艾滋病抗病毒治疗研究进展
▲ 为防失联点击上方“离床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送
艾滋病抗病毒治疗研究进展
AIDS是由HIV感染机体引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的免疫缺陷疾病。HIV能存活于人体血液中，主要攻击人体的CD4 ＋T淋巴细胞，导致机体免疫力迅速下降而容易发生机会性感染和机会性肿瘤 [ 1 , 2 ]。自1981年AIDS病例首次被报道以来，全球各个国家陆续发现HIV感染病例。WHO关于HIV/AIDS的报告显示，全球已有8 560万例HIV感染者，4 040万例患者死于HIV相关疾病；截至2022年底，全球现存活HIV/AIDS患者3 900万例，2022年新发HIV感染者130万例左右，约63万例死于HIV相关疾病 [ 3 ]，可见AIDS仍是全球面临的严重公共卫生问题。
迄今为止，全球仅7例HIV/AIDS患者被报道已经"治愈" [ 4 ]，这7例患者给AIDS的治愈带来了曙光，但他们的临床症状各有所异，治疗经验的可复制性不强，因而针对几乎所有HIV感染者的有效治疗方法仍是长期稳定的抗反转录病毒治疗(ART)。ART是公认的针对HIV感染者最有效的治疗手段 [ 5 ]，它改变了AIDS的流行，不仅使HIV感染者实现了长期的病毒学抑制，还大大延长了感染者的寿命，提升感染者的生命质量，使AIDS由一种致死性疾病转变为一种慢性、可管理的疾病 [ 2 , 6 ]。然而，由于HIV病毒储存库的存在，ART无法彻底治愈AIDS，但长期稳定的ART能有效控制AIDS病情。现就成年HIV感染者的ART研究进展进行综述。
一、抗HIV药物
从1987年第1个核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)齐多夫定(zidovudine)问世以来，国内外学者一直开创研发新的ART药物。目前全球已有7大类30多种用于治疗HIV感染的药物，根据药物作用机制和靶点分为NRTI、非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PI)、整合酶抑制剂(integrase inhibitor，INSTI)、融合抑制剂(fusion inhibitor，FI)、CC趋化因子受体5[chemokine (C-C motif) receptor 5，CCR5]抑制剂和CD4附着后抑制剂。其中INSTI和反转录酶抑制剂是目前临床最常用的抗HIV药物。
1．NRTI：
1987年至2010年，有8种NRTI先后被批准用于HIV感染者的抗病毒治疗，其中富马酸替诺福韦酯(TDF)目前逐渐被2015年后上市的丙酚替诺福韦(TAF)替代。TDF和TAF同属替诺福韦的前体药，两者都能有效地将替诺福韦递送到淋巴细胞和组织中，但TAF在血液中更稳定且抗病毒效力更好 [ 7 ]。先前研究表明，长期服用TDF可能会导致患者肾功能损伤，增加患者骨密度降低的风险 [ 8 ]。而含TDF和TAF的3期临床试验研究结果显示，初治HIV感染者服用TAF后血肌酐升高幅度和蛋白尿的发生率显著低于服用TDF者，且骨矿物质密度下降幅度较小 [ 9 ]。有关临床试验的荟萃分析也显示无论在初治还是经治HIV感染者中，服用TAF者肾脏和骨密度相关不良事件的发生率均低于服用TDF者；但在代谢方面，TAF的不利影响相较于TDF更显著 [ 10 ]。西班牙一项临床队列研究表明，从TDF转换为TAF治疗与体质量增加及总胆固醇和三酰甘油增加有关 [ 11 ]。包括我国在内的多国研究也显示，含TAF的ART方案有更高的血脂异常发生风险 [ 12 , 13 , 14 ]。另外，阿兹夫定(azvudine)是我国自主研发的一种NRTI，其作为全球首个双靶点抗HIV药物，于2021年7月经我国国家药品监督管理局附条件批准用于治疗成年HIV-1感染者。关于阿兹夫定的3期双盲研究(NCT04303598)正在开展中，截至2023年12月尚无数据展示。作为全球首个双靶点ART药物，阿兹夫定的研究结果值得关注。
