双歧杆菌四联活菌片在消化系疾病临床应用的专家共识
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胃肠道微生态是胃肠道微生物群与其生存的胃肠道微环境共同构成的生态系统。胃肠微生物群与宿主之间稳定的相互作用关系，是维持人体健康的基础。当环境、饮食、病原体及心理等因素影响宿主时，胃肠道微生物群的结构、代谢与宿主间的相互作用可发生变化，导致原有的微生态平衡被打破，称为胃肠道微生态失衡 ［ 1 ］ ，由此可引起疾病。对胃肠道微生态失衡进行干预和调节，使其向有利于宿主健康或治疗疾病的方向发展，是当前消化领域的研究热点 ［ 2 ］ 。
常见的胃肠道微生态干预制剂及手段包括益生菌、益生元、合生元、后生素、抗生素、粪微生物移植及饮食干预等，其中益生菌制剂最为常用。益生菌是指当给予足够数量时，能够为宿主带来健康、有益且具有活性的微生物 ［ 3 ］ 。在我国，部分益生菌制剂已被批准在临床使用预防和治疗疾病 ［ 4 ］ 。
本共识意见针对处方益生菌制剂双歧杆菌四联活菌片，其适应证为肠道菌群失调相关的腹泻、便秘及功能性消化不良等。双歧杆菌四联活菌片包括婴儿双歧杆菌（CGMCC 0460.1）、嗜酸乳杆菌（CGMCC 0460.2）、粪肠球菌（CGMCC 0460.3）及蜡样芽孢杆菌（CGMCC 0460.4）。婴儿双歧杆菌是专性厌氧菌，双歧杆菌是有益菌，客观存在直接参与消化道膜菌群的构成，与人体共生互利 ［ 5 , 6 ］ ；嗜酸乳杆菌是应用最为广泛的益生菌之一 ［ 7 , 8 ］ ，协同双歧杆菌抑制有害菌，辅助营养吸收，促进新陈代谢；粪肠球菌构成肠道外层生物屏障，使其处于平衡状态。上述三者属于人体肠道原籍菌。蜡样芽孢杆菌为好氧菌，在肠道短期定植后消耗肠腔氧气有利于维持肠道的厌氧环境，促进婴儿双歧杆菌及嗜酸乳杆菌的定植和增殖 ［ 9 , 10 ］ ，并协同双歧杆菌刺激机体免疫系统产生分泌型免疫球蛋白A（sIgA）。同时，加入蜡样芽孢杆菌的双歧杆菌四联活菌片能够更好地促进和保证肠道正常菌群结构 ［ 11 ］ 。此外，双歧杆菌四联活菌片通过改善肠黏膜屏障功能，拮抗致病菌生长，调节机体免疫功能等途径维护肠道和机体健康 ［ 12 , 13 , 14 ］ 。
活菌制剂临床治疗效果具有菌株特异性和剂量依赖性，国内外已发布的益生菌临床指南中，推荐意见常精确到具体的菌株或组合 ［ 2 ， 15 , 16 ］ 。双歧杆菌四联活菌片在消化系统疾病中已得到广泛应用，近十余年在国内积累了大量的基础与临床研究结果，但尚未形成统一的临床指导意见。为规范和指导双歧杆菌四联活菌片的临床使用，中国医师协会消化医师分会联合中华医学会消化病学分会微生态学组从事有关消化系统疾病及儿科疾病微生态学工作的专家，并邀请临床制剂综合评价和指南制订方法学有关专家，共同总结更新该制剂的循证医学证据，制订本共识意见，为该制剂的临床应用提供参考依据。
指南制订方法学
1. 根据美国医学科学院（Institution of Medicine，IOM）最新指南定义，以世界卫生组织（WHO）在2014年发表的最新版本指南制定手册为指导，同时按照指南质量评价工具（appraisal of guidelines research and evaluation，AGREE）更新的第二版（AGREE Ⅱ）标准，制订本专家共识。
2. 制定目标：临床医师在应用双歧杆菌四联活菌片治疗消化系统疾病、儿科疾病时，能进一步了解其适应证、疗效、联合和规范应用等，使更多患者从治疗中获益和资源使用取得优化。
3. 指南工作组：指南工作组由指南指导委员会、指南制订小组、外部评审小组、指南秘书小组及指南实施与转化组组成。指南制订小组成员包括方法学专家，消化内科与儿科专家。指南主题及问题的确定：采用系统的文献回顾、利益相关人问卷调查、会议研讨的方式。
4. 文献检索：截至2023年6月1日，以中国知网（CNKI）、万方数据库为主要中文数据库进行检索，检索关键词为“双歧杆菌四联活菌片 or 思连康”；以Pubmed、Embase、web of science英文数据库进行检索，检索关键词为 ′bifidobacterium tetragenous viable bacteria′ OR ′bifidobacterium tetravaccine tablets′ OR ′CBLEB′ OR ′siliankang′。
文献检索类型优先确定为系统评价、荟萃分析与指南，若需制作系统评价/荟萃分析，则进行相应原始研究的检索。阅读题目和摘要排除不相关的文献，并按照纳入排除标准严格筛选相应文献。如果检索到3年内的高质量系统评价/荟萃分析，则直接使用；如果超出3年内的高质量系统评价/荟萃分析，则进行更新；如果质量低或没有相关的系统评价/荟萃分析，则在原始文献的基础上制作。
缺乏循证评价证据支持，或无法采用证据分级方法推荐的临床问题，又在前期临床问题遴选时属于重要临床问题的，则查找已公开发布的指南、共识、临床路径病例报告、病例系列等。
5. 证据与推荐意见分级：采用推荐强度的评估、制定与评价（GRADE）系统，证据质量分级通过5个降级因素（偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性、发表偏倚）分析后确定为高质量、中等质量、低质量或极低质量4个级别（ 表1 ）。推荐强度分为强推荐和弱推荐（ 表2 ）。
6. 共识形成过程：采用名义群体法（nominal group process）形成最终推荐意见，名义群体法的大致流程分为7步。（1）成立共识小组：以该研究领域经验丰富的专家为主，组织成立共识小组。（2）制定共识意见表：将需要形成专家共识的主题形成结构性调查问卷。（3）填写共识意见表：不进行任何讨论，每个成员独立填写，提出自己的推荐意见及支持自己意见的理由。（4）提交推荐意见表。（5）共识小组成员对争议问题进行现场讨论。（6）收集讨论意见。（7）统计形成最终共识意见，并结合讨论意见决定是否对个别题目进行再次投票达成共识。
7. 共识推荐意见投票原则：（1）任何一项投票率超过50%，可直接确定推荐方向及推荐级别。（2）若不能达到上述标准，但一个方向上两个选项合计超过70%则确定推荐方向，即给予推荐，推荐级别取弱级别。（3）若上述两项均无法满足，则进入下一阶段讨论共识过程。
8. 利益冲突的管理：在任何成员进入共识制订团队后立即填写利益声明表，并由共识指导委员会对其进行评价，以判断是否存在阻止或者限制其参加共识制订过程中的利益冲突。若是存在相关的利益冲突，由共识指导小组决定其是否参与或以何种程度参与共识制订。
第一部分 双歧杆菌四联活菌片在成人消化系统疾病中的临床应用
一、胃肠疾病
（一）幽门螺杆菌感染
疾病介绍：幽门螺杆菌（H. pylori）感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的重要致病因素。根除 H. pylori可以消除慢性活动性胃炎，延缓胃黏膜萎缩、肠上皮化生，降低胃癌的发生风险 ［ 17 , 18 ］ 。《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》推荐，在 H. pylori初次和再次治疗中，使用铋剂四联方案，疗程为14 d ［ 19 ］ 。然而，1项多中心、随机对照（RCT）研究显示，使用铋剂四联方案根除 H. pylori短期内（2周）导致肠道微生物种群的结构和功能改变，停药8周后肠道微生态失衡有所恢复，至停药1年基本恢复到基线水平 ［ 20 ］ 。
1.临床问题：对 H. pylori感染者，联合使用双歧杆菌四联活菌片的铋剂四联方案是否优于常规的铋剂四联方案？
推荐意见：在肠道微生态不稳定的患者中，推荐在 H. pylori初次和再次治疗中使用铋剂四联方案联合双歧杆菌四联活菌片（证据级别：高，推荐等级：强推荐）。
操作说明：铋剂四联方案联合双歧杆菌四联活菌片可用于肠道微生态不稳定患者（如功能性腹泻、腹泻型肠易激综合征和长期使用抗生素的患者）的 H. pylori根除治疗，可在根除治疗前和期间服用双歧杆菌四联活菌片1.5 g，3次/d口服，疗程至少2周。
证据总结：1项纳入17个RCT研究，共1 990例 H. pylori感染者的系统评价显示，联合使用双歧杆菌四联活菌片的铋剂四联方案较单独使用铋剂四联方案 H. pylori根除率显著提高（ OR=3.73，95% CI 2.79~5.00， P<0.001），并且显著减少 H. pylori根除治疗不良反应（包括腹胀、腹泻、恶心、呕吐、便秘不良）的发生率（ OR=0.37，95% CI 0.27~0.50， P<0.001）。联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗， H. pylori阳性的消化性溃疡或慢性胃炎患者上腹痛（ WMD=-0.70，95% CI-1.06~-0.34， P<0.001）、反酸（ WMD=-0.98，95% CI-1.70~-0.26， P<0.001）、恶心及呕吐（ WMD=-1.02，95% CI-1.66~-0.39， P=0.002）的症状评分较单独使用铋剂四联方案的对照组显著降低 ［ 21 ］ 。
2.临床问题：在幽门螺杆菌感染者中，相对于铋剂四联方案，联合使用双歧杆菌四联活菌片的方案是否可减缓 H. pylori根除治疗对胃肠微生态的影响？
推荐意见：在 H. pylori根除治疗中，合并使用双歧杆菌四联活菌片，可减缓铋剂四联方案对胃肠道微生态的影响（证据级别：高，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项纳入151例受试者的RCT临床试验显示，使用铋剂四联方案根除治疗的同时，添加双歧杆菌四联活菌片较单独使用铋剂四联方案更有助于恢复胃内微生态至 H. pylori未感染者状态，且患者胃黏膜及胃液中双歧杆菌及乳酸杆菌富集，潜在致病菌，如梭杆菌和弯曲杆菌丰度减少，胃内微生物多样性更接近于 H. pylori阴性者 ［ 22 ］ 。另1项纳入276例 H. pylori初治患者的多中心、随机、双盲、安慰对照的研究显示，使用艾司奥美拉唑、铋剂、阿莫西林、呋喃唑酮的四联方案治疗 H. pylori感染后，肠道菌群结构发生显著变化，变形菌门取代了厚壁菌门和拟杆菌门，并在2周后逐渐恢复；联合使用双歧杆菌四联活菌片可中和根除药物带来的肠道拟杆菌门的减少，减缓 H. pylori根除治疗对肠道菌群的扰动，且肠道菌群于治疗后2周迅速恢复； H. pylori根除后胃内菌群重构，较单独使用铋剂四联方案组胃菌群的波动减缓；口腔致病菌的生长受到抑制，而有益菌明显富集 ［ 23 ］ 。上述研究提示，在使用含铋剂四联方案根除 H. pylori的过程中，合并使用双歧杆菌四联活菌片，可减缓 H. pylori根除治疗对胃肠道菌群的影响，维护胃肠道菌群的稳定。
