心脏骤停后的脑损伤

摘要

心脏骤停可导致缺氧-缺氧缺血性脑损伤，是因为信号级联反应导致细胞膜和重要细胞器受损，从而导致细胞在低氧或无氧环境下死亡。一些大脑区域比其他区域更容易受损，因此缺氧-缺氧缺血性脑损伤患者会出现不同结局，包括意识或警觉性降低、记忆力减退、运动不协调和癫痫发作。一些患者可能有轻微的功能缺陷，而另一些患者可能有严重的损伤，甚至进展为脑死亡。尽管心脏骤停的发病率和死亡率仍然很高，但高质量的心肺复苏是一种经过验证的可以改善患者预后的方式。诱导性低温，包括心脏骤停后立即物理降温，可以降低脑损伤、发病率和死亡率。心脏骤停后的神经系统功能预后评估具有挑战性，需要多模态监测，包括神经系统查体、影像学、脑电生理和生物标志物。   

关键词：大脑；损伤；心脏骤停；低氧；缺氧

引言

心脏骤停可能导致毁灭性的不可逆转的脑损伤或死亡；然而，心脏骤停后复苏的治疗进展为患者、家属和临床医生提供了新的希望。心脏骤停后的脑损伤管理是复杂的，需要多个专科医生和医务部门的合作和协调。

在这里，我们回顾心脏骤停可能导致脑损伤的机制，探索限制损伤严重程度的技术，考虑心脏骤停后的各种神经系统结局，并讨论临床医生如何利用多模态监测来评估心脏骤停后的预后。由于这些专题很复杂，我们没有进行详细的讨论，而是提供一个相对广泛的概述，以确定知识框架。

原发性和继发性神经系统损伤

为了彻底了解心脏骤停时脑损伤的性质，我们必须首先探索大脑在大范围血压下维持相对恒定血流的主要机制。大脑通过高度复杂的机制感知动脉输送的血流量、含氧量及其对血流量的需求。通过脑血流自动调节的过程，大脑能够确定是增加还是减少血流，随后通过调节血管半径来实现对血流量的控制（见图1）；血管半径对血流量影响最大。为了帮助理解这个概念，考虑一根软管将水从泵中输送到桶中。如果软管像吸管一样细，经过一段的时间，水桶不会装满。相比之下，如果软管像水管一样粗，那么在同一时间内水桶内的水会迅速溢出。生理上，高血压会导致更多的血液流向大脑。由于过多的血流会造成损害，大脑会反射性地通过收缩血管来减少血流，相反，低血压导致流向大脑的血量减少，因此血管扩张以增加血流。正常人收缩压压通常在90-130 mmHg，而收缩压在 50-150 mmHg时脑血流自动调节机制通常是正常的。

然而，在心脏骤停的情况下，由于内在的自动调节机制无法补偿突然的血流不足，大脑受到损伤。高质量的心肺复苏（CPR）使一些血液流向大脑，但这并不像正常的心脏功能那样有效。由于这种损伤，大脑经历的损伤被称为缺氧-缺氧缺血性损伤。

心脏骤停后几秒钟内，大脑灌注不足会引发一系列破坏性过程，导致神经元损伤（见表1）。最初，由于氧储备耗尽，患者在几秒钟内失去意识。持续缺氧约4分钟后，脑细胞开始遭受永久性损伤。以三磷酸腺苷（ATP）形式存在的细胞能量储存迅速耗尽，细胞膜上依赖能量的泵停止工作。膜完整性丢失导致被称为细胞因子的各种炎症化学物质释放，引发额外的炎症级联反应，同时钙进入细胞并损害整体代谢功能。此外，神经递质，负责神经元间通讯的化合物，也会被释放；这些物质因过度的电活动引起兴奋性毒性，导致各种化学物质和水涌入细胞，导致细胞肿胀和死亡。

继发性损伤是造成神经元死亡的重要原因。其中一个机制称为再灌注损伤，血流和氧的重新引入可能会自相矛盾地导致细胞死亡。在心脏骤停低灌注后，循环恢复后会出现短暂的高灌注。当这种情况发生时，由于脑血管系统以及血脑屏障完整性受损，无法对有害的代谢产物进行有效隔离。同时也可能出现水分通过脆弱的血管内膜扩散而出现组织水肿。由于内源性抗凝因子的产生受损，血管内也可能形成血栓。休克导致防御机制受损的细胞会因产生促炎症化合物和高活性分子氧自由基而受到进一步损伤。这些分子从其他结构中清除电子；在这个过程中，它们可以在微观水平上破坏细胞内容物、DNA/RNA框架和关键结构。不幸的是，损伤并没有在这个阶段结束；相反，在几天的时间范围内，延迟的脑损伤可能会继续对受伤部位造成破坏。心脏骤停后大脑自动调节功能受损。研究表明，心脏骤停后大脑能够适当调整和补偿血流变化的血压范围是下降的。在心脏损伤和压力调节受损的情况下，大脑自动调节功能受损会给大脑带来灾难性的后果。