2．NNRTI：
奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依非韦伦(efavirenz)是经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的一代NNRTI，上市时间长且研究较多。近些年，一些新的NNRTI经美国FDA或中国国家药品监督管理局批准上市，包括利匹韦林(rilpivirine)、多拉韦林(doravirine)和艾诺韦林。
利匹韦林通常和其他ART药物联合使用，当其应用于初治HIV感染者时，84.3%(578/686)的患者能在第48周达到病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/mL) [ 15 , 16 ]；当其联合多替拉韦(dolutegravir)在平稳转换的患者中应用时，96.4%(429/445)的患者可以维持HIV-1 RNA<50拷贝/mL [ 17 ]。此外，利匹韦林和卡替拉韦(cabotegravir)的长效注射剂也逐步应用于临床。除了ART，利匹韦林还在癌细胞模型中显示出抗癌作用 [ 18 ]，但此方面的研究还需进一步证实。
2018年8月，美国FDA批准含TDF＋拉米夫定(lamivudine)＋多拉韦林的每日1次固定剂量方案用于初治HIV-1感染者，多项临床试验评估了含多拉韦林方案的疗效和安全性。在DRIVE-FORWARD研究中，48周病毒学疗效为84.0% [ 19 ]；在DRIVE-AHEAD研究中，84.3%的患者在48周实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/mL) [ 20 ]；在DRIVE-SHIFT研究中，对实现病毒学抑制≥6个月的患者进行多拉韦林平稳转换，患者在48周病毒学抑制率达到90.8% [ 21 ]。上述临床试验中，含多拉韦林的ART治疗组不良事件发生率低于对照组，常见不良事件包括头晕、睡眠障碍和恶心。相较于其他NNRTI，多拉韦林的相关耐药突变罕见，多个国家的大型队列研究通过耐药测序发现其耐药突变率仅为1.4%(137/9 764) [ 22 ]，且对血脂的影响较小 [ 20 ]，因此，由多拉韦林＋拉米夫定＋TDF组成的单片制剂可作为我国初治HIV-1感染者ART的首选方案之一 [ 23 ]。此外，多拉韦林＋islatravir＋拉米夫定的ART方案目前正在进行2期临床试验，96周的治疗结果显示该ART药物组合在不同的剂量都有良好的耐受性 [ 24 ]。
艾诺韦林(ainuovirine)作为我国首个自主研发的NNRTI，其三联单片复方制剂(艾诺韦林＋拉米夫定＋TDF)于2023年1月获批上市，成为国内首个获批的具有自主知识产权的单片复方ART制剂。我国多中心的3期临床试验对比了基于艾诺韦林和依非韦伦的2种三联ART方案，48周的治疗结果显示，基于艾诺韦林的三联方案非劣效于基于依非韦伦的方案，且较基于依非韦伦的方案能获得更好的免疫重建，与NNRTI治疗相关的不良事件发生率也显著低于基于依非韦伦的方案；在揭盲后的治疗中，基于艾诺韦林和依非韦伦的2种三联ART方案的病毒学疗效差异无统计学意义，但从基于依非韦伦方案转换为基于艾诺韦林方案的患者不良事件发生率显著降低 [ 25 ]。目前，尚无艾诺米替复方单片制剂的有关临床数据。
3．PI：