存在问题：在 H. pylori根除治疗中，使用铋剂四联方案联合双歧杆菌四联活菌片与单纯使用铋剂四联方案比较增加了治疗方案的复杂性及治疗费用。在临床使用中，应注意医患沟通，重视对治疗方案的解释。目前尚缺乏RCT研究，评价在 H. pylori根除治疗中，合并使用双歧杆菌四联活菌片基于提高根除率、改善患者症状或稳定肠道微生态的药物经济学研究。
（二）功能性消化不良
疾病介绍：功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否可用于治疗功能性消化不良？
推荐意见：推荐应用双歧杆菌四联活菌片联合乳果糖以缓解功能性消化不良的症状（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项RCT研究 ［ 24 ］ ，纳入194例FD患者，随机分为A组（莫沙必利5 mg/次，3次/d，口服）49例；B组（乳果糖10~30 ml/次，3次/d，口服）49 例；C组（双歧杆菌四联活菌片1.5 g/次，3次/d，口服）48 例；D 组（乳果糖10~30 ml/次，3次/d，口服；双歧杆菌四联活菌片1.5 g/次，3次/d，口服）48例，连续治疗4周。与治疗前比较，4组患者的临床症状评分均降低（ P<0.01），口-结肠转运时间（oral colon transit time，OCTT）均缩短（ P<0.01），除莫沙必利组肠道菌群数量未见明显变化外，其他3组肠道双歧杆菌和乳杆菌数量均上升，肠杆菌、肠球菌和酵母菌数量均下降（ P<0.05）。乳果糖和双歧杆菌四联活菌片联合治疗组临床症状评分下降幅度更大（ P<0.01），OCTT 缩短更明显（ P<0.01）。证明乳果糖联合双歧杆菌四联活菌片治疗FD疗效优于单用乳果糖、双歧杆菌四联活菌片或莫沙必利。
存在问题：仍需多中心、安慰剂对照的RCT研究进一步证实，并需要新的临床证据来阐明联合治疗方案的最佳选择。
（三）胃癌胃切除术后
疾病介绍：肠道微生物变化可影响手术后包括胃切除术后患者的结局 ［ 25 ］ 。胃癌胃切除术后，患者粪便样本中微生物群落结构改变，粪便中口腔微生物、需氧菌和兼性厌氧菌丰度增多。此外，术后患者微生物功能特征及体内代谢物亦有所差异 ［ 26 ］ 。
临床问题：胃癌胃切除术后患者是否需要补充双歧杆菌四联活菌片？
推荐意见：应用双歧杆菌四联活菌片可以改善胃癌胃切除术后炎症状态和代谢紊乱，有助于患者术后康复（证据级别：高，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：有2项胃癌术后应用双歧杆菌四联活菌片进行安慰剂RCT的临床研究。1项研究纳入100例胃癌胃切除术后患者，随机分为两组各50例，观察组应用双歧杆菌四联活菌片，对照组给予安慰剂；结果显示观察组可以显著改善术后炎症（血白细胞）、免疫功能（血淋巴细胞）和营养指数（外周血白蛋白和总蛋白） ［ 27 ］ 。另1项研究纳入140例胃癌胃切除术后患者，随机分为两组各70例，观察组应用双歧杆菌四联活菌片，对照组给予安慰剂；结果显示双歧杆菌四联活菌片能够减轻术后炎症（血白细胞， P<0.05），改善代谢紊乱［空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）， P<0.05］；降低术后胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）（ P<0.001），调节肠道微生物群可减少术后感染性并发症的发生率（ P<0.05）并促进术后恢复 ［ 28 ］ 。
存在问题：关于双歧杆菌四联活菌片可改善胃癌胃切除术后炎症状态和代谢紊乱，有助于患者术后康复，仍需随机对照研究、更多样本量和更长随访时间研究验证；对于干预时机、服用剂量、疗程、具体症状和改善指标等需要更多研究证据进一步明确。
（四）肠易激综合征
疾病介绍：肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常见的功能性胃肠疾病之一，表现为反复发作的腹痛，与排便相关或伴随排便习惯的改变。其中腹泻型IBS（IBS-D）在IBS中所占比例约60%。有研究显示，IBS患者肠道有益菌包括双歧杆菌和乳酸杆菌显著减少，而大肠杆菌明显增加 ［ 29 ］ 。因此肠道菌群失衡是IBS的重要病因之一。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能用于治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）？
推荐意见：腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者单用双歧杆菌四联活菌片或联合其他常规治疗，有效缓解IBS症状（证据级别：高，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项双歧杆菌四联活菌片治疗IBS-D的随机双盲、安慰剂对照的多中心研究 ［ 30 ］ ，纳入观察组与安慰剂组IBS-D患者各145例，观察组给予双歧杆菌四联活菌片（1.5 g/次，3次/d，口服）4周。发现观察组患者症状总缓解率达67.59%，明显优于安慰剂组的36.55%（ P<0.000 1）。亚组分析显示，双歧杆菌四联活菌片组患者的腹痛、腹泻、整体症状、排便频率以及腹胀均有显著改善。虽然和安慰剂对照组比较，观察组患者粪便菌群多样性无明显变化，但是其产短链脂肪酸（SCFA）的肠菌丰度增加，伴随SCFA含量的显著增加。
多项RCT研究表明，双歧杆菌四联活菌片分别与盐酸小檗碱、蒙脱石散、曲美布汀、匹维溴铵等联用，可提高IBS-D患者的临床疗效，且无明显不良反应 ［ 31 , 32 , 33 ］ 。1项研究 ［ 31 ］ 纳入64例IBS-D患者，分为双歧杆菌四联活菌片联合黄连素治疗组和单用黄连素的对照组，2周后发现联合治疗组总有效率明显优于对照组（93.75% 比 68.75%， P<0.05）。另1项研究 ［ 32 ］ 纳入116例IBS-D患者，随机分为对照组和观察组；在常规药物对症治疗基础上，对照组加用蒙脱石散进行治疗，观察组则加用双歧杆菌四联活菌片和蒙脱石散，治疗4周后，观察组临床总有效率94.8%，对照组为75.9%（ P<0.05）；观察组在止泻时间、大便性状复常时间上均优于对照组（ P<0.05）；两组均未出现严重的不良反应。在双歧杆菌四联活菌片联合匹维溴铵治疗IBS-D的研究中 ［ 33 ］ ，103 例 IBS-D 患者，对照组51例口服匹维溴铵，50 mg/次，3次/d；研究组52例患者，匹维溴铵联用双歧杆菌四联活菌片治疗，1.5 g/次，3 次/d，口服；疗程1个月，发现研究组总有效率优于对照组（96% 比 76%， P<0.05）。
存在问题：双歧杆菌四联活菌片用于治疗IBS-D，及联合其他药物治疗IBS-D需要更多随机对照和更大样本量研究。对于服用剂量、疗程等也需要进一步研究，提供新证据。
（五）功能性便秘
疾病介绍：功能性便秘是一种常见的功能性肠病，影响患者生活质量，治疗具有挑战性。另外，便秘亦是糖尿病的并发症之一。化疗期间预防恶心呕吐通常使用5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）3受体拮抗剂，但5-HT3受体拮抗剂的常见副作用是便秘 ［ 34 ］ 。
临床问题：便秘患者是否推荐应用双歧杆菌四联活菌片？
推荐意见：功能性便秘或者糖尿病/化疗引起的便秘症状，推荐单独应用双歧杆菌四联活菌片或者联合胃肠促动力药或乳果糖治疗（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项RCT研究 ［ 35 ］ 纳入104例功能性便秘患者，随机分为单用莫沙必利片（5 mg/次，3次/d，口服）作为对照组、莫沙必利片联合双歧杆菌四联活菌片（1.5 g/次，3次/d，口服）作为观察组，治疗12周后显示观察组总有效率为94.23%，明显高于对照组总有效率80.77%（ P=0.038）。近期1项荟萃分析纳入13项干预研究 ［ 36 ］ ，发现双歧杆菌四联活菌片联合莫沙必利片治疗功能性便秘的疗效明显高于单用莫沙必利组（ OR=4.75，95% CI 3.27~6.90， Z=8.19， P<0.001），两组不良反应发生率差异无统计学意义；且联合治疗的患者便秘复发率低于单用莫沙必利组（ OR=0.48，95% CI 0.31~0.73， Z=3.38， P=0.001）。此外，1项91例功能性便秘患者的RCT研究 ［ 37 ］ ，双歧杆菌四联活菌片（1.5 g/次，3次/d，口服）联合乳果糖（15~30 ml，3 次/d，口服）治疗组排便改善的总有效率为 95.65%，明显高于乳果糖（15~30 ml，3 次/d，口服）单药治疗有效率80.0%（ P=0.022）。
对于糖尿病合并便秘的人群，1项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心（7个中心）临床研究共纳入234例患者（试验组116例；对照组118例），分别给予双歧杆菌四联活菌片和安慰剂，治疗8周，随访4周，维持基础治疗不变。补充双歧杆菌四联活菌片组的完全自发排便次数、布里斯托大便性状、肠功能指数等便秘症状改善程度较安慰剂组显著提高。8周两组排便改善的治疗有效率分别为50.86%和3.39%（ P<0.000 1） ［ 38 ］ 。
对化疗期间出现便秘的患者，1项纳入100例肿瘤化疗并伴有便秘症状者的RCT研究 ［ 39 ］ ，双歧杆菌四联活菌片治疗4周排便改善的总有效率为96%，显著高于安慰剂对照组的有效率32%（ P<0.05）。
存在问题：双歧杆菌四联活菌片治疗功能性便秘的研究数据有待进一步补充，包括针对不同慢性便秘相关的功能性疾病、年龄、性别、剂量和疗程、合并用药、联合用药的方案选择等。
（六）溃疡性结肠炎