最大限度的减少心脏骤停后的神经系统损伤

关于如何将心脏骤停引起的脑损伤降至最低，最初的努力聚焦在心脏骤停期间维持对大脑的灌注。在心脏骤停的现场，无论是院内还是院外，都必须尽快开展高质量的心肺复苏。尽管CPR不如心脏生理性血流泵出有效，但已被证明能改善预后，尤其是当CPR以高质量的方式进行时，包括良好的按压深度和频率、适时的辅助呼吸，同时非常关键的是，需要对可电击的异常心律进行早期除颤。

不幸的是，尽管心肺复苏取得了重大进展，但心脏骤停患者的预后仍然很差。根据美国心脏协会（AHA）2019年的数据，美国成年人院外心脏骤停存活率为10.4%，院内心脏骤停存活率为25.6%。患者预后往往存在较大差异；研究发现，当心脏骤停时有旁观者目睹并立即开始CPR，或心脏骤停的原因是可电击的心律（室速或室颤）时，预后更好。不同医疗中心的治疗效果也各不相同，心脏停搏患者数量较多、有创干预设备可用性越高的医疗中心患者存活率越高。鉴于对影响预后的可能因素缺乏明确的理解，心脏骤停已被 AHA 视为需要临床研究的关键领域。在过去的二十年中，已经探索了多种神经保护策略，包括使用生长因子/激素、抗氧化剂和神经保护气体，但目前没有一种治疗方式表现出对患者预后的明显的改善。

 然而，一种被认为有效的神经保护策略是目标体温管理，即把体温降低到低于正常温度。这种方法在20世纪40年代作为一种治疗手段被引入，并在临床前啮齿动物和犬类的研究中取得了进展。一项荟萃分析进一步支持了这一方法，显示低温在多种心脏骤停的动物模型中具有有益作用。20世纪90年代末，对人类的首次临床研究表明，治疗性低温有潜在的治疗效果。2002年，在澳大利亚和欧洲进行的两项试验显示，在心脏骤停后立即诱导低温至32-34°C（正常体温为37°C），可减少脑损伤，提高生存率，并改善神经系统的功能结局。

随后的研究表明，使用更温和的降温治疗，如设定目标体温为36°C时，患者的预后更好。然而，最近的一项研究（2013年）比较36和33℃的目标温度时，病死率和患者结局没有明显差异。目前有多项研究正在进行中，试图确定心脏骤停后低温是否有益。例如，TTM2试验目前正在评估将体温降至33°C与正常体温/发热控制患者的神经系统结局的差异。但有关这种可能的方法的许多其他细节--即诱导和维持低温的理想方法、降温的速度、最佳温度、低温的持续时间以及复温的速度--目前还没有确定，需要更深入的研究。

低温可能通过阻碍上述损伤级联反应中的部分机制来改善患者预后。研究表明，低温可以减少脑组织的代谢需求，最大限度地减少破坏性酶促过程和自由基反应，从而保护细胞膜的完整性，同时限制酸性化学物质的积累，减少发热，并抑制与信号传导失调相关的兴奋性毒性。低温还可以通过减少心脏细胞的代谢需求、防止心脏的异常重塑以及潜在地降低心力衰竭的发生率来限制心脏损伤。

与任何干预措施一样，低温疗法并非没有副作用。推荐的方案可以分为三个不同的阶段，每个阶段都有自己的潜在并发症。在第一阶段，即诱导阶段，借助冰袋、冰毯或注射冰盐水尽快降至目标温度。在这个阶段，病人有血压波动、电解质紊乱、心律失常和寒战的风险；而且，寒战是一种常见的必须加以控制的症状，它通过产生热量而使患者难以达到目标低温，也可能导致明显的肌肉分解。这些并发症可能持续到第二个阶段，即维持阶段。在此阶段，可能会出现其他并发症，包括凝血异常（凝血因子的功能受损）和感染（免疫细胞功能受损）。最后，在开始降温约 24 小时后，患者进入复温阶段，在此期间以每小时约 0.5 °C 的速率进行控制性复温。在此期间，患者可能会再次出现明显的电解质紊乱、心律失常和容量变化。鉴于与不良神经系统结局显著相关，必须小心避免高热。这整个过程还需要使用镇静和肌松药物，这将在患者管理和神经功能预后评估中引入了复杂因素，后文将稍作讨论。