PI是ART的重要组成部分，其药物种类繁多。包括沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)等第一代PI，其药代动力学较差，患者需要每天大量服药来维持体内药物浓度 [ 26 ]，这无疑在增加药物不良反应的同时影响了患者的服药依从性；患者体内药物浓度不足也可能导致HIV突变，从而产生耐药。因此，包括洛匹那韦(lopinavir)、替拉那韦(tipranavir)、阿扎那韦(atazanavir)和达芦那韦(darunavir)的第二代PI被研发并投入使用，第二代PI具有高耐药屏障且服用较第一代PI方便 [ 27 ]。国内的PI常以增强剂形式作为HIV感染者的二线治疗方案，如洛匹那韦/利托那韦常用于一线方案治疗失败或耐药的患者 [ 28 ]。达芦那韦和考比司他(cobistitat)组成的复合制剂达芦那韦/考比司他是最新被美国FDA和中国国家药品监督管理局批准的增强型PI，ARTEMIS研究证实其在初治HIV感染者中非劣效于洛匹那韦/利托那韦，且不良事件发生率更低 [ 29 ]；在经治患者中，达芦那韦/利托那韦组的病毒学失败率比洛匹那韦/利托那韦组低且更不容易发生原发性PI突变 [ 30 ]。
达芦那韦/考比司他/恩曲他滨(emtricitabine)/TAF是首个含PI的单药制剂，随机对照试验和真实世界研究均证实了该单片方案的有效性和相对安全性。AMBER试验将未经治疗的HIV-1阳性患者按1∶1随机分配到达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/TAF组和达芦那韦/考比司他＋恩曲他滨/TDF组，在治疗第96周，达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/TAF组有高病毒学应答和更低病毒学失败率，能持续改善患者的肾功能和骨密度指标，且无患者对达芦那韦、TAF或恩曲他滨产生耐药 [ 31 ]。EMERALD试验将1 141例HIV-1阳性患者随机分为与AMBER研究相同的两组，治疗96周时病毒学失败率分别为1.2%和1.7%，且未观察到相关耐药，但总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值有小幅度升高 [ 32 ]。在真实世界研究中，服用达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/TAF的患者依从性更好 [ 33 ]，但伴有体质量和体重指数增加 [ 34 ]。达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/TAF尚未在我国推行使用。
4．INSTI：
INSTI改善了HIV感染者的治疗现状，目前已有5种INSTI[包括拉替拉韦(raltegravir)、艾维雷韦(elvitegravir)、多替拉韦、比克替拉韦(bictegravir，BIC)和卡替拉韦]被美国FDA批准用于ART。拉替拉韦和艾维雷韦属于第一代INSTI，现临床应用逐渐减少。拉替拉韦早前的给药方式是每天2次，2017年600 mg高剂量拉替拉韦被批准用药，后可单次服用2片以达到所需的剂量，其代谢主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1介导，与其他药物间的相互作用较弱，但其耐药屏障较低，易发生耐药位点突变 [ 35 ]。艾维雷韦主要通过细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶进行代谢，并且在与强效CYP3A4抑制剂结合使用时能够达到足够的浓度，适合每天1次给药，因而其通常与考比司他联合使用以提高药物浓度。艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/TAF是首个含INSTI的单片治疗方案，其在服用方式上存在不足，通常需要随餐服用；另外艾维雷韦的耐药屏障低，耐药机制涉及单一突变及存在与拉替拉韦交叉耐药的倾向 [ 35 , 36 ]。第一代INSTI耐药突变的发展增加了新INSTI药物的改进和研发需求，在此基础上多替拉韦和BIC被研发并成为ART的主要推荐药物。