疾病介绍：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因和发病机制尚不完全清楚的肠道慢性非特异性炎症。临床上以5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、生物制剂以及免疫抑制剂治疗为主，可控制炎症，但难以有效根治，长期使用导致药物相关骨髓抑制、肝肾功能损害、机会性感染等风险明显增加，存在停药后易复发、治疗费用高等问题。近来研究显示肠道菌群紊乱与UC发病密切相关 ［ 40 , 41 ］ ，包括双歧杆菌在内的一些益生菌制剂已被证实对治疗UC患者有益，能够缓解肠道炎症。
1.临床问题：使用双歧杆菌四联活菌片是否能诱导和维持溃疡性结肠炎缓解？
推荐意见：推荐使用双歧杆菌四联活菌片与美沙拉嗪联合应用治疗轻、中度活动期溃疡性结肠炎，其临床疗效优于单用美沙拉嗪治疗（证据级别：高，推荐强度：强推荐）。
证据总结：美沙拉嗪属于氨基水杨酸制剂，是一类有效的消炎镇痛药物，可缓解部分轻、中度UC患者症状，单用效果有限，存在不良反应，且停药后易复发。1项基于RCT研究的荟萃分析，系统评价了双歧杆菌活菌片联合氨基水杨酸治疗轻、中度活动期UC的有效性与安全性，共纳入14项研究，共计样本量1 123例。结果显示，双歧杆菌四联活菌片联合氨基水杨酸治疗轻、中度活动期UC的临床疗效优于单独使用氨基水杨酸，可改善患者Mayo评分（ RR=-1.47，95% CI-2.60~-0.34， P=0.01），提高临床总体有效率，降低炎症因子及脂质过氧化损伤水平；安全性方面，与单独使用氨基水杨酸组比较，双歧杆菌四联活菌片联合氨基水杨酸治疗组患者不良反应发生率降低，两组不良反应发生率差异无统计学意义（ RR=0.58，95% CI 0.33~1.04， P=0.07）。进一步分析显示，双歧杆菌四联活菌片使用推荐剂量为1.5 g/次，3 次/d，口服，可取得更好疗效，且针对年龄<45岁或病程较长患者疗效更为显著 ［ 42 ］ 。
另有3项RCT研究，结果显示双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪治疗轻、中度UC具有协同治疗作用，联合用药组治疗有效率均>90% ［ 43 , 44 , 45 ］ （ 表3 ）。
2.临床问题：使用双歧杆菌四联活菌片联合中药及其他药物，是否有利于提高轻、中度活动期UC治疗总体有效率？
推荐意见：推荐使用双歧杆菌四联活菌片与中药及其他多种药物联合应用治疗轻、中度活动期溃疡性结肠炎，其临床有效率高于单一药物治疗（证据级别：低，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：3项RCT试验结果表明，在治疗UC患者时，双歧杆菌四联活菌片分别与谷氨酰胺及美沙拉嗪 ［ 46 ］ 、康复新液 ［ 47 ］ 、黄芪颗粒 ［ 48 ］ 等常规治疗药物联用4~12周后，相比于对照组，患者Mayo评分明显下降，患者腹痛、腹泻等症状显著改善，总体治疗有效率（93.02%~94.0%）均明显高于单药治疗组患者（76.74%~84.0%）；安全性方面，双歧杆菌四联活菌片与上述药物联合治疗，患者复发率及不良反应发生率均明显低于单药治疗组（ 表4 ）。
3.临床问题：使用双歧杆菌四联活菌片是否有利于维持肠道菌群平衡，增强肠道黏膜屏障？
推荐意见：推荐使用双歧杆菌四联活菌片恢复轻、中度活动期溃疡性结肠炎患者肠道菌群失调，下调炎症因子水平，改善肠道黏膜屏障功能（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：微生态制剂具有改善肠道菌群失衡的作用，1项前瞻性、随机、开放、对照研究显示二倍剂量的双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪（双歧杆菌四联活菌片3 g/次，3次/d，口服，疗程4周；美沙拉嗪1.0 g/次，每天3次，口服，疗程4周）治疗UC患者的肠道菌群失调改善情况及临床总疗效明显优于常规剂量组（双歧杆菌四联活菌片：1.5 g/次，3次/d，口服，疗程4周；美沙拉嗪1.0 g/次，每天3次，口服，疗程4周）（ P<0.05） ［ 49 ］ 。联合治疗后UC患者肠道双歧杆菌、乳杆菌丰度明显升高（ P<0.05），大肠埃希菌丰度明显下降（ P<0.05），有效调节肠道菌群平衡 ［ 50 ］ 。1项RCT临床研究显示双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪治疗组UC患者血清氧化应激指标［氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、过氧化脂质（LPO）］、D-乳酸、血清降钙素原（PCT）及二胺氧化酶（DAO）水平均明显低于美沙拉嗪单独治疗组，临床总有效率（95.65%）显著高于美沙拉嗪单独治疗组（82.61%），有效促进肠黏膜修复，改善活动期UC患者肠道屏障功能 ［ 51 ］ 。另1项RCT研究共纳入76例样本，治疗8周后发现，双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪治疗组患者Mayo评分明显下降（ P<0.001），炎症因子白细胞介素8（IL-8）及超敏C-反应蛋白（hs-CRP）均下降，IL-4升高 ［ 52 ］ 。1项RCT研究共计纳入90例UC患者，评估双歧杆菌四联活菌片和双歧杆菌三联活菌片对中度活动期UC肠道屏障的影响，结果显示双歧杆菌四联活菌片的临床治疗总有效率为93.33%，大于三联活菌片治疗UC的临床治疗有效率84.44%（ P<0.05），双歧杆菌四联活菌片组肠道生物屏障恢复效果较双歧杆菌三联活菌片更佳 ［ 53 ］ 。双歧杆菌四联活菌片可调控UC患者肠道菌群平衡，改善肠道黏膜屏障功能。
存在问题：双歧杆菌四联活菌片联合中药及其他药物，是否有利于提高轻、中度活动期UC治疗有效率，需要更多的设计严格的随机对照研究，提供更明确的证据；对于改善肠道菌群失调和肠道黏膜屏障功能、下调炎症因子水平，需要更多研究阐明具体作用。
（七）成人急性感染性腹泻
疾病介绍：《中国成人急性感染性腹泻诊疗专家共识》定义急性感染性腹泻指各种病原微生物感染肠道造成每天排便3次或3次以上，总量超过250 g，持续时间不超过2周的腹泻 ［ 54 ］ ；近年来已有较多证据表明，由肠道益生菌组成的特殊活性微生物制剂可用于治疗腹泻 ［ 54 ］ 。2017年美国胃肠病学会（AGA）和美国感染病学会（IDSA）先后发布了相关指南。AGA《成人急性感染性腹泻临床诊疗指南》不推荐使用益生元或益生菌治疗成人急性腹泻，但抗生素相关性腹泻除外 ［ 55 ］ 。而IDSA《感染性腹泻诊治指南》 ［ 56 ］ 认为益生菌在治疗和预防成人及儿童感染性腹泻中可发挥一定作用，包括减轻症状，缩短病程。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能够治疗成人急性感染性腹泻？
推荐意见：在治疗成人急性感染性腹泻时，推荐在其他药物基础上联用双歧杆菌四联活菌片，可能对改善症状、减少腹泻次数有效（证据级别：低，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项双歧杆菌四联活菌片联合蒙脱石散治疗妊娠期急性腹泻的RCT试验共纳入100例患者，随机分为试验组和治疗组各50例，2组均给予常规的对症、支持治疗（含口服或静脉补液），对照组加用蒙脱石散6 g，3次/d，口服，治疗组加用双歧杆菌四联活菌片1.5 g及蒙脱石散6 g，3次/d，口服，发现与单用蒙脱石散比较，试验组有效率为92.0%高于对照组的76.0%，差异有统计学意义（ P<0.05） ［ 57 ］ 。1项氟康唑联合双歧四联活菌片治疗真菌性肠炎的RCT研究纳入58例患者，治疗组为氟康唑联合双歧杆菌四联活菌片，对照组患者服用氟康唑合用诺氟沙星，治疗4周后治疗组总有效率为93.1%，不良反应率为3.4%；对照组总有效率为65.5%，不良反应率为20.7%，两组疗效及不良反应率比较差异有统计学意义（ P<0.05） ［ 58 ］ 。
虽然这些RCT研究显示使用双歧四联活菌片联合其他药物可改善症状，但研究仍存在异质性，研究设计不完善，研究样本均较小，尚难得出其疗效的明确结论。
存在问题：双歧杆菌四联活菌片治疗成人急性感染性腹泻循证医学证据少，需要更多随机对照和大样本量研究提供新证据；与蒙脱石散、氟康唑、诺氟沙星联合使用，疗效尚不清晰，需要更严格的随机对照研究阐明。
（八）抗生素相关性腹泻
疾病介绍：抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是由于抗生素使用引起肠道菌群失调，导致肠道微环境改变而引起的一类腹泻。许多临床研究证实，服用特定益生菌可降低AAD的风险 ［ 59 ］ 。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能用于治疗抗生素相关性腹泻？公众号：离床医学
推荐意见：对于抗生素相关性腹泻的患者，推荐应用双歧杆菌四联活菌片联合蒙脱石散进行治疗（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：对于AAD患者，有RCT研究 ［ 60 ］ 纳入 88例AAD患者，随机分为两组，各 44 例。对照组予以蒙脱石散治疗，试验组在对照组基础上联合双歧杆菌四联活菌片。用药7 d后，试验组治疗总有效率为 97.73%，高于对照组的 81.82%，差异有统计学意义（ P<0.05）。该研究显示，在蒙脱石散基础上联合双歧杆菌四联活菌片可提高对AAD的治疗疗效。
存在问题：仍需更多的研究来观察双歧杆菌四联活菌片应用的时机、最佳剂量、疗程、与抗生素使用种类等问题。
（九）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）术后
疾病介绍：CRC是常见的恶性肿瘤，近年研究显示肠道菌群的改变与CRC发生发展相关，并可通过代谢、免疫等多种机制影响肿瘤治疗效果。1项系统综述 ［ 61 ］ 评价了2007年至2017年有关益生元/合生元治疗对CRC患者的影响，发现术前使用益生菌可以显著降低炎症因子、化疗副作用、严重腹泻、术后感染并发症以及抗生素治疗的持续时间；并改变肿瘤组织微生物群（ P<0.05）。另1项纳入17个RCT研究的荟萃分析 ［ 62 ］ 显示，益生菌能有效保护CRC患者术后肠道黏膜物理和生物屏障。