在目前的实践中，由重症医生、神经专科医生、心血管专科医生、呼吸专科医生、泌尿系统专科医生、肝脏以及其他亚专科医生组成的多学科团队密切联系合作管理心脏骤停后的患者。根据各医疗中心不同的治疗流程，尽一切努力将患者快速降至32–36°C的目标温度。虽然低温是目前指南推荐的治疗方法，但不同中心的治疗方案和临床实践各不相同。无论心脏骤停发生的地方（院内或院外）和最初的异常心律如何，都应尽可能积极地预防心脏骤停患者出现高热。对心脏骤停前严重虚弱的人或者心脏骤停后精神状态良好的人进行目标体温管理时，需要根据具体情况制定不同的治疗方案。除了减轻脑损伤和促进脑恢复外，还必须特别注意预防心脏损伤。为此，必须进行冠状动脉血运重建以及早期物理治疗和专业治疗后的康复治疗。管理过程中，需要关注所有器官系统，多学科之间的密切合作以确保治疗效果是必要的。

心脏骤停后的神经系统结局

在广泛的神经功能缺陷背景下，有一些脑损伤的表型更为常见。这些功能缺陷与某些大脑区域对缺氧损伤的敏感程度有关，包括海马、小脑、基底节、皮质和丘脑（见表2）。意识和警觉性降低（主要由皮层、丘脑和脑干介导）通常是损伤早期急性期最明显和最令人痛苦的临床特征。患者可能对周围环境没有警觉或意识，并且可能无法进行有意义的互动；在严重的情况下，可能会昏迷。患者还可能因海马体受损而出现短期记忆缺陷。当发生小脑和基底神经节的损伤，患者可能会出现运动问题，例如肌阵挛（不自主运动）。患者也可能因皮质受损而出现各种注意力问题（无法专注于任务、听懂对话或倒数一周中的天数）和执行功能缺陷（社交不当行为）。神经功能的恢复也可能因局灶性和广泛性脑损伤引起的癫痫发作而复杂化。血流动力学方面，患者可能会经历脑干损伤引起的血压、体温、心率和呼吸等生命体征的波动。如果患者在心脏骤停期间发生卒中，也可能出现肢体力量和感觉的局部丢失。这种心脏骤停后卒中的发生可能是由于血凝块从心脏移位到大脑或流向大脑的血流量总体减少。 

损伤发展到最后是脑死亡：一种临床状态，大脑和脑干受到不可逆的损伤，导致患者处于昏迷状态，无法进行自主呼吸或产生脑干反射。年轻、女性、非可电击停搏心率和长时间的心脏停搏（>30 分钟）是进展为脑死亡的重要危险因素。诊断为脑死亡的患者在法律上已经死亡。  

临床医生根据症状、意识和警觉性水平以及日常活动的功能状况，使用改良的Rankin量表（mRS）和大脑功能分类（CPC）等量表来评估神经系统的恢复情况（表3）。虽然这些量表不如全面的神经系统体格检查详细，但在研究结局和神经系统状态的整体评估时，它们很有用。因此，国际心肺复苏委员会最近制定了一项关于神经功能结局报告的新标准，以保持多个研究试验之间的一致性。他们建议临床试验应报告三个主要方面：（1）存活率，（2）出院时和出院后30天通过mRS测量的神经功能结局，以及（3）通过各种评估工具测量的健康相关生活质量。

心脏骤停后的神经系统预后

不幸的是，脑死亡、昏迷或植物人状态以及其他原因导致的死亡是心脏骤停后的常见结局。在关于心脏骤停的临床综述中，需要认识到的一个事实是由于过早的神经功能预测，患者存在早期撤退生命支持治疗（WLST）的现象。在一些研究中，高达21%可能恢复良好的患者，由于过早开始神经功能评估，不适当地选择了早期撤退生命支持治疗。正如我们讨论的那样，通过对可用监测工具的正确组合，临床医生可以更精确地识别心脏骤停后预后极差的患者。这些信息可以帮助患者家属对治疗目标做出更适当的判断。医生必须谨慎尽责，及时提供准确的预后评估结果。

心脏骤停后的神经预测是一项具有挑战性的任务，因为没有一套完整的检查或流程来明确患者恢复的时间和程度。在损伤的极端情况下，脑死亡可以通过详细的神经系统体查、呼吸暂停试验以及其他确认性试验来确定。然而，大多数情况下，患者并没有发展为这种极端灾难性损伤，而是处于有意识和脑死亡之间的灰色地带，这需要多模态监测来进行谨慎的神经功能预后评估（总结见表4）。