多替拉韦是在2013年获批的INSTI，多项临床试验研究结果显示，无论在初治还是经治HIV感染者中，含多替拉韦的ART方案都表现出良好的病毒学疗效和安全性。在3期临床试验SPRING-2研究中，接受基于多替拉韦方案进行ART的初治HIV感染者在随访至48周时，病毒学抑制率为88%(意向性分析)，且不足1%的患者发生与药物相关的严重不良事件 [ 37 ]。在GS-US-380-1489试验中，服用多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定抗病毒治疗的患者在随访至48周时，病毒学抑制率为93%(293/315)，虽然该研究报道有127例与药物相关的不良事件发生，但严重不良事件的发生率同样低于1%(1/315) [ 38 ]。在DAWNING临床试验中，将接受一线ART至少6个月治疗期间出现病毒学失败(HIV-1 RNA≥400拷贝/mL)的患者随机分为2种NRTI联合多替拉韦或洛匹那韦/利托那韦2组，多替拉韦组在治疗48周时疗效与不良事件发生率均优于洛匹那韦/利托那韦组 [ 39 ]。除了能快速降低血浆病毒载量外，多替拉韦还具有促进CD4 ＋T淋巴细胞数量和功能的恢复、耐药屏障高、药物间相互作用较少等优点 [ 40 , 41 , 42 ]。综合以上优势，多替拉韦自2016年已被各指南纳入ART首选方案。另外，多替拉韦＋拉米夫定二联简化治疗方案经多项临床试验和真实世界研究证实是一种有效、耐受性良好且方便的初始和转换ART的选择 [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ]，《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》推荐在HBsAg阴性且HIV-1 RNA<500 000拷贝/mL的患者中使用 [ 23 ]。
BIC/恩曲他滨/TAF是现有基于INSTI最小的三联单片ART制剂，目前已纳入我国医保药品目录。根据《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》 [ 23 ]，BIC/恩曲他滨/TAF是我国成人HIV感染者ART的推荐方案之一，同样也是HIV暴露后预防推荐使用的唯一单片方案。GS-US-380-1489和GS-US-380-1490临床试验的结果表明，BIC/恩曲他滨/TAF的疗效不劣于含多替拉韦方案，且具有优异的耐受性 [ 38 , 48 ]。近年研究显示，即使患者先前存在NRTI耐药位点突变(如M184V/I)，在换用BIC/恩曲他滨/TAF之后仍然可以维持很好的病毒学抑制率 [ 49 , 50 ]。另外，由于TAF和TDF在CHB治疗方面有相似疗效 [ 51 ]，而且TAF对患者骨、肾功能的影响更小，所以BIC/恩曲他滨/TAF有望成为HIV/HBV合并感染者的有效药物方案。在AIDS 2022大会上报告的3期48周的临床试验ALLIANCE研究结果显示，BIC/恩曲他滨/TAF与多替拉韦＋恩曲他滨/TDF的抗HIV效果相当，但BIC/恩曲他滨/TAF组的乙型肝炎抗原转阴率更高 [ 52 ]。然而，近期多项真实世界研究显示INSTI会导致患者体质量增加、糖尿病发生风险增高 [ 53 , 54 , 55 ]，关于长期服用INSTI带来的代谢影响还需进一步关注。