临床问题：结直肠癌术后患者是否需要补充双歧杆菌四联活菌片？
推荐意见：双歧杆菌四联活菌片可改善结直肠癌患者手术和/或化疗引起的肠道菌群失调，在一定程度上预防治疗带来的胃肠道症状（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：纳入100例CRC术后患者的RCT研究 ［ 63 ］ ，将患者随机分为观察组和对照组各50例，观察组给予双歧杆菌四联活菌片，对照组给予安慰剂，于术后3 d至第1次化疗结束共干预6周。与对照组比较，补充双歧杆菌四联活菌片可有效减少化疗引起的胃肠道症状包括恶心、反流、腹痛、腹胀、便秘和腹泻等，其中对腹泻的改善最为显著（ P<0.01）。此外，化疗降低了CRC患者肠道微生物群的细菌多样性，双歧杆菌四联活菌片的补充可显著提高细菌多样性，并可提高双歧杆菌属、链球菌属和布劳特菌属的水平，促进短链脂肪酸尤其是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐的产生（ P<0.000 1）。
存在问题：需要更多的RCT研究来评估双歧杆菌四联活菌片对其他术后并发症的影响。此外，还需要更大的高质量RCT研究来建立最佳治疗方案（例如手术前和/或手术后的干预的时机、服用的剂量、不同化疗/靶向/免疫治疗方案的影响等）。
（十）肠道准备和结肠镜检查
疾病介绍：肠道准备和结肠镜检查是诊治结肠疾病的重要手段，部分患者在结肠镜检查后数天甚至数周内可出现腹痛、腹胀、腹泻、恶心或者便秘的不良事件，原因可能与肠道清洁干扰了肠道稳态有关。1项基于健康人群的肠道准备研究表明，聚乙二醇（PEG）清洁肠道后，微生物群的丰度和组成会暂时性地发生急剧变化 ［ 64 ］ 。
临床问题：肠道准备和结肠镜检查后是否推荐应用双歧杆菌四联活菌片？
推荐意见：肠道准备和结肠镜检查后，推荐补充双歧杆菌四联活菌片，有利于肠菌的恢复并减少由此产生的腹部不适症状（证据级别：高，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项基于32例住院患者的临床研究 ［ 65 ］ 显示，结肠镜检查后补充双歧杆菌四联活菌片（1.5 g/次，3次/d，口服）5~7 d可促进PEG肠道准备后微生物群多样性的恢复。与对照组比较，双歧杆菌四联活菌片在门水平上显著减少致病性变形菌的丰度，并明显降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例（ P<0.05）；同时大大丰富了有益菌包括拟杆菌、 Faecaliberium和 Parabacteroides属水平（ P<0.05）。
存在问题：临床推广仍需更多高质量的研究探索，需考虑到不同肠道准备药物的影响、双歧杆菌四联活菌片治疗时机和疗程、患者个体差异等因素。
二、肝脏疾病
（一）代谢相关脂肪性肝病
疾病介绍：代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）包括单纯性脂肪肝、代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）及其相关肝硬化，约20%的MASH可进展为肝硬化甚至肝癌 ［ 66 ］ 。研究显示，MAFLD患者的肠道菌群特征与健康人不同 ［ 67 ］ 。将MAFLD患者的粪便移植至无菌健康小鼠可诱发脂肪性肝炎，其机制可能与胆汁酸代谢紊乱、支链氨基酸代谢失调、肠道黏膜屏障受损有关 ［ 68 ］ 。已证实包括双歧杆菌在内的益生菌对MAFLD的发生发展具有保护作用，可以减轻肝脏损伤，改善肝功能 ［ 67 ］ 。
临床问题：对于MAFLD患者，双歧杆菌四联活菌片是否有助于改善肝酶学指标异常？
推荐意见：双歧杆菌四联活菌片联合常规治疗可提高MAFLD的治疗效果，改善肝酶学指标异常（证据级别：高，推荐强度：强推荐）。
证据总结：4项RCT研究结果显示，对于非酒精性脂肪性肝病患者，在多烯磷脂酰胆碱等常规保肝治疗药物的基础上，联合使用双歧杆菌四联活菌片可有效降低丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平，联合方案总有效率均>88%（ 表5 ） ［ 69 , 70 , 71 , 72 ］ 。同时，双歧杆菌四联活菌片可以改善患者血脂代谢，下调总胆固醇及甘油三酯水平（ 表5 ） ［ 70 , 71 , 72 ］ ，抑制脂质过氧化引起的肝损伤 ［ 71 ］ ；在降低非酒精性脂肪肝病患者的IL-6、IL-22、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子水平方面，1项纳入76例非酒精性脂肪性肝炎患者的RCT研究将患者随机分为观察组与对照组各38例，对照组给予熊去氧胆酸等常规药物治疗，观察组联用双歧杆菌四联活菌片治疗6周，结果显示联合用药组血清中IL-6及TNF-α下降幅度高于对照组（均 P<0.05） ［ 73 ］ 。另1项纳入72例非酒精性脂肪性肝病患者的RCT研究将患者随机分为2组，对照组给予行为方式和生活习惯干预，观察组在此基础上给予双歧杆菌四联活菌片治疗1个月，结果显示观察组ALT、AST及TNF-α水平低于对照组（均 P<0.05），血清高分子量脂联素（HMW-APN）水平高于对照组（ P<0.05） ［ 74 ］ 。HMW-APN具有调节血脂代谢，清除游离脂肪酸，改善肝细胞脂肪变的作用 ［ 75 ］ ，双歧杆菌四联活菌片可能通过提升HMW-APN水平间接改善胰岛素抵抗和脂代谢（ 表5 ）。
存在问题：需要更多高质量的RCT研究评估护肝药物联合使用双歧杆菌四联活菌片对MAFLD肝功能的改善作用，包括对肝脏组织学的评估，同时应探索建立最佳联合用药方案。
（二）酒精性肝病
疾病介绍：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化，肠道微生物群可能在这一进程中发挥作用。酒精摄入可破坏肠道微生物稳态，肠道黏膜屏障通透性增加，内毒素等物质通过门静脉进入肝脏，进一步损伤肝功能 ［ 76 ］ 。研究表明，肠杆菌科和链球菌科的丰度增加与酒精性肝炎的严重程度相关 ［ 77 ］ ，而益生菌可以改善酒精相关性肝损伤和肠道屏障功能 ［ 78 ］ 。
临床问题：对于ALD患者，双歧杆菌四联活菌片是否有助于改善肝酶学指标异常，重塑肠道菌群？
推荐意见：双歧杆菌四联活菌片联合用药，可以改善ALD患者肝酶学指标异常，调节肠道菌群（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：3项共纳入267例患者的RCT研究结果显示，在还原性谷胱甘肽等常规保肝药物基础上联合使用双歧杆菌四联活菌片，可有效降低ALT、AST及GGT水平，减少肠道中大肠杆菌和肠球菌数量，增加双歧杆菌比例，无明显不良反应（ 表6 ） ［ 79 , 80 , 81 ］ 。此外，双歧杆菌四联活菌片有助于维持肠黏膜屏障功能，降低血清中二胺氧化酶、内毒素及D-乳酸的水平 ［ 81 ］ （ 表6 ）。
存在问题：仍需多中心、大样本的RCT研究及更多更完整的基础机制研究的数据，提供双歧杆菌四联活菌片联合用药改善肠黏膜屏障功能及ALD肝功能的证据，并进一步确定双歧杆菌四联活菌片用于ALD治疗的最佳剂量及疗程。
（三）肝硬化
疾病介绍：肝硬化是各种病因，如MAFLD、ALD、乙型或丙型病毒性肝炎感染、自身免疫性疾病、胆汁淤积性疾病等引起的肝损伤持续进展的终末阶段，病程迁延，预后差 ［ 82 ］ 。肝硬化患者常存在不同程度的肠道菌群失调，特别是厌氧双歧杆菌、拟杆菌、真杆菌以及需氧肠杆菌、酵母样真菌丰度改变 ［ 83 ］ 。肠道菌群失调可直接或间接影响肠道免疫屏障 ［ 84 , 85 ］ 。益生菌作为非特异性免疫调节因子，通过细菌本身或细胞壁成分刺激并激活宿主免疫细胞 ［ 86 ］ 。肠道菌群失调和肠黏膜屏障功能受损可引起血浆内毒素水平升高和细菌移位，诱发和加重肝脏炎症 ［ 87 ］ 。益生菌可降低血浆内毒素血症，改善肝硬化患者肠功能，维持肠道菌群的平衡 ［ 88 ］ 。
1.临床问题：对肝硬化患者，联合使用双歧杆菌四联活菌片是否有助于改善肝硬化患者的肝酶学指标异常及Child-Pugh评分？
推荐意见：对于肝硬化患者，推荐联合使用双歧杆菌四联活菌片，可以改善肝硬化患者的肝酶学指标异常及Child-Pugh评分（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项纳入40例肝硬化患者的RCT研究结果显示，在保肝、抑酸护胃、降低门脉压力的常规治疗基础上，联合使用双歧杆菌四联活菌片可有效改善肝硬化患者的肠道菌群失调，能够使双歧杆菌丰度升高（ P=0.000），酵母样真菌丰度降低（ P=0.001），同时降低血浆内毒素水平（ P=0.000） ［ 89 ］ 。双歧杆菌四联活菌片联合常规保肝药物有利于恢复肠黏膜屏障功能，提升疗效 ［ 90 ］ 。
1项纳入72例肝硬化患者的RCT研究将患者随机分为观察组和对照组，每组36例。对照组患者给予低盐饮食、利尿、护肝和对症支持治疗，观察组在常规治疗基础上增加口服双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗4周。结果显示，两组患者ALT、AST和Child-Pugh评分均较治疗前下降（ P<0.05或0.01），观察组患者ALT、AST、Child-Pugh评分下降幅度较对照组更明显（ P<0.05） ［ 91 ］ 。另1项纳入200例肝硬化患者的RCT研究将患者随机分为观察组和对照组，每组100例；对照组给予肝硬化常规治疗，观察组在常规治疗基础上给予双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗4周；结果显示，2组治疗后ALT、AST水平较治疗前显著降低，且观察组低于对照组水平（ P<0.05） ［ 92 ］ 。
存在问题：肝硬化患者的肝酶学指标异常及Child-Pugh评分的发生机制及影响因素复杂，需要更严格的分层、大样本的RCT研究。
2.临床问题：肝硬化时联合使用双歧杆菌四联活菌片是否有助于治疗继发性腹泻？
