体外膜肺氧合抗凝管理现状和挑战

引用: 司向, 管向东. 体外膜肺氧合抗凝管理现状和挑战 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(25) : 1864-1869.

摘要

体外膜肺氧合（ECMO）的抗凝管理面临着巨大挑战，出血或栓塞等凝血系统相关并发症是影响患者死亡率的主要因素之一，如何把控血栓形成与出血并发症之间的动态平衡成为ECMO管理的重中之重。本文对ECMO支持期间的凝血改变，如何选用合适的抗凝药物和抗凝监测手段进行论述，旨在对ECMO患者最佳的抗凝策略进行探讨，更好地服务于ECMO患者。

随着重症医学和体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技术的蓬勃发展，体外膜肺氧合（ECMO）被越来越多应用于严重心肺衰竭患者。自1990年以来，ECMO的使用在全球范围内增加了近10倍，截至2020年7月，ECMO支持患者累计133 371例，生存率达70%，我国ECMO支持例数也呈猛增趋势。尤其2020年全球爆发新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情，ECMO因成功救治危重症COVID-19患者走入大众视野。尽管随着生物工程技术以及医疗水平的提高，ECMO治疗生存率明显提高，但其相关并发症成为临床医生必须面对的棘手问题，其中出血或栓塞等凝血系统相关并发症是影响患者死亡率的主要因素之一，如何平衡抗凝和出血的矛盾成为ECMO管理的重中之重。

一、ECMO支持期间凝血系统特点

正常机体中，虽然血液与血管内皮接触，但血管内皮可分泌产生多种抗凝及促凝因子，两种成分之间的平衡保证血液在血管内的正常流动，避免血管内血栓形成。对于ECMO患者，机体全身血液与ECMO管路及膜肺的异物表面产生持续接触，尽管ECMO系统及动静脉插管和管路采用多种涂层技术来增加生物组织相容，但仍无法同正常血管内皮细胞一样具有分泌功能，产生抵抗血栓形成的类似内皮的保护机制。因此，ECMO患者凝血系统向促凝方向倾斜。当血液与ECMO生物材料表面接触时，首先纤维蛋白原、纤连蛋白、血管性血友病因子等蛋白被吸附于材料表面，之后纤维蛋白原被更高亲和力的Ⅻ因子、Ⅺ因子所取代，Ⅻ因子通过构象变化自动激活，从而通过内源性凝血途径触发凝血酶生成。被材料表面所吸附的蛋白通过与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合介导血小板的吸附、粘连及活化，从而形成血小板-凝血酶复合物。此外，血小板在管道和泵中会受到剪切力影响，导致血小板聚集增加；血液与管路表面接触引发的炎症反应也会导致机体处于高凝状态。

在ECMO过程中，内源性凝血途径起主要作用，外源性凝血激活作用较弱。但大部分患者在进行ECMO支持前接受过多种有创抢救治疗，因此外源性凝血仍然在凝血酶的产生过程中起到了重要作用。当血管内皮受到损伤时，成纤维细胞、平滑肌细胞及血浆中的单核细胞等多种细胞受到刺激后释放组织因子，与血液中的Ⅶ因子结合形成复合物，一方面直接激活Ⅹ因子和Ⅸ因子，另一方面诱导Ⅶ因子继续活化，加速凝血过程，放大凝血瀑布。

二、ECMO支持期间抗凝药物的选择

ECMO患者的高凝状态使患者及ECMO回路易于形成血栓，一篇荟萃分析显示尽管在ECMO运行期间进行了抗凝治疗，血栓的发生率仍有8%~12%，其中主要以回路及氧合器血栓、肢端缺血及卒中为主。而抗凝所导致出血则是ECMO最常见的并发症，根据国际体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）登记，ECMO患者出血发生率为24%；有研究显示进行静脉-静脉ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）支持的重度急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者发生出血并需要进行红细胞输注的发生率为46%，远高于未进行ECMO支持的ARDS患者（28%）。最近一项包括21项研究［7 190例接受VV-ECMO或静脉-动脉ECMO（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）的患者］的荟萃分析结果显示，ECMO运行期间出血事件的发生率为17%~51%。出血可发生在手术部位、ECMO置管部位、腹腔及腹膜后、肺部及颅内（VV-ECMO患者颅内出血率为3.6%，VA-ECMO患者为1.5%）。因此，ECMO支持期间如何选用合适的抗凝药物，既能防止管路、氧合器血栓形成，又能减少患者出血风险，成为ECMO抗凝关注的焦点。