卡替拉韦是美国FDA最新批准的INSTI，其与利匹韦林组成的卡替拉韦＋利匹韦林长效注射剂是首个被批准用于治疗HIV感染的联合注射药物 [ 56 ]。ATLAS和FLAIR试验结果显示，HIV感染者每月注射1次卡替拉韦＋利匹韦林的HIV病毒学抑制方面疗效与标准三联ART方案相似 [ 57 , 58 ]。ATLAS-2M研究评价了每2个月注射1次卡替拉韦＋利匹韦林在经治平稳转换HIV感染者中的疗效和安全性，结果显示每2个月给药1次非劣效于每月给药1次，且病毒学失败率低，总体耐受性良好，其中注射部位反应是最常见的不良事件 [ 59 , 60 ]。在真实世界小范围研究中，卡替拉韦＋利匹韦林注射剂也有较好的早期疗效 [ 61 ]，我国国家药品监督管理局在2023年7月已批准卡替拉韦注射液和片剂。因而卡替拉韦＋利匹韦林被建议作为当今时代控制HIV感染的合适替代药物，同时也促进了其他长效制剂的研发以减少ART的频率。
5．FI：
目前经批准的FI有2种，即经美国FDA批准的恩夫韦肽(enfuvirtide)和由中国国家药品监督管理局批准上市的艾博韦泰(albuvirtide)。恩夫韦肽于2003年3月获美国FDA批准用于耐药HIV-1感染者，其用法为每天2次皮下注射。尽管恩夫韦肽具有高效和药物毒性小等特点，但由于频繁皮下给药、成本高和半衰期短等不足，其长期应用受到限制 [ 62 ]；而且考虑到目前口服ART药物的丰富性和高效方便性，恩夫韦肽在临床应用中已经过时。艾博韦泰是我国自主研发的世界上首个长效FI，其进入血液后可与白蛋白共价结合，半衰期长达11～12 d，这种长半衰期减少了给药频率，可能会提高患者的治疗依从性 [ 63 ]。TALENT临床试验评估了艾博韦泰联合洛匹那韦/利托那韦方案在中国一线ART失败患者中的安全性和疗效，48周治疗结果表明艾博韦泰＋洛匹那韦/利托那韦联合ART不劣效于WHO推荐的标准二线三联治疗方案，而且对患者肾功能没有损伤，安全性好 [ 64 , 65 ]。目前，艾博韦泰联合3BNC117作为长效治疗方案的2期临床试验正在进行，而将艾博韦泰和其他ART药物联合的完整长效制剂可能是临床实践中更需要的。
6．CCR5抑制剂：
阻断靶向CCR5辅助受体的HIV进入免疫细胞是开发HIV治疗方案的新策略，但关于CCR5抑制剂的研究进展较慢，目前该类抑制剂仅有的马拉韦罗(maraviroc)被美国FDA批准使用，且仅限于感染CCR5嗜性HIV-1的患者。在初治HIV-1感染者的研究中，服用马拉韦罗的患者CD4 ＋/CD8 ＋T淋巴细胞比值的恢复情况不如服用依非韦伦者，这可能不利于患者预后 [ 66 ]，而且晚期HIV感染者服用马拉韦罗加上原有ART方案治疗并没有提高其临床疗效 [ 67 ]。最新研究基于CCR5-马拉韦罗复合物设计合成了21种新型托烷类衍生物，其中化合物25和26具有和马拉韦罗相当的活性，并且能更有效地抑制HIV-1株；此外，化合物25和26在Sprague-Dawley大鼠中提高了口服生物利用度，而且化合物26与其他ART药物联合使用时表现出协同或相加的抗病毒作用 [ 68 ]，但该发现还需进一步论证。一项1期临床试验显示，被修饰CCR5蛋白分子的CD4 ＋T淋巴细胞对HIV的特异性免疫反应增强，延缓了病毒学反弹 [ 69 ]，但目前尚处于初步研究阶段，还需要大量研究重复验证以得到正确评估。
7．CD4附着后抑制剂：
2018年3月，首款CD4附着后抑制剂伊巴组单抗(ibalizumab，IBA)通过批准。该药适用于经多次ART且具有多重耐药并在当前ART下病毒控制不理想的HIV感染者。在多重耐药患者中开展的3期临床试验显示IBA具有抗病毒和免疫活性，该研究还指出每月2次静脉注射给药的可行性 [ 70 ]。另一项研究也指出IBA在携带多重耐药的HIV感染者中有持久的抗病毒活性和耐受性，并能使患者的CD4 ＋T淋巴细胞数量增加 [ 71 ]。
8．其他：