推荐意见：对肝硬化继发腹泻患者，推荐应用双歧杆菌四联活菌片（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项针对肝硬化患者的RCT（ n=120）研究显示，联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗组总有效率为96.67%，而常规治疗组总有效率为78.33%，联合治疗组总有效率显著高于常规治疗组（ P<0.05），且联合治疗组sIgA水平提高明显优于常规组 ［ 93 ］ 。另1项针对肝硬化患者的RCT（ n=90）研究中也显示，对症处理基础上联合使用双歧杆菌四联活菌片可显著提高腹泻治疗总有效率（93.33% 比 73.33%， P<0.05） ［ 94 ］ 。以上研究提示，双歧杆菌四联活菌片对肝硬化相关性腹泻可能具有一定疗效。
存在问题：由于肝硬化继发腹泻原因和机制复杂，需要确定哪些原因所致肝硬化继发腹泻，使用双歧杆菌四联活菌片更为有效；需要更多、更严格分层的临床研究数据。
3.临床问题：肝硬化时联合使用双歧杆菌四联活菌片是否有利于改善细胞免疫功能，增强肠道免疫屏障？
推荐意见：对肠道免疫功能受损的肝硬化患者，推荐双歧杆菌四联活菌片联合治疗（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项纳入90例肝硬化患者的RCT研究，将患者随机分为观察组和对照组，每组45例。两组患者均予以低盐饮食、保肝利尿和纠正水电解质紊乱等治疗，观察组加用双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗6周。结果显示，对照组与观察组治疗后肠道slgA水平较前均明显上升（ P<0.05及 P<0.01），且观察组上升比对照组更明显（ P<0.05）。治疗6周后，观察组CD4 +水平及CD4 +/CD8 +比值较前明显上升（ P<0.05），而对照组治疗前后CD4 +、CD8 +和CD4 +/CD8 +比值无明显改变（ P>0.05） ［ 94 ］ 。另1项纳入70例肝硬化患者的RCT研究将患者随机分为两组，各组35例。对照组给予低盐饮食、常规保肝利尿、降转氨酶和维持水电解质酸碱平衡等支持治疗。观察组在此基础上加用双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗4周。结果显示，观察组CD4 +水平及CD4 +/CD8 +比值较前明显上升（ P<0.05， P<0.01），而对照组治疗前后CD4 +、CD8 +和CD4 +/CD8 +比值无明显改变（ P>0.05） ［ 95 ］ 。
存在问题：需要更多的大样本临床研究及基础机制研究数据。
（四）肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎
疾病介绍：肝硬化自发性细菌性腹膜炎（SBP）是终末期肝病常见的严重并发症之一，合并SBP的肝硬化患者病死率达20% ［ 96 , 97 ］ 。临床仍主要依赖经验性抗感染治疗SBP，用药覆盖革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌，并尽可能选择可以覆盖厌氧菌的抗菌药物。然而长期经验性应用抗生素的治疗方案增加了细菌耐药的风险，甚至引起肠道微生态紊乱 ［ 98 , 99 ］ 。
临床问题：对肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者，联合使用双歧杆菌四联活菌片是否有利于提高SBP治疗总有效率？
推荐意见：对肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者，推荐联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项纳入68例肝硬化合并SBP患者的RCT研究将患者随机分为治疗组和对照组，各组34例。两组患者均给予以低盐饮食、护肝利尿、补充白蛋白和抗感染等基础治疗，治疗组在此基础上加用双歧杆菌四联活菌片口服（1.5 g，3次/d，口服），治疗6周。结果显示，治疗组临床总有效率明显高于对照组（91.18% 比 61.76%， χ 2=8.17， P<0.01） ［ 100 ］ 。另1项纳入70例肝硬化合并SBP患者的RCT研究将患者随机分为治疗组和对照组，各组35例。对照组给予保肝、营养支持、抗感染、降低门静脉压力、利尿等综合治疗。治疗组在对照组基础上加用乳果糖口服液和双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗3周。结果显示，治疗组腹痛消失时间、腹泻消失时间、腹部压痛消失时间、体温正常时间和腹水常规恢复正常时间较对照组明显缩短，差异均有统计学意义（均 P<0.05） ［ 101 ］ 。
存在问题：需要更多的、多中心、大样本的RCT研究数据，以确定双歧杆菌四联活菌片在肝硬化合并SBP的作用及意义。
（五）肝硬化合并肝性脑病
疾病介绍：肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是终末期肝病最严重的并发症，失代偿期肝硬化患者HE的发病率可高达40% ［ 102 ］ 。肝硬化患者的肠道菌群失调与HE可能有关。研究显示，肝硬化时肠道菌群紊乱和肠黏膜屏障破坏使体循环和脑内细菌代谢产物水平升高（氨、吲哚、羟吲哚和内毒素），进而导致HE ［ 103 ］ 。益生菌可纠正肠道菌群紊乱，改变肠道通透性，促进肠腔酸化，减少肠道氨的产生和吸收，降低内毒素水平，改变短链脂肪酸的产生，从而发挥治疗HE的作用。有研究认为，益生菌和益生元在治疗和预防轻微HE中发挥作用 ［ 104 , 105 ］ 。
临床问题：肝硬化合并肝性脑病患者，联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗是否有利于改善肝性脑病，减缓肝性脑病进展？
推荐意见：对肝硬化合并轻微型肝性脑病患者，推荐联合使用双歧杆菌四联活菌片（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项纳入70例肝硬化合并HE患者的RCT研究将患者分为对照组和研究组各35例。对照组接受保肝降酶、抑制胃酸、维持水电解质平衡、抗感染、输注血制品、补充支链氨基酸等常规治疗。研究组患者在对照组基础上加用双歧杆菌四联活菌片（1.0 g，3次/d，口服），治疗2周，结果显示，研究组临床总有效率明显高于对照组（94.29% 比 77.14%， P=0.040） ［ 106 ］ 。另有1项纳入96例肝硬化合并HE患者的RCT研究将患者分为对照组和研究组各48例。对照组患者静脉滴注门冬氨酸鸟氨酸，1次/d，治疗组患者在对照组治疗基础上口服双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗10 d。治疗后，对照组总有效率为79.17%，治疗组总有效率为93.75%，两组总有效率比较差异有统计学意义（ P<0.05）。两组患者数字连接试验（number connection test，NCT）时间显著减少，数字符号试验（digit symbol test，DST）评分显著增高，同组治疗前后比较差异有统计学意义（ P<0.05）。治疗后，治疗组认知功能指标显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义（ P<0.05） ［ 107 ］ 。1项90例轻微型HE患者的RCT研究，随机分为联用组和单用组各45例。两组患者给予低盐饮食、护肝降转氨酶、维持水电解质平衡及防治并发症等基础治疗。单用组患者给予乳果糖口服液，联用组患者在单用组基础上加用双歧杆菌四联活菌片（1.5 g，3次/d，口服），治疗8周，联用双歧杆菌四联活菌片可显著降低轻微型HE患者进展率（8.89% 比 24.44%， P=0.047 1） ［ 108 ］ （ 表7 ）。
存在问题：仍需更多高质量更严格分层的RCT研究数据，评估联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗肝硬化合并肝性脑病的作用及效果，此外，双歧杆菌四联活菌片用于治疗肝硬化合并不同级别HE患者的研究数据有待进一步补充。
（六）乙型病毒性肝炎
疾病介绍：乙型病毒性肝炎（简称乙肝）慢性可进展为肝硬化，是目前我国临床最常见的肝硬化病因 ［ 109 ］ 。在慢性活动性乙肝或乙肝肝硬化基础上发生的肝功能急性失代偿，称乙肝相关慢加急性肝衰竭（hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF），是我国最主要的肝衰竭类型，其发病机制复杂，病情恶化急剧，病死率极高 ［ 110 ］ 。乙型肝炎病毒（HBV）在患者体内持续复制并刺激机体免疫反应，是造成乙肝患者肝细胞损伤及肝脏炎症长期存在的主要原因 ［ 109 ］ 。慢性重型乙肝或HBV-ACLF患者存在肝损伤同时常伴有不同程度的肠黏膜屏障受损及肠道菌群失调，内毒素大量入血，引起肠源性内毒素血症，进一步加重肝损伤，形成恶性循环 ［ 111 , 112 , 113 , 114 ］ 。
临床问题：对乙肝或乙肝相关慢加急性肝衰竭患者，联合使用双歧杆菌四联活菌片是否有助于控制机体炎症，改善肝酶学指标异常？
