经元凋亡，因此更多的指南将左乙拉西坦作为潜在的二线药物［33, 34］。各个医疗机构二线药物的选择差异较大，应根据使用习惯和药物的可获得性进行选择。国内目前不能获得苯妥英钠和磷苯妥英制剂。
考虑到呼吸抑制、低血压和随后的脑灌注不足的潜在影响，国外更多地将苯二氮䓬类药物（咪达唑仑或劳拉西泮）作为三线抗惊厥药物应用。咪达唑仑的呼吸抑制和镇静作用较劳拉西泮弱。小样本研究表明，作为附加治疗，咪达唑仑在中止癫痫发作方面有很高的疗效［35］。其他药物：（1）利多卡因一般作为二线或三线抗惊厥药物，有效率70%。有心脏毒性作用，存在心脏异常的患儿应避免使用，也不应在苯妥英钠之后使用。（2）正在研究的药物包括布美他尼和托吡酯，很少用于新生儿［36］。
推荐14：苯巴比妥作为治疗新生儿惊厥的一线药物，优先推荐静脉注射。负荷量20 mg/kg，单次负荷量不能控制的惊厥，半小时后可按照10~20 mg/（kg·次）追加，总的负荷量不超过40 mg/kg。
推荐15：最大负荷量的苯巴比妥仍不能控制的惊厥，应加用二线抗惊厥药物治疗。可选择的药物有左乙拉西坦、咪唑安定或劳拉西泮、利多卡因。
推荐16：如果能够获得左乙拉西坦的静脉制剂，优先选用。如无左乙拉西坦静脉制剂，可选择咪唑安定或劳拉西泮作为二线药物。
推荐17：如果选用利多卡因作为二线抗惊厥药物，应用时需要进行心脏监护。
推荐18：如果2个药物仍不能控制惊厥发作，可选择没有应用的二线抗惊厥药物作为第3个抗惊厥药物，建议和神经科医生一起制订抗惊厥治疗方案，采用多学科管理模式。
八、新生儿惊厥的维持治疗和疗程
长期应用抗惊厥药物对脑发育的影响是医生和家长担心的问题［10］。尽管新生儿抗惊厥治疗的最佳疗程尚缺少高质量的研究，医生和医院之间也存在较大的差异，但越来越多的证据支持应尽早停用抗惊厥药物［37, 38］。回顾性研究发现对新生儿症状性惊厥出院前停药与出院后继续用药，神经发育结局没有差异；前瞻性研究提示出院后继续用药的患儿神经发育结局更差［39, 40］。研究证实基于脑电监测的新生儿惊厥管理可以减少惊厥负荷、抗惊厥药物的累积剂量、出院后继续服用抗惊厥药物的人数［41］。
世界卫生组织新生儿惊厥管理指南建议对于神经系统检查正常和（或）脑电图正常的新生儿，惊厥控制72 h后可停用抗惊厥药物［4］。也有指南建议临床检查正常，不考虑病因和脑电图，可在出院时停止所有药物［5, 6］。
目前常用的维持治疗药物包括苯巴比妥、左乙拉西坦。存在静脉通路且可获得静脉制剂，可静脉给予。维持治疗以口服为主。如果1种药物可以控制，首选苯巴比妥维持治疗；需要2种药物才能控制可以根据药物的可及性以及所在医院的习惯选用左乙拉西坦、苯二氮䓬类、苯妥英钠等［4, 5, 6，26］。也可在神经科医生的指导下选择卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠等。有报道卡马西平可能是苯巴比妥或苯妥英钠在维持治疗中的有效替代，口服10~15 mg/（kg·d）可有效控制惊厥。这些抗惊厥药物在新生儿中应用的资料较少［4, 5, 6，27］。
推荐19：有条件的单位应基于脑电生理监测评估抗惊厥药物疗效和合理用药。
推荐20：惊厥发作超过3 d、单一药物不能控制发作、神经影像学存在广泛异常、神经系统检查异常、癫痫患儿需要给予维持治疗。
推荐21：维持治疗首选苯巴比妥，单一药物不能控制发作者可加用左乙拉西坦或咨询神经内科医生。
推荐22：对于神经学检查正常和（或）脑电图正常的新生儿，如果新生儿惊厥停止发作超过72 h，考虑停止使用抗惊厥药物。如果惊厥复发，重新启动抗惊厥治疗。
九、惊厥患儿随访
如果出院时神经系统检查异常或脑电图异常应继续用药，1个月后随访重新评估。尚未见证据表明逐渐停药对惊厥复发和病死率等短期结果有影响，也未发现对继发性癫痫或神经发育障碍等长期结果有影响［4，9］。对于应用多种抗惊厥药物控制的患儿尚无停用顺序的研究，尽管不同医院间存在差异，但多数最后停用的是苯巴比妥［4］。
推荐23：惊厥新生儿应定期进行门诊随访，根据神经系统检查结合脑电图评估决定后续治疗。
推荐24：使用单一抗惊厥药物控制惊厥发作的新生儿可突然停药，不需要逐渐减量。
推荐25：需要1种以上药物控制惊厥发作的新生儿，应逐一停止，苯巴比妥是最后停止的药物。
十、新生儿神经重症监护、区域协同管理和持续质量改进
在新生儿神经重症监护中，以脑保护为目标，利用多模态监测和多学科协作的管理模式，在惊厥管理中具有极大的优势。在此基础上可组建新生儿惊厥区域协同管理［41, 42］。通过区域医疗中心组建的新生儿神经重症监护团队管理更复杂的脑损伤患儿。进而解决新生儿VEEG设备和专业技术人员不足的现况。通过组建区域脑电监测网络，开展远程会诊服务，实现24 h不间断服务［42］。完善与惊厥有关的实验室检查包括遗传代谢性疾病、病理活检、酶学检测、分子诊断等［43］。新生儿区域协同管理有助于统一惊厥诊断和治疗，双向转诊，规范化培训，持续质量改进。
推荐26：基于新生儿神经重症监护和区域协同的新生儿惊厥管理模式可优化新生儿惊厥管理。
引用: 中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 新生儿惊厥临床管理专家共识（2022版） [J] . 中华儿科杂志, 2022, 60(11) : 1127-1133.
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