fostemsavir是一种首创的HIV-1附着抑制剂，其直接与病毒表面的糖蛋白120结合，从而阻断HIV感染机体内CD4 ＋T淋巴细胞的功能。在高度经治的ART失败患者中，基于fostemsavir的ART通常耐受性良好，并且在96周内显示出病毒学和免疫学疗效增加的趋势 [ 72 , 73 ]。2022年8月经欧盟委员会批准上市的lenacapavir是一款长效、可注射HIV抑制剂，其通过破坏HIV病毒蛋白衣壳来中断病毒复制。lenacapavir口服及注射剂可以联合其他ART药物用于初治和经治的多重耐药HIV感染者 [ 74 , 75 ]。islatravir是核苷类反转录酶易位抑制剂，由于其导致淋巴细胞减少，已被美国FDA暂停应用 [ 76 ]，但2022年重启了小剂量islatravir联合多拉韦林或lenacapavir治疗HIV的相关研究 [ 77 ]。MK-8507作为一种具有2个三氟甲基的新型NNRTI，可能成为一种潜在的每周1次口服抗HIV-1感染方案，联合疗法可以减轻耐药性相关变异的出现 [ 78 ]。多替拉韦超长效胃肠外纳米制剂前体药物具有每年给药1次的潜在可能性 [ 79 ]，可能有助于改善患者的治疗依从性和耐受性，从而减少HIV-1的传播，获得良好的治疗结局。GSK3640254是一种新型成熟HIV抑制剂，可有效抑制广泛表达Gag多态性的HIV-1株 [ 80 ]。
二、抗病毒治疗策略
ART通常是由多种药物联合使用以控制HIV在体内的复制，从而使机体的免疫功能得到恢复。随着ART药物的开创研发，ART方案也在不断优化，以INSTI为核心的药物方案是目前ART的首选治疗方案。
1．从多片制剂到单片制剂：
早期ART需要同时服用很多片药，而且服药的次数不止1次，多片多次服药给患者ART带来负担，影响治疗效果。为了减少患者的服药数量和次数，提高患者的服药依从性，由多种ART药物组成的单片制剂相继问世。拉米夫定和齐多夫定组成的单片药是第一个被批准的复方单片制剂，但由于只能通过NRTI抑制HIV复制，所以无法形成完整、高效的ART。随着新型、高效ART药物的问世，原有含2种NRTI或PI需与其他药物连用的单片制剂，变成单片即可完成完整ART的多种抑制剂复合物，这类单片制剂由于疗效好、不良反应少、服药方便，容易被患者接受并长期服用 [ 81 ]。目前被推荐在我国成人初治HIV感染者ART中可用的单片制剂包括BIC/TAF/恩曲他滨、艾维雷韦/考比司他/TAF/恩曲他滨、多替拉韦/拉米夫定/阿巴卡韦、多拉韦林/拉米夫定/TDF、多替拉韦/拉米夫定 [ 23 ]，其中BIC/TAF/恩曲他滨、艾维雷韦/考比司他/TAF/恩曲他滨、多拉韦林/拉米夫定/TDF、多替拉韦/拉米夫定已被纳入我国医保目录，大大减少了患者的服药成本，提高了药品可及性。另外，国产三合一ART药物(艾诺韦林/拉米夫定/TDF)获批上市，是我国抗病毒药物研发的重要里程碑。
2．从HAART三联治疗到二联简化治疗：
时至今日，2种NRTI联合1种其他类抑制剂组成的三联药物疗法仍是HIV感染者ART的主流方案，这些三联疗法在病毒学和免疫学方面都有不错的疗效。但随着患者ART时间的延长，药物引起的不良反应也逐渐出现，如TDF带来的骨、肾毒性等 [ 8 ]。因而，近些年的研究在简化治疗方面做了很多探索，如单药治疗、间断治疗和双药治疗等。现有的单药治疗方案已被证实疗效不如标准三联ART方案 [ 82 , 83 ]，未在临床中推广。尽管QUATUOR ANRS 170研究显示了间断治疗的非劣效性，但是对患者的要求较高，需要患者有很好的依从性且服用的药物耐药屏障足够高 [ 84 ]，未来还需要更多的研究来证实其有效性。