推荐意见：对乙肝或乙肝相关慢加急性肝衰竭患者，推荐双歧杆菌四联活菌片联合用药（证据级别：低，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：目前相关RCT研究共计6项 ［ 115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120 ］ ，合计样本量474例，以上RCT研究中的乙肝患者双歧杆菌四联活菌片联合用药时间最短4周，最长48周。检测双歧杆菌四联活菌片联合用药对乙肝患者血清HBV-DNA水平、HBV阴转率、肝功能、炎症指标及肠道微生态指标的影响，结果显示双歧杆菌四联活菌片联合抗病毒药物，如阿德福韦酯、恩替卡韦等，有利于进一步降低血清HBV-DNA水平（ P<0.05） ［ 115 ， 118 ］ ，提高慢性乙肝患者HBV-DNA阴转率（92.50% 比 70.00%， P<0.05） ［ 121 ］ 。同时，双歧杆菌四联活菌片联合用药组患者的肝功能指标包括血清ALT、AST、总胆红素（TBil）等，肝纤维化指标包括透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层黏蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）等，以及内毒素水平较治疗前明显下降，且下降幅度明显高于单纯给药组（均 P<0.05） ［ 115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120 ］ 。对于HBV-ACLF患者，双歧杆菌四联活菌片联合用药组患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌增多，变形杆菌、酵母菌减少，TNF-α、IL-6水平降低，CD4 +细胞、CD4 +/CD8 +水平增加 ［ 119 , 120 ］ 。以上证据提示，对于乙肝或HBV-ACLF患者，双歧杆菌四联活菌片联合用药有助于恢复肠道微生物稳态，改善肠黏膜屏障功能，减少肠源性内毒素入血，控制肝脏炎症，改善肝酶学及胆红素异常。但有1项RCT研究结果显示，双歧杆菌四联活菌片联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化，患者HBV-DNA阴转率较恩替卡韦单药治疗差异并无统计学意义（75.0% 比 67.5%， P>0.05） ［ 116 ］ 。因此，有待进一步的研究（ 表8 、 9 ）。
存在问题：仍需基础机制研究及多中心、安慰剂对照的RCT研究，以进一步确定双歧杆菌四联活菌片联合抗病毒药物治疗是否有助于降低血清HBV-DNA、改善肝脏免疫及肝功能；研究不同抗病毒药物与双歧杆菌四联活菌片联合用药的效果是否存在差异，探究双歧杆菌四联活菌片与抗病毒药物联合用药的最佳时机、剂量及疗程。
（七）胆囊切除术后腹泻
疾病介绍：胆囊切除术后腹泻（post-cholecystectomy diarrhea，PCD）是胆囊良性病变行单纯胆囊切除术后的常见症状，临床上通过调整饮食并配合蒙脱石散等药物进行治疗可改善部分患者的腹泻情况，但仍有部分患者疗效不佳，且患者腹泻复发率较高 ［ 122 ］ 。目前PCD发病机制尚不完全明确，可能与肠道菌群失调、胃肠激素分泌异常有关 ［ 123 , 124 ］ 。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片联合用药是否有助于缓解患者胆囊切除术后腹泻患者？
推荐意见：对胆囊切除术后腹泻患者，推荐在常规治疗的基础上联合应用双歧杆菌四联活菌片（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项纳入72例PCD患者的RCT研究，患者随机分为观察组与对照组，每组各36例，观察组联合使用双歧杆菌四联活菌片治疗8周，观察双歧杆菌四联活菌片对PCD患者肠道微生态及胃肠激素的影响。结果显示，联合用药组总有效率明显高于对照组（94.44% 比 75.00%， P<0.05）。同时，双歧杆菌四联活菌片联合用药组患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌丰度较对照组增加，大肠杆菌减少（均 P<0.05）；血清5-HT及胃肠激素活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）等胃肠激素水平下降，差异均有统计学意义（ P<0.05） ［ 125 ］ 。以上研究提示，双歧杆菌四联活菌片可能通过调节患者肠道菌群，降低胃肠激素水平，对改善PCD具有一定治疗作用。但相关高质量的研究证据仍然较少，期待未来更多高质量研究证据。
存在问题：目前双歧杆菌四联活菌片用于胆囊切除术后腹泻治疗的循证医学证据少，需要更多高质量RCT研究提供新证据。
三、急性胰腺炎
疾病介绍：急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）病程中的炎症反应、治疗中常用的禁食、胃肠减压、抗生素的使用等措施均可导致肠道菌群紊乱、细菌移位和肠道屏障功能受损。理论上来说，应用益生菌可以纠正肠道微生态失衡，维持肠道屏障功能，从而减少急性胰腺炎的内源性感染。
临床问题：应用双歧杆菌四联活菌片是否有助于治疗急性胰腺炎？
推荐意见：推荐双歧杆菌四联活菌片用于急性胰腺炎的辅助治疗，改善患者肠黏膜屏障功能，减轻肠源性内毒素血症（证据级别：低，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项纳入66例急性胰腺炎患者的RCT研究 ［ 126 ］ 报道，将患者随机分为观察组与对照组各33例，均给予禁食禁饮、持续胃肠减压、预防感染、抑酸、解痉镇痛、抑制胰酶分泌和纠正水电解质酸碱紊乱等常规治疗，观察组在此基础上联用双歧杆菌四联活菌片（1.5 g水化后自胃管灌注，夹管2 h，3次/d），治疗7 d后患者临床总有效率（治疗后症状及体征基本消失，血尿淀粉酶基本恢复正常）为93.94%，明显高于对照组的 75.76%（ P<0.05），且能明显降低血清内毒素和降钙素原水平，减轻肠源性内毒素血症，对肠黏膜屏障功能具有保护作用。
存在问题：需要更多研究证据，包括多中心、大规模、RCT研究及对急性胰腺炎的病因和分型进行分层分析。
第二部分 双歧杆菌四联活菌片在儿童消化系疾病中的临床应用
一、儿童腹泻病
（一）急性腹泻
疾病介绍：腹泻病（diarrhea）是一组由多病因、多因素引起的以大便次数增多和大便形状改变为特点的消化道综合征，是婴幼儿最常见的疾病之一。急性腹泻病是指病程在2周以内的患儿，其常伴有肠道菌群紊乱，合理预防和纠正脱水、合理饮食和用药，预防并发症是主要治疗原则，合理应用益生菌制剂可纠正肠道菌群紊乱，减低腹泻严重程度，缩短腹泻疗程，减少住院时间，临床应用安全有效 ［ 127 , 128 ］ 。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能够用于治疗儿童急性腹泻？
推荐意见：推荐应用双歧杆菌四联活菌片作为联合用药治疗儿童急性腹泻，以减轻炎症水平，缩短腹泻时间及住院时间（证据级别：高，推荐强度：强推荐）。
证据总结：1项纳入13篇文献，共1 657例腹泻患儿双歧杆菌四联活菌片治疗效果的系统评价显示，单独应用双歧杆菌四联活菌片或联合蒙脱石散（试验组）治疗儿童急性腹泻总有效率（95.03%）显著高于常规治疗或单独蒙脱石散（对照组）治疗（77.74%）（ OR=5.50，95% CI 3.86~7.84， P<0.01）。亚组分析显示，试验组患儿联合用药和单独用药的总有效率均显著高于蒙脱石散对照组和常规治疗对照组（ OR=5.68，95% CI 3.55~9.08， P<0.001）（ OR=5.26，95% CI 3.07~9.01， P<0.001）。试验组患儿治疗后止泻时间、体温恢复时间均短于对照组（ MD=-1.30，95% CI-1.74~-0.86， P<0.001）（ MD=-1.58，95% CI-2.43~-0.73， P<0.001） ［ 129 ］ 。7项研究报道显示，双歧杆菌四联活菌片联合用药治疗儿童急性腹泻临床总有效率优于对照组（ P<0.05） ［ 130 , 131 , 132 , 133 , 134 , 135 , 136 ］ 。3项研究报道，双歧杆菌四联活菌片联合用药治疗儿童急性腹泻，止泻时间短于对照组（ P<0.05） ［ 130 ， 134 , 135 ］ （ 表10 ）。
双歧杆菌四联活菌片治疗（试验组）患儿治疗后血清IL-6和IL-17水平均显著低于对照组（ MD=-3.62，95% CI-3.97~-3.27， P<0.001）（ MD=-5.95，95% CI-9.10~2.79， P<0.001） ［ 129 ］ 。3项研究报道，双歧杆菌四联活菌片联合用药治疗儿童急性腹泻，减轻炎症水平优于对照组（ P<0.05） ［ 133 ， 135 , 136 ］ 。
以上临床研究均未见不良反应报道。
存在问题：仍需更多的研究来观察双歧杆菌四联活菌片应用的量效性、时效性、疗程以及更深入的作用机制等问题。
（二）迁延性腹泻
疾病介绍：迁延性腹泻是指腹泻病程在2周~2个月 ［ 137 ］ ，3%~19%急性腹泻患儿持续腹泻2周以上 ［ 138 ］ ，其主要原因是急性腹泻患儿治疗不合理，如喂养和用药不当等，或病情较重所致。长期腹泻可导致患儿生长发育异常，严重者甚至危及生命安全。迁延性腹泻发病机制较为复杂，多为肠黏膜受损及肠道菌群失调所致。其治疗原则同急性腹泻，微生态制剂可用于治疗儿童迁延性腹泻 ［ 137 ］ 。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能够用于治疗儿童迁延性腹泻？
推荐意见：推荐应用双歧杆菌四联活菌片治疗儿童迁延性腹泻，可提高总有效率，缩短腹泻时间及住院时间（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：2项RCT研究显示，联合双歧杆菌四联活菌片治疗迁延性腹泻总有效率均优于对照组（ P<0.05），未见不良反应报道 ［ 139 , 140 ］ 。3项RCT研究显示，联合双歧杆菌四联活菌片（试验组）治疗迁延性腹泻，止泻效果明显优于对照组（ P<0.05），未见不良反应报道 ［ 141 , 142 , 143 ］ （ 表11 ）。1项RCT研究显示，双歧杆菌四联活菌片治疗儿童迁延性腹泻可提高血干扰素水平，降低IL-4 水平（ P<0.01） ［ 139 ］ 。1项RCT研究显示，治疗后试验组患儿 CD8 +细胞百分数明显低于对照组，CD4 +细胞百分数和 CD4 +/CD8 +值均高于对照组（ P<0.05） ［ 140 ］ 。1项RCT研究显示，治疗后试验组患儿血清IL-6、IL-8、血锌、NO、丙二醛等指标水平均优于对照组（ P<0.05） ［ 141 ］ 。1项RCT研究显示，治疗后试验组和对照组患儿肠球菌和肠杆菌数量及血清 IL-6、IL-8和NO水平均明显下降，且试验组各指标下降幅度均大于对照组（ P<0.05） ［ 143 ］。
存在问题：慢性腹泻病的病因复杂，需深入开展不同病因慢性腹泻病的研究，针对性地观察双歧杆菌四联活菌片应用中的量效性、时效性、疗程以及作用机制等问题。
（三）儿童抗生素相关性腹泻