1.普通肝素和抗凝血酶（antithrombin，AT）：

肝素仍然是目前ECMO患者最广泛使用的抗凝药物，Protti等发起的一项50个国家273个ECLS中心对于VV-ECMO抗凝的全球调研显示，97%的中心将肝素作为首选抗凝剂。肝素具有起效快、价格低廉、可被鱼精蛋白中和等优势，其通过与AT-Ⅲ结合，将AT-Ⅲ的活性增强1 000~2 000倍发挥抗凝作用。激活的AT-Ⅲ可抑制凝血酶、Ⅸa、Ⅹ、Ⅺa和Ⅻa因子活性；其中凝血酶对AT-Ⅲ的抑制最为敏感，从而阻断纤维蛋白原向纤维蛋白转化，防止凝块的形成并延长了血液的凝结时间。但肝素并非最理想的ECMO抗凝剂，因其只能抑制可溶性的游离凝血酶，不能抑制已与纤维蛋白结合的凝血酶。ELSO指南建议在ECMO插管时给予50~100 U/kg的初始剂量，随后在ECMO运行期间给予7.5~20.0 U·kg^-1·h^-1的维持剂量，并根据临床情况和实验室检测进行调整，例如患者存在出血性疾病或近期手术。

肝素依赖AT发挥抗凝作用，AT的缺乏会影响肝素的量效反应。AT是在肝脏中产生的内源性抗凝剂，其正常功能活性范围为80%~120%。体外循环期间AT加速消耗，或者肝功能不全导致AT合成减少等均可导致AT水平下降，从而限制肝素的抗凝效果。ECMO支持期间，由于AT的消耗速度高于肝脏产生的速度，导致患者容易发生获得性AT缺乏症，出现肝素抗凝无效而不断上调肝素剂量，即肝素抵抗。例如对于1例70 kg进行ECMO支持的患者，假若使用肝素的剂量超过35 000 U/d或>20 U·kg^-1·h^-1才能达到抗凝目标时，应警惕是否由于AT水平下降导致出现肝素抵抗。此外，1岁以下幼儿体内AT明显缺乏，其AT水平在7~12个月时才逐渐达到成人水平；健康儿童中AT水平也因年龄而显著不同。AT可通过输注新鲜冷冻血浆、纯化的人源AT浓缩物或重组形式的人AT来补充，但是对于AT补充的时机、目标和速率均缺乏相关指南共识，不同ECMO中心之间对于是否补充AT也存在争议，Protti等发起的全球调查显示，仅有48.7%的ECMO中心常规监测AT，38.1%的ECMO中心进行AT补充。2020年Panigada等的一项前瞻性随机对照研究纳入48例ECMO患者，治疗组进行AT补充维持血浆AT在80%~120%，对照组未进行AT补充，结果发现治疗组并未降低肝素的剂量，出血和（或）血栓的发生率也未降低。这引起了学者们的广泛讨论，焦点在于对照组和治疗组基线AT水平差异并无统计学意义。后续Panigada等对补充AT的患者进行亚组分析，显示和基线AT<80%的患者相比，基线AT<60%者进行AT补充可显著减少其肝素剂量。这与当前的临床实践相符，AT活性明显降低（<50%）的患者才可能出现明显的肝素抵抗，因此在这部分患者中补充AT或许才能发挥其最大价值。