准确地预测结局通常需要由经验丰富的临床医生进行神经学评估。指南建议，在涉及使用低温的情况下，评估者在复温至少72小时后才能根据各项临床检查进行预后判断。此外，有必要确保各项检查不受镇静药物和麻醉药物的影响。医生还必须考虑感染和代谢紊乱对脑功能的影响。这是一项有挑战性的工作，尤其是在低温治疗后，因为降温会显著影响细胞代谢过程；心脏骤停本身也可能影响到肾脏和肝脏，它们在清除毒素和药物代谢发挥着重要作用。

  全面的临床体格检查应评估清醒程度、遵循指令的能力、脑干反射、运动能力和对疼痛的反应。瞳孔对光反射和运动反应已被证明在神经功能预后中具有最大预后评估效能。没有瞳孔对光反射预示着不良的结局，而运动反应的存在，特别是疼痛刺激后定位能力，通常预示着良好地结局。即使对于经验丰富的临床医生，这些检查结果的解释可能也具有一定难度。因此，辅助评估方式是神经功能预后的有用工具。

辅助检查，如计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）通常用于补充临床检查结果，试图对心脏骤停后的预后评估进行补充。脑损伤的影像学检查，如脑部不同区域之间的肿胀和明显边界的消失，同时存在临床检查结果不佳的情况，可能表明预后较差。

通过数学模型评估不同脑区水扩散的程度可以提供对预后的定量评估，但这需要更深入的研究。MRI是比CT更理想的成像方式，因为它能提供对细节更高的分辨率，但在什么时候进行MRI成像收益最大，还有待确定。然而，MRI评估在需要机械辅助支持的病人身上是不可行的，因为这些设备与高强度磁场不兼容。目前，神经影像学正在迅速发展，希望能推动对脑损伤和恢复的理解。图2为心脏骤停后严重脑损伤患者典型的CT和MRI成像。

脑电图（EEG）通过在头皮上放置电极以评估大脑的电活动，它提供了心脏骤停后的大脑的电生理数据。EEG在评估癫痫发作时尤其重要，癫痫发作可能表现为明显的异常运动或无任何运动。极低（爆发抑制）或无大脑电活动以及大脑对外部刺激（如声音或触摸）缺乏反应患者，通常表明预后较差。然而，脑电图抑制也可能受到镇静药物的或全身异常的影响。因此，临床医生在解读脑电图数据时必须考虑这些混杂因素。

体感诱发电位（SSEP）测试是另一项评估身体和大脑之间电信号传输的脑电图研究。研究表明，SSEP上没有信号（通常是N20信号，当刺激腕部神经的信息传输到大脑时，通常会产生N20信号）是预后不良的非常准确的预测因素，但是，并非所有有N20信号的患者都有良好的预后。已经进行了广泛的研究，以评估血液中作为脑损伤标志物和康复预测因子的候选生物标志物。目前，神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S-100B的相关研究已显示出有希望的结果，尽管这些标记物的水平升高与脑损伤的程度相关，但目前很难确定确切的诊断阈值。此外，这些生物标志物并不是脑损伤特有的，它们可能由于脑外原因而升高，例如某些癌症、血细胞分解，甚至在胸外按压后也会有所升高。虽然 NSE 仍然是目前唯一被指南推荐的生物标志物，但新的研究表明，神经丝轻链 (NfL) 和 tau 蛋白在诊断上具有特定优势。因此，它们可能很快会常规纳入心脏骤停后的预后评估流程；但目前仅限于实验室使用。

神经科医生依靠上述组合式的监测手段来补充他们的临床检查结果，并认识到几乎所有监测手段的准确性都是有限的，且受到混杂因素的影响。目前指南建议采用多模态的方式进行预后评估，并协助家属确定患者未来治疗方向。目前的研究正在探索使用上述一些工具进行神经功能评估的最佳组合算法，以进行最准确的预后评估。如上所述，虽然临床实践通常因医疗机构不同而有所差异，但所有临床医生都应注意避免不适当地早期撤回生命支持治疗，同时也要尽可能早地提供准确的预后判断。

结论

心脏骤停可导致广泛的神经系统不良结局。虽然大脑通常可以通过复杂的自我调节功能很好地适应变化以防止缺氧，但这些自动调节机制在没有血流的情况下失效，导致炎症级联反应从而造成神经系统损伤。早期的高质量 CPR 可以减轻损伤，但心脏骤停后患者的死亡率仍然很高。神经保护策略的广泛研究表明，目标体温管理（诱导性低温治疗）在改善心脏骤停后的发病率和病死率方面具有一定的前景。尽管如此，预防心脏骤停后神经系统损伤以及对神经系统功能预后的评估仍然具有挑战性。耐心等待以及多模态监测是必要的。此外，研究人员必须努力探索可能对预后产生积极影响的新机会，并确保对心脏骤停后患者结局的准确判断。

来源于中南大学湘雅医院重症医学科

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