疾病介绍：感染性疾病在儿童中高发，抗菌药物是儿童最常用的药物，抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）是使用抗菌药物最常见不良反应，发生率依据不同人群、不同药物和不同场合有所不同，总体为16%~80%。AAD发生机制主要为抗菌药物所致肠道菌群紊乱、降低肠道碳水化合物和胆汁酸代谢、增加机会性致病菌感染。益生菌防治AAD已得到国内外指南和共识的推荐 ［ 2 ， 128 ， 144 ］ 。
临床问题：使用双歧杆菌四联活菌片是否能够预防和治疗儿童抗生素相关性腹泻？公众号：离床医学
推荐意见：对于3岁以下使用抗菌药物的患儿，推荐使用双歧杆菌四联活菌片预防抗生素相关性腹泻（证据级别：高，推荐强度：强推荐）；对于3岁以下发生AAD患儿，推荐使用双歧杆菌四联活菌片治疗（证据级别：高，推荐强度：强推荐）。
操作说明：双歧杆菌四联活菌片与抗生素需间隔 2 h服用。
证据总结：（1）预防相关：有5项总纳入721例3岁以下儿童的RCT研究显示，在使用抗菌药物治疗的同时给予双歧杆菌四联活菌片口服，可降低AAD发生率（4.0%~16.7% 比 15.4%~50.0%） ［ 145 , 146 , 147 , 148 , 149 ］ （ 表12 ）；且试验组腹泻平均持续时间明显短于对照组 ［ 145 ， 147 ， 149 ］ 。有1项研究显示试验组血清IL-6和TNF-α水平下降，IL-2和IL-10水平增高 ［ 147 ］ 。（2）治疗相关：2017年1项关于双歧杆菌四联活菌片治疗3岁以下AAD的系统评价显示，在纳入的12个RCT研究、1 761例患儿中，单独使用双歧杆菌四联活菌片或者联合蒙脱石散治疗AAD，其总有效率为94.32%（914/969），明显高于对照组75.38%（597/792），效果优于对照组（ OR=5.74，95% CI 4.14~7.96， P<0.000 01），8项研究报道无不良反应发生，4项研究RCT未提及不良反应 ［ 150 ］ 。最近2项大样本（100例以上）采用双歧杆菌四联活菌片联合蒙脱石散治疗AAD的RCT研究再次证实，对1个月~36个月AAD患儿联合治疗的有效率明显高于单用蒙脱石组（96.67% 比 83.33%） ［ 151 , 152 ］ 。
存在问题：绝大多数研究属于空白对照，缺乏双盲安慰剂对照，可能对证据质量有影响。
（四）肺炎伴发腹泻
疾病介绍：肺炎是儿童最常见的疾病之一，相当多的肺炎患儿伴发腹泻等胃肠道表现，其主要机制是病原体感染引发机体炎症反应，或病原体直接感染肠道，造成肠黏膜损伤；肠道菌群多样性减少，有益菌群减少，有害菌群增加，导致菌群失调；以及肺炎治疗过程中使用抗菌药物对肠道的影响等，这些因素均可导致肺炎患儿出现腹泻等消化道症状 ［ 153 ］ 。在最近全球新型冠状病毒感染大流行中已证实，肠道菌群在新型冠状病毒感染的胃肠道表现、病情进展、感染后长期表现等发挥着重要作用，使用益生菌可以改善肠道菌群结构，加强肠道屏障功能，抑制过度的炎症反应 ［ 154 ］ 。国家《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中指出新型冠状病毒感染可以使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡 ［ 155 ］ 。
临床问题：使用双歧杆菌四联活菌片是否能够预防和治疗儿童肺炎伴发腹泻？
推荐意见：对于1个月~13岁肺炎患儿，在常规治疗肺炎的基础上推荐使用双歧杆菌四联活菌片进行预防肺炎伴发的腹泻（证据级别：中，推荐强度：强推荐）；对于1个月~3岁肺炎伴发腹泻患儿，推荐使用双歧杆菌四联活菌片治疗儿童肺炎伴发腹泻（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
操作说明：同时使用抗菌药物时，双歧杆菌四联活菌片与抗生素需间隔 2 h服用。
证据总结：（1）预防相关：6项RCT研究显示，1个月~13岁肺炎患儿，伴发腹泻发生率为38.1%~51.8%，肺炎治疗过程中同时使用双歧杆菌四联活菌片腹泻发生率为12.5%~31.3%，证实双歧杆菌四联活菌片能够明显降低肺炎伴发腹泻的发生率 ［ 156 , 157 , 158 , 159 , 160 , 161 ］ （ 表13 ）。有研究还证实使用双歧杆菌四联活菌片试验组发生腹泻的程度比较轻，持续的时间短 ［ 159 , 160 , 161 ］ 。（2）治疗相关：对肺炎伴发腹泻患儿的治疗，4项RCT研究显示，1个月~3岁肺炎伴发腹泻患儿仅使用蒙脱石及补液等治疗，72 h有效率为64.0%~69.7%，在此基础上加用双歧杆菌四联活菌片治疗，有效率提高到86.7%~95.4%，证实肺炎伴发腹泻患儿使用双歧杆菌四联活菌片治疗可以缩短腹泻时间，减轻腹泻程度，明显提高疗效 ［ 162 , 163 , 164 , 165 ］ （ 表14 ）。
存在问题：一是双歧杆菌四联活菌片用于AAD和肺炎伴发腹泻研究中，研究设计均采用的是随机空白对照，没有采用安慰剂，观察结果可能受研究者或受试者主观影响；二是研究中使用的双歧杆菌四联活菌片剂量不统一。建议将来进一步采用随机双盲安慰剂对照研究，并且使用统一的干预剂量或进行不同剂量的比较研究，以提高研究的证据强度。
二、功能性消化不良
疾病介绍：功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是一组以反复发作的餐后饱胀、早饱、厌食或上腹痛、上腹烧灼感为主要表现的消化道症候群，可伴有反酸、恶心、呕吐、嗳气等不适，症状一般持续2个月，属于功能性腹痛 ［ 166 ］ 。FD的发病机制不明，主要是内脏高敏感性和胃肠动力障碍，而肠道菌群失调是其中的一个因素。研究表明FD患者十二指肠链球菌相对丰度增加，但缺乏在儿童患者中的证据 ［ 166 ］ 。根据症状不同，可分为餐后不适综合征、上腹痛综合征和混合型。治疗上首先采取饮食调理、生活方式改善等非药物治疗，必要时加用抑酸剂、促动力剂等。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能有效治疗儿童功能性消化不良？
推荐意见：双歧杆菌四联活菌片可有效治疗功能性消化不良（证据级别：中，推荐强度：强推荐）；双歧杆菌四联活菌片与其他药物联合应用可提高功能性消化不良患儿症状的缓解率（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：（1）单药治疗效果：在1项RCT研究中，研究人员发现使用双歧杆菌四联活菌片治疗年龄在3至14岁之间儿童FD症状的患者70例，服用双歧杆菌四联活菌片后，相对于多酶片对照组，上腹痛、嗳气及上腹不适、烧心感症状在半小时内的缓解率更高，分别为41.42%和11.42%、45.71%和17.14%、35.71%和15.71%，差异有统计学意义（均 P<0.01）。在双歧杆菌四联活菌片治疗组中，患者的临床症状总积分在治疗后的第6天和第10天均显著下降，有效率分别为80%和75.71%，高于多酶片组的38.57%和48.57%，差异有统计学意义（均 P<0.01）。尤其是在上腹痛、上腹不适和烧心症状的改善方面更为显著。双歧杆菌四联活菌片在治疗儿童FD症状改善方面具有明显的疗效，而且在试验期间没有观察到明显毒副作用 ［ 167 ］ 。（2）联合用药治疗效果：RCT研究表明，联合使用双歧杆菌四联活菌片与其他药物，可以提高儿童FD患者的症状缓解率（ 表15 ）。双歧杆菌四联活菌片联合复方阿嗪米特肠溶片取得了较好的疗效 ［ 168 ］ ；联合复合凝乳酶胶囊治疗小儿FD的临床研究表明，治疗后试验组患儿临床症状积分低于对照组，其血清IL-6、TNF-α水平低于对照组，总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，不良症状消失时间也明显短于对照组 ［ 169 ］ 。联合多潘立酮治疗FD的研究结果显示 ［ 170 , 171 ］ ，试验组治疗总有效率显著优于对照组，复发率低于对照组，并可通过改善胃电节律、提高血浆P物质及胃动素水平改善患儿临床症状 ［ 170 ］ 。
存在问题：单药治疗研究中，高质量的前瞻性随机对照研究不多；联合用药研究中，有2篇文献是联合应用多潘立酮混悬液，而此药目前临床已停用。建议加强针对FD发病机制的临床应用研究。
三、功能性便秘
疾病介绍：便秘在儿科门诊颇为多见，其中 90% 以上为功能性便秘（functional constipation，FC），既往常用的传统治疗多采用缓泻剂，有时添加益生菌制剂，可起到较好的疗效。FC的病理生理学被认为是多因素的，包括排便抑制行为、肛门直肠功能障碍、饮食变化、运动不足和心理问题等，肠道微生物群组成的改变被认为在便秘中发挥重要作用 ［ 172 ］ 。因此肠道菌群失调和肠道代谢物的相关变化是FC的重要病因之一。
临床问题：使用双歧杆菌四联活菌片能否有效治疗儿童功能性便秘？
推荐意见：双歧杆菌四联活菌片可有效辅助治疗儿童功能性便秘（证据级别：中，推荐强度：强推荐）。
证据总结：多项RCT临床研究表明，双歧杆菌四联活菌片分别与生白术 ［ 173 ］ 、复方丁香开胃贴 ［ 174 ］ 、乳果糖 ［ 175 , 176 ］ 等联用，改善不良饮食习惯及开展正常排便训练等 ［ 177 ］ ，可提高FC患者的临床疗效，且无明显不良反应（ 表16 ）。
存在问题：FC的治疗疗程需要较长时间的维持，相关纳入文献的疗程为1~3周，相对较短；另一方面，试验组均为联合用药，而对照组均为单药应用。建议今后的研究适当延长治疗疗程，以更符合临床实际，并增加联合用药的对照组，增强结论的客观性。
四、新生儿坏死性小肠结肠炎
疾病介绍：新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿期特有的一种累及回肠和/或结肠的肠道炎症坏死性疾病，在早产儿中尤为多见，是严重威胁新生儿生命的最常见疾病之一 ［ 178 ］ 。NEC病因尚未明确，认为是多种因素共同作用的结果，早产、感染、系统及黏膜免疫发育不成熟、配方奶喂养，以及肠黏膜缺血-氧合不足等是NEC发生的高危因素。近些年相关研究发现，肠道菌群的异常定植是发生NEC的重要基础原因，且肠道菌群失衡先于临床症状出现，体现在发病前粪便中就富集了具有促炎作用的变形杆菌 ［ 179 ］ ，补充婴儿双歧杆菌可提高肠道双歧杆菌丰度，降低变形杆菌丰度，调整肠道菌群构成 ［ 180 , 181 ］ 。2020年欧洲儿科胃肠病学肝病学与营养学会（ESPGHAN）益生菌临床应用建议中，专家组有条件地建议应用婴儿双歧杆菌或联合其他益生菌菌株可降低NEC发生风险 ［ 182 ］ 。1项系统分析显示补充益生菌可预防NEC ［ 183 ］ 。