此外，肝素还可与血小板因子4结合形成抗原复合物，诱发特异性Ig抗体产生，导致血小板活化，发生肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）。研究发现，ECMO患者应用肝素抗凝HIT发生率为6.4%（19/298），其中89.5%（17/19）发生血栓事件。尽管HIT发生率不高，但是一旦发生，后果极其严重。成人HIT通常在输注肝素5~14 d后发生，出现血小板计数减少到基础值50%以下及动静脉血栓形成。ECMO患者发生HIT时，可以用直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitors，DTIs）代替肝素进行抗凝管理。

2. DTIs：

DTIs是一类直接与凝血酶活性部位结合的抗凝剂，不仅能抑制游离凝血酶，还能抑制已经与纤维蛋白结合的凝血酶。DTIs具有半衰期短，可预测药代动力学，不依赖AT，不导致HIT等优势，但也存在缺乏拮抗剂、尚无可靠的实验室监测手段、需要经肝肾代谢等问题。目前ECMO抗凝管理中较常用的为比伐卢定、阿加曲班，这两种药物的代谢途径、半衰期等各有所不同，需要根据具体患者情况选择。

比伐卢定是水蛭素的合成类似物，与凝血酶可逆结合，静脉输注的起效时间为2~4 min，肾功能正常的患者，其半衰期约为25 min。比伐卢定主要在血液中被蛋白酶降解，约20%由肾脏清除，因此在ECMO患者肾功能不全应用时需要适当降低剂量，而使用肾脏替代治疗时则需要适当增加75%~125%的剂量。目前ECMO患者使用比伐卢定的剂量尚无共识，ELSO指南推荐儿科患者初始剂量为0.05~0.5 mg/kg，维持剂量0.03~0.10 mg·kg^-1·h^-1，监测活化部分凝血活酶时间（APTT）为基线的1.5~2.5倍。2021年Rivosecchi等对成人ECMO患者的回顾性研究显示，和肝素相比，应用比伐卢定抗凝使ECMO回路血栓事件的发生率明显下降（32.7%比17.3%），出血发生率明显减少（40.7%比11.7%），血制品输注量显著减少。Li等荟萃分析同样显示了比伐卢定的可行性和安全性，比伐卢定较肝素能显著减少成人ECMO患者的血栓发生率，并且可能带来生存获益。鉴于既往研究均为回顾性研究，期待更多高质量的前瞻性研究来证实这些发现。需要注意的是，由于比伐卢定主要在血液中被蛋白酶降解代谢，因此当血流瘀滞时容易导致自发性血栓形成，例如心脏衰竭时进行VA-ECMO支持，部分患者左房左室可能会出现血液瘀滞，超声表现为“烟雾效应”，这时若应用比伐卢定抗凝会导致心脏内血栓形成的风险增加。此外，当准备撤离ECMO时，ECMO流量较低，也要警惕血栓形成。

阿加曲班同样可逆地与凝血酶结合发挥抗凝作用，其主要在肝脏中代谢，因此在肝功能不全患者中半衰期延长，肾功能不全或需要连续肾脏替代治疗的患者无需调整剂量。阿加曲班的起效时间为30 min，半衰期为45 min，目前主要用于可疑HIT者。一项对307例应用阿加曲班抗凝的ECMO患者进行的系统回顾显示，阿加曲班通常不使用负荷剂量，维持剂量在0.05~2 μg·kg^-1·min^-1，APTT是最常用的监测参数，也有研究使用活化凝血时间（activated clotting rime，ACT）进行监测，APTT目标控制在43~70 s到60~100 s，ACT目标控制在150~210 s到180~230 s，其出血和血栓发生率与使用肝素的患者无明显差异。此外，Beiderlinden等研究发现，当阿加曲班剂量增至2 μg·kg^-1·min^-1时，ECMO患者出血风险显著增加。目前ELSO指南建议，无论是否给予负荷剂量，阿加曲班的维持剂量为0.5~1 μg·kg^-1·min^-1，监测APTT为基线的1.5~2.5倍。