许多二联简化治疗方案已在HIV感染者中开展了临床试验，包括拉米夫定联合PI、拉米夫定联合INSTI、PI联合INSTI等，部分方案在临床试验中被证实其疗效非劣效于标准三药方案，但多数只是合并肾功能不全、骨代谢异常、老年患者等特殊人群的无奈选择。而多替拉韦＋拉米夫定二联简化方案由于在多项临床试验中显示出良好的病毒学疗效且严重不良事件少，所以停药率低，患者依从性较好 [ 43 , 85 , 86 ]，目前已被国内外多个指南推荐在HBsAg阴性且HIV RNA<500 000拷贝/mL的HIV感染者中应用 [ 23 , 87 , 88 , 89 ]，为患者的治疗提供了更好的选择，尤其是多替拉韦/拉米夫定单片双药ART药物的上市，进一步提高了服药的便捷性。但仍需要在持续随访的过程中观察简化方案的长期疗效和耐药发生情况。每8周给药1次的卡替拉韦/利匹韦林二联长效注射剂在真实世界小范围的研究中也表现出不错的早期疗效，可作为当前控制HIV的合适替代品，但仍需要长期大范围的随访数据观察其疗效和耐受性。
三、抗病毒治疗的时机
在过去的20年里，HIV感染者何时启动ART一直是临床关注的重点，随着研究的不断深入，关于HIV治疗的建议越来越明确。
最初指南建议在晚期AIDS患者中启动ART，这些患者的免疫功能低下，发生各种机会性感染的风险较高，预后较差。随着研究的不断推进，早期启动ART的益处逐渐被认可。START研究将4 685例CD4 ＋T淋巴细胞计数>500/μL的患者随机分为立即启动ART组和延迟治疗组(在患者CD4 ＋T淋巴细胞计数<300/μL或发生AIDS或必须ART时才启动治疗)，结果显示立即启动ART组在随访期间的CD4 ＋T淋巴细胞计数增加较延迟治疗组更多，且严重AIDS相关或非AIDS相关事件的发生率较延迟治疗组更低 [ 90 ]。TEMPRANO试验也显示早期ART患者的死亡或严重HIV相关疾病的发生风险低于延迟ART患者 [ 91 ]；且在ART随访30个月时，延迟ART患者的病毒学失败率较早期ART患者高(35.3%比29.9%， P＝0.04)，基因型易感性评分较低( P＝0.04) [ 92 ]，可见早期治疗可以降低病毒学失败率和耐药风险。除此以外，缩短启动ART时长的研究也显示，快速ART可以缩短病毒学抑制时间，降低病死率，提高治疗维持率等 [ 93 , 94 , 95 ]。因此，WHO在2017年建议所有确诊HIV阳性患者都应快速启动ART，并将快速启动定义为在确诊HIV感染7 d内启动ART [ 96 ]。《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》也提到HIV感染者应考虑快速启动或确诊当天启动ART [ 23 ]。
快速启动ART带来的益处已被公众认知，但在患者治疗实践中需结合其自身情况，ART前做好患者病情评估，对伴有或高度怀疑伴有隐球菌性脑膜炎或结核性脑膜炎的HIV感染者应先进行病原学治疗，并根据患者病情考虑适当推迟ART [ 96 , 97 ]。目前，快速启动ART在临床实践中仍存在一些难题：①可能很多HIV感染者不知道自己的感染状态且不相信自己会被感染，延误了HIV检测，降低了诊断率；②患者对疾病的耻辱感和对个人隐私问题的担忧，以及其还未做好终身ART的准备；③患者的合并症及治疗前所需要的检测程序可能会在无形中延长了患者启动ART的时长。在未来的诊疗过程中，需要医疗机构与患者共同努力，促进ART的快速启动。
四、结论
ART的出现改变了AIDS的流行，使AIDS由一种致死性疾病转变为一种慢性、可管理的疾病。近年来，随着ART药物不断更新，各种高效、低毒、便捷的药物陆续出现，患者的选择越来越多，长效注射剂的应用、ART方案的简化和口服药物的优化进一步减轻了患者的用药负担，提高了患者的依从性；另外，在检测发现HIV阳性时应尽快给予ART以减少AIDS传播。未来在持续研发新的单片制剂和长效制剂的同时，需要不断探索HIV治愈的手段。
引用：钟明丽,陈晨,魏洪霞. 艾滋病抗病毒治疗研究进展[J]. 中华传染病杂志,2024,42(07)：437-445.