临床问题：早产儿出生后补充双歧杆菌四联活菌片能否预防新生儿坏死性小肠结肠炎？
推荐意见：在满足所有安全条件下，建议早产儿出生后补充双歧杆菌四联活菌片，可预防新生儿坏死性小肠结肠炎（证据级别：低，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：3项随机空白对照研究显示 ［ 184 , 185 , 186 , 187 ］ ，早产儿NEC发生率7.14%~23.26%，出生后补充双歧杆菌四联活菌片，其发生率为3.51%~6.98%，证实早产儿出生后使用双歧杆菌四联活菌片能够降低早产儿NEC发生率。1项研究显示给予早产儿微量喂养联合双歧杆菌四联活菌片可有效降低NEC 发生率 ［ 186 ］ （ 表17 ）。
注意事项：早产儿应用益生菌制剂要充分与家长沟通，让其了解其潜在的益处和风险。不建议在危重症、免疫缺陷和中心静脉置管患儿中应用，对于极早早产儿和超低出生体重儿益生菌应用还需谨慎。
存在问题：纳入的文献多为随机空白对照研究，缺乏双盲安慰剂对照，需多中心高质量研究观察益生菌对NEC干预的时机、剂量和疗程。
五、新生儿黄疸
疾病介绍：新生儿黄疸又称新生儿高胆红素血症，临床表现为皮肤、巩膜和黏膜黄染 ［ 188 ］ ，主要原因是胆红素生成超过肝肠胆红素的清除，出现代谢失衡所致 ［ 189 ］ 。相关研究发现，新生儿生后第一周由于肠道菌群尚未完全建立，无法将结合胆红素转换为粪胆原，加之近端肠道轻度碱性环境使肠道β-葡萄糖醛酸酶活性增高，补充益生菌可通过调整肠道菌群结构，改善肠道环境，抑制肠道β-葡萄糖醛酸酶活性从而减少胆红素的“肠-肝循环”，降低黄疸发生风险和/或减轻黄疸程度 ［ 190 , 191 , 192 ］ 。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否能够辅助治疗新生儿黄疸？
推荐意见：双歧杆菌四联活菌片联合茵栀黄，或辅助蓝光照射治疗新生儿黄疸可加速黄疸消退（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：2项纳入436例新生儿黄疸的RCT研究，应用茵栀黄（对照组）和同时使用双歧杆菌四联活菌片（试验组）治疗的临床疗效观察发现，试验组患儿黄疸消退时间［（3.5±1.6）比（5.2±1.9）d， P<0.05］低于对照组，未发生明显不良反应，表明双歧杆菌四联活菌片联合茵栀黄治疗可降低血清胆红素水平，加速黄疸消退，安全有效 ［ 193 , 194 ］ （ 表18 ）。另外2项RCT研究，蓝光照射（对照组）和同时使用双歧杆菌四联活菌片（试验组）治疗的临床疗效观察发现，试验组患儿胆红素水平［（18.27±3.31）~（19.75±1.28）μmol/L］低于对照组［（29.69±2.13）~（31.33±5.76）μmol/L］（ P<0.05），表明双歧杆菌四联活菌片辅助蓝光照射可显著降低胆红素水平，治疗新生儿黄疸效果好 ［ 195 , 196 ］ （ 表18 ）。此外，纳入486例新生儿黄疸基于蓝光照射（对照组）同时使用双歧杆菌四联活菌片、茵栀黄（试验组）的研究显示，试验组患儿胆红素水平［（17.64±2.64）~（64±8）μmol/L］低于对照组［（75±11）~（76.38±7.61）μmol/L］（ P<0.05），表明蓝光照射同时联合双歧杆菌四联活菌片、茵栀黄治疗可降低患儿血清胆红素水平，提高临床疗效 ［ 197 , 198 ］ （ 表18 ）。
存在问题：纳入的文献多为联合用药研究，建议加强干预新生儿黄疸特异性益生菌菌株及益生菌干预机制的临床研究。
六、过敏性紫癜
疾病介绍：过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP），又称为亨-舒综合征或者免疫球蛋白A血管炎（immunoglobulin A vasculitis，IgAV），是最常见的儿童血管炎。HSP好发于秋冬季和春季，其年发病率达3/10万~26.7/10万 ［ 199 ］ ，病理学表现为以IgA1免疫沉积、补体因子和中性粒细胞浸润为特征的血管炎症，可累及皮肤、胃肠道、关节和肾脏。HSP的治疗为：一般治疗：包括休息，回避过敏原，皮肤护理等。药物治疗：激素，免疫抑制剂，抗组胺药物和抗过敏药物等。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否可应用于儿童过敏性紫癜的治疗？公众号：离床医学
推荐意见：推荐双歧杆菌四联活菌片联合孟鲁司特钠用于儿童过敏性紫癜的治疗，可有效缩短症状缓解时间，减轻炎症水平（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：1项系统评价 ［ 200 ］ 共纳入13个研究1 038例HSP患儿，分析了孟鲁司特钠联合双歧杆菌四联活菌片治疗（试验组）相对于常规治疗（对照组）的优势，试验组在总有效率（ OR=4.66，95% CI 2.97~7.33， P<0.05）、皮肤紫癜缓解（ WMD=-3.21，95% CI-3.62~-2.80， P<0.05）、关节肿痛缓解（ WMD=-1.83，95% CI-2.12~-1.54， P<0.05）、腹痛缓解（ WMD=-1.16，95% CI-1.47~-0.85， P<0.05）等方面显著优于对照组，另外试验组在实验室指标（IgA、C3、Alb、β2MG）改善等方面也均有显著优势（均 P<0.05），表明在现阶段有限的研究下，双歧杆菌四联活菌片联合孟鲁司特钠可能在HSP临床症状改善及实验室指标方面有好的转归。
存在问题：本研究异质性较高，根据Cochrane Handbook 6.0风险偏倚评估工具评价结果表明所纳入的研究质量普遍较差，存在较大的研究方法学差异，对研究结果的接受应当慎重。
七、婴儿湿疹
疾病介绍：婴儿湿疹（infantile eczema）也称“婴儿期特应性皮炎”是一种由遗传和环境多因素所致的皮肤疾病。往往与过敏特别是食物过敏有关，部分患儿可伴有消化系统症状。治疗分为局部皮肤治疗和全身治疗。皮肤保湿润肤，外用激素和免疫抑制剂。全身治疗，包括回避过敏原，饮食营养替代，免疫治疗等。
临床问题：双歧杆菌四联活菌片是否可应用于儿童湿疹的治疗？
推荐意见：推荐双歧杆菌四联活菌片联合外用药物应用于婴儿湿疹以有效改善湿疹评分（证据级别：低，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：4篇RCT研究，研究了双歧杆菌四联活菌片联合保湿润肤，局部皮肤外用药物以及营养替代可改善湿疹评分，降低复发率 ［ 201 , 202 , 203 , 204 ］ （ 表19 ）。但4篇研究的设计具有一定局限性，仍需多中心、随机双盲、安慰剂对照研究进一步证实。
存在问题：尽管越来越多的证据显示肠道菌群紊乱与免疫相关消化系统疾病密切相关，而双歧杆菌四联活菌片在此类疾病应用的临床研究仍很少，需多中心、随机双盲、安慰剂对照研究来证实其疗效和安全性，并且需要研究使用剂量、疗程、单一用药与联合用药哪个更有效等问题。
八、早产儿喂养不耐受
疾病介绍：喂养不耐受（feeding intolerance，FI）是指对肠内喂养不能耐受而表现出的一系列症状和体征，如胃潴留、呕吐、腹胀、便秘、消化道出血等。早产儿特别是极低出生体重儿由于胃肠发育尚未成熟，加之胃肠动力、消化吸收功能远不及足月儿，极易发生喂养不耐受 ［ 205 ］ 。尽管早产儿喂养不耐受的定义在不断修改和完善，但迄今为止，国际上仍缺乏统一的定义及诊断标准 ［ 206 ］ 。多项研究表明 ［ 207 , 208 ］ ，早产儿喂养不耐受的发生与肠道菌群发育密切相关，喂养不耐受患儿肠道内大肠埃希氏菌、克雷白杆菌定植量高于健康儿，提示存在肠道菌群失衡，外源性补充益生菌可调整肠道微生态平衡，促进胃肠功能成熟，预防和治疗喂养不耐受 ［ 209 , 210 ］ 。
临床问题：早产儿出生后在常规喂养同时使用双歧杆菌四联活菌片是否可以预防和治疗早产儿喂养不耐受？
推荐意见：早产儿出生后在常规喂养同时使用双歧杆菌四联活菌片可预防早产儿喂养不耐受。（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）；早产儿喂养不耐受患儿采用早期微量喂养联合双歧杆菌四联活菌片治疗可改善早产儿喂养不耐受临床症状（证据级别：中，推荐强度：弱推荐）。
证据总结：（1）预防相关：2项随机空白对照研究显示，早产儿出生后常规喂养，其FI发生率为27.66%~36.67%，早产儿出生后在常规喂养同时使用双歧杆菌四联活菌片，发生率为10.64%~13.33%，证实早产儿在常规喂养同时使用双歧杆菌四联活菌片可预防FI发生 ［ 211 , 212 ］ （ 表20 ）。（2）治疗相关：多项RCT研究显示，FI患儿采用早期微量喂养（对照组），或同时使用双歧杆菌四联活菌片治疗（试验组）的临床疗效观察发现，试验组FI患儿在达喂养耐受时间［（3.62±0.75）比（5.95±1.26）d， P<0.05］、达正常体质量时间、达全肠内营养时间以及鼻胃管留置时间均显著短于对照组（ P<0.05）；试验组不良反应（如胃潴留、高胆红素血症、腹胀等）发生率显著低于对照组（4.65% 比23.26%， P<0.05）；其他观察指标（如每日摄入奶量、每日体质量增长、睡眠时间和住院时长等）等均优于对照组（ P<0.05）。表明FI患儿采用早期微量喂养联合双歧杆菌四联活菌片治疗可显著改善喂养不耐受临床症状，促进体格成长，缩短住院时间 ［ 213 ］ 。1项FI患儿采用非营养性吸吮（对照组）和同时联合双歧杆菌四联活菌片治疗（试验组）临床疗效观察显示，试验组患儿血清炎性细胞因子（IL-6、IL-4、hs-CRP）水平均低于对照组（ P<0.05），胃肠激素（促胃液素、促胃动素）均高于对照组（ P<0.05），表明联合双歧杆菌四联活菌片治疗可降低FI患儿炎症反应，促进胃肠激素分泌，提高胃肠道功能 ［ 214 ］ 。
注意事项：早产儿应用益生菌要充分与家长沟通，让其了解其潜在好处和风险。不建议在危重症、免疫缺陷和中心静脉置管患儿中应用，对于极早早产儿和超低出生体重儿益生菌应用还需谨慎。
存在问题：引起早产儿喂养不耐受原因很多，建议多中心高质量研究观察益生菌干预时新生儿的自身条件、时机、剂量和疗程。