3.低剂量抗凝或无抗凝：

ECMO患者进行持续、全身性抗凝，防止ECMO回路血栓形成是重症医学共识，但是对于创伤、活动性出血或高危出血风险的患者，抗凝策略的选择面临着巨大的风险和挑战。一些小型研究开始探索ECMO患者保守抗凝策略的可行性，Lv等进行的一项荟萃分析纳入了7项对比保守抗凝策略（APTT<45 s或ACT 140~160 s）和标准抗凝策略（APTT 50~70 s或ACT 180~220 s）的研究，结果发现保守抗凝的ECMO患者胃肠道出血及手术部位出血的发生率明显降低，血栓事件发生率则无明显差异。也有研究发现，VV-ECMO患者在仅接受皮下低分子肝素（40 mg/d）进行预防性抗凝的情况下，只有4例因血栓阻塞导致ECMO泵停止工作，期间无患者发生致命性出血，且输血量明显减少。这些提示ECMO支持期间的抗凝手段并不唯一，较低的抗凝强度有可能满足ECMO患者的抗凝需求。因此，对于有抗凝禁忌者，保守抗凝策略或许是一种安全的选择。此外，Wood等尝试在VA-ECMO患者中不进行常规抗凝，结果发现即使缺乏常规全身抗凝，ECMO泵衰竭或血栓形成的发生率也并未增加。Olson等对未进行抗凝治疗的ECMO患者进行了一项系统回顾，纳入34项研究201例患者，结果显示ECMO管路血栓形成27例（13.4%），血栓形成19例（9.5%），其发生率与接受持续全身抗凝者无显著差异。尽管如此，目前ECMO支持期间不进行抗凝的尝试仅局限于部分临床报道，临床效果可能存在偏倚，且实施风险较高，指南中亦尚无明确说明，有待更多前瞻性研究证实。

三、ECMO抗凝的监测

为了保证ECMO最佳的抗凝效果，需要考虑年龄、基础疾病、ECMO持续时间、肝素剂量、AT活性等多种因素，例如COVID-19全球流行以来，较多研究发现COVID-19患者具有血栓形成高危风险，建议适当上调ECMO抗凝目标。目前临床常用的凝血诊断试验包括血小板计数、AT、ACT、APTT、抗凝血因子Xa（抗Xa）、凝血酶原时间和国际正常化比率（PT/INR）、血栓弹力图（TEG）或旋转血栓弹性测量（rotational thromboelastometry，ROTEM）。凝血过程非常复杂，上述诊断试验仅能测定部分凝血过程，不能完全预测临床相关的凝血结果，包括血栓形成或出血风险。因此，临床医生需知悉每种诊断试验的优点和局限性，以及在ECMO抗凝监测中的作用，从而实现防止血栓形成和出血之间的平衡。

1.肝素的抗凝监测：

ACT是一种快速、简单易行的床旁全血凝固时间测试方法，被ECMO中心广泛用于指导肝素的使用及抗凝监测。2013年ELSO的调查显示，已注册的ECMO中心约97%使用ACT作为凝血监测的手段，94%的中心除监测ACT外同时监测APTT。ACT局限性在于不够精准，不能特异性地评估肝素活性，多种因素可独立于肝素剂量导致ACT延长，包括血液稀释、血小板功能和数量、低温、低纤维蛋白原血症和凝血因子缺乏等。研究显示在肝素正常使用的剂量范围内，ACT与肝素浓度的相关性较差，ACT与APTT也不存在相关性。因此，完全依赖ACT来滴定ECMO期间肝素的剂量并不可靠。

APTT是基于血浆的凝块形成测定，用于评估内源性和共同凝血途径。APTT通常在实验室进行测试，其结果不受血小板或红细胞计数的影响，这可能是APTT与肝素浓度相关性更好的原因之一。APTT与肝素剂量存在中度相关性，当血浆肝素浓度为0.1~1 U/ml时，APTT是监测肝素水平的敏感试验，但当血浆肝素浓度>1 U/ml时，超出APTT和肝素的线性关系，APTT指导肝素的调整价值有限。此外，临床常出现肝素输注速度不变而APTT明显波动的情况，这导致肝素剂量调整频率及APTT监测次数的增加；并且由于APTT无法实现床边监测，制约其成为理想的监测手段。

抗Ⅹa因子水平可直接反映肝素对Ⅹa因子的抑制作用，研究显示与ACT或APTT相比，抗Ⅹa与肝素浓度具有更高的相关性。因此，ECMO中心越来越倾向于通过监测抗Ⅹa因子来指导肝素剂量的调整，尤其在儿科患者中。Protti等发起全球调研显示，已有62个中心（22.7%）将抗Ⅹa活性作为ECMO患者抗凝监测。ELSO指南推荐抗Ⅹa因子目标值为0.3~0.7 U/ml，但在临床实践中各国及ECMO中心存在很大差异，上述国际调查各中心抗Ⅹa的目标波动在0.2~1.0 U/ml。近期Descamps等研究发现，抗Ⅹa活性是ECMO患者出血并发症的独立危险因素，当抗Ⅹa>0.46 U/ml时可预测出血事件。另外Figueroa Villalba等研究发现，在为期4年从ACT过渡到抗Ⅹa指导抗凝过程中，抗Ⅹa≥0.25 U/ml的患者比抗Ⅹa<0.15 U/ml的患者ECMO管路更换减少59%；并且使用抗Ⅹa监测抗凝可使患者出血率从69%降至51%。综合上述研究，抗Ⅹa因子0.25~0.45 U/ml可能是更加精准有效的滴定目标。Willems等进行了一项纳入26项研究2 086例接受ECMO治疗的患者的荟萃分析，结果发现与基于时间（PT/APTT/TEG）的策略相比，基于抗Ⅹa的抗凝策略与ECMO患者较少的出血事件和死亡率降低相关，且不增加血栓性事件。由于研究之间的异质性，有待前瞻性随机对照研究进一步探索。

TEG或ROTEM是定量评估全血形成血栓能力的试验，主要检测血液样本在低剪切应力下凝固期间的黏弹性变化，因此是对凝血过程的综合评估。研究证实APTT与TEG参数（R时间、K时间和α角）相关，其中R时间与APTT之间的相关性最强。迄今为止，尚未有比较黏弹性试验和常规监测指导ECMO患者抗凝的大规模多中心临床研究。最近一项小样本、前瞻性探索研究，纳入42例VV-ECMO患者随机分为两组，试验组基于TEG（R时间16~24 min）指导肝素抗凝，对照组基于APTT（APTT 1.5~2.0倍），尽管两组之间出血或血栓事件没有差异，但是TEG组使用的肝素剂量明显少于APTT组。虽然需要更大规模的试验，但这项探索性研究的结果令人鼓舞，证实了TEG指导抗凝的可行性和安全性。

2. DTIs的抗凝监测：

DTIs的监测更具挑战性，APTT为DTIs抗凝治疗的首选监测参数，建议维持正常值的1.5~2.0倍。在新生儿中尤为棘手，通常需要联合APTT和ACT来确定DTIs的抗凝效果，但需要注意ACT并不受DTIs的直接影响，两者之间的非线性关系可能导致剂量调整不准确。目前唯一可用于监测比伐卢定抗凝效果的方法是蛇毒凝固时间（ecarin clotting time，ECT），这是检测水蛭素凝血作用的金标准。然而，由于并非所有中心都通用，ECT并未成为ECLS的抗凝管理推荐。随着ECMO患者应用DTIs抗凝愈加普遍，我们期待多中心的经验，有助于DTIs抗凝监测形成指南及共识。

综上，目前，对于ECMO患者的抗凝仍然缺乏标准化的管理方案，抗凝的临床实践和监测均存在明显的异质性，并且随着患者群体变得更加复杂化和多样化，ECMO的抗凝管理面临着巨大挑战，如何把控血栓形成与出血并发症之间的动态平衡成为ECMO管理的重中之重。最佳的抗凝治疗依赖于对多种抗凝措施的全面及标准化评估，并与患者的临床状态及其出血或血栓并发症风险相结合。只有全面地掌握ECMO患者凝血特点，灵活应用不同类型的抗凝药物，并结合临床综合应用各种抗凝监测技术，才能实现理想的抗凝管理，进一步提高ECMO患者的临床结果及远期预后。

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