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​武汉病毒所再引风波,申请专利有错吗?

Davies MedSci梅斯 2020-02-10

导语:近来多家机构宣称“重大”进展,其实可能言过其实。




今日疫情概况与趋势


国家卫生健康委员会2月5日最新通报称,2月4日0—24时,31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例3887例(湖北省3156例),新增重症病例431例(湖北省377例),新增死亡病例65例(湖北省65例),新增治愈出院病例262例(湖北省125例),新增疑似病例3971例(湖北省1957例)。


截至2月4日24时,国家卫生健康委收到31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团累计报告确诊病例24324例(海南省核减1例),现有重症病例3219例,累计死亡病例490例,累计治愈出院病例892例(海南省、湖北省各核减1例),现有疑似病例23260例。

目前累计追踪到密切接触者252154人,当日解除医学观察18457人,现有185555人正在接受医学观察。累计收到港澳台地区通报确诊病例39例:香港特别行政区18例(死亡1例),澳门特别行政区10例,台湾地区11例。

截止今日(2月5日)晚间9时,武汉新型冠状病毒感染确诊数字已高达24441例,疑似23260例,治愈1001例,并已有493例死亡。

中国疾控中心疫情分布 http://2019ncov.chinacdc.cn/2019-nCoV/

从数据看,昨日(2月4日)疫情蔓延趋势有所减缓,湖北新增疑似病例已经出现下降,但武汉、黄冈等周边城市仍然不容乐观,目前疫情依然处于高峰期,中国疾控中心近期发布的《2019 新型冠状病毒疫情进展和风险评估》认为2019新型冠状病毒从进入人群传播至今 1 个多月,尚处于社区传播的早期阶段。加之疾病病程早期症状较轻且存在轻症病例,难以及时被诊断和隔离,造成社区中传染源的积累,控制疾病传播的难度加大。未来一段时间,武汉等少数湖北地区的发病人数仍将继续增加。

整体疫情仍然以较快速度上升,多地出现聚集性病例,全国多地已宣布加强社区管理、启动不同程度的公共交通管制措施,加上即将迎来返岗返工返学高峰,不确定因素犹存,局面更加复杂,疫情形势仍然不容乐观。

抗疫科研风波不断



武汉病毒所,http://www.whiov.ac.cn/kyjz_105338/202002/t20200204_5497136.html

中国科学院武汉病毒所近期继与上海药物研究所联合发布“双黄连风波”、“阴谋论风波”之后,2月4日在其官网称,其初步体外细胞实验表面,瑞德西韦(Remdesivir, GS-5734)与磷酸氯喹(Chloroquine)两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染,并在1月21日提交注册美国抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir, GS-5734)专利,此消息一出,引发全网热议。

据了解,这是一项与中国科学院武汉病毒研究所生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展的联合研究,其相关研究成果以题为“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”「瑞得西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)」发表在《Cell Research》上。

Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro, https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

图:药物对新型冠状病毒(2019-nCoV)体外抗病毒活性测试

该研究表明,在Vero E6细胞上,瑞得西韦(Remdesivir, GS-5734)对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 uM(微摩尔每升),选择指数SI大于129;磷酸氯喹(Chloroquine)的EC50=1.13 uM,SI大于88,说明上述两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染,其在人体上的作用还有待临床验证。

文章总结道,“我们的发现表明,瑞得西韦和氯喹在体外控制2019-nCoV感染方面非常有效。由于这些化合物已用于具有安全跟踪记录的患者中,并且显示出对各种疾病的有效效果,因此我们建议应在患有新型冠状病毒疾病的患者中对它们进行评估。”

而瑞得西韦正是美国的GILEAD(吉利德科学公司)的在2010年7月22号申请专利的一种特异性抑制RNA依赖RNA聚合酶的一组化合物中的一种,被认为是治疗新型冠状病毒最佳药物选择之一,目前在中国已经进入三期临床试验,以确定使用瑞得西韦治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。磷酸氯喹(Chloroquine)则是一款于上个世纪40年代起用于治疗疟疾,后用于治疗类风湿性关节炎等的药。

武汉病毒所宣布这项研究结果及获批专利之事饱受热议,舆论质疑的焦点在于,武汉病毒所事实上早在1月21日,武汉病毒所就申请了专利,他们是否在此时间点之前早就知道瑞德西韦有效?为什么疫情暴发后一直默不作声,作为中国病毒研究最高级权威的武汉病毒所在疫情暴发初期并未发挥作用而备受批评,有网友戏称“如果武汉搞不定,没人搞得定”,这与美国同行在美国首例新型冠状病毒患者中试用发现瑞德西韦有效后第一时间发表论文公布于众的做法形成鲜明对比。

另外一方面,就是武汉病毒所宣布,依据国际惯例,从保护国家利益的角度出发,在1月21日申报了中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途),并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。此举是否妥当引发争议,有媒体问询此事,吉利德科学公司公司回应称并不知情。

有专业人士指出药物的专利分为产品发明和方法发明两大类。产品专利包括物质(化合物、晶体、盐、溶剂合物、异构体等)、制剂、合成中间体、包装等。方法专利可以大体分为两类,即适应症专利和边缘方法专利。适应症专利,此类专利的创新点在于针对一种新的适应症,本质上是药物的使用方法,故归入方法专利的类别。武汉病毒研究所申请的恰恰是药品的适用症专利。

相关知情人士认为,这是做科研的基本要求。做药物研究的,做出新成果就会去申请专利。研究出瑞德西韦的新用途,有证据证明它在体外细胞实验中有效,这肯定是别人没有做过的,所以可以申请拥有知识产权。这个专利的权利范围是瑞德西韦在抗新型冠状病毒上的用途。

据了解,我国也有关于专利强制许可规定,根据《专利法》第四十九条,在国家出现紧急状态或者非常情况时,或者为了公共利益的目的,国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。

这么看来这个操作好像也没有什么毛病。

另外一个新进展就是在2月4日,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队,在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果称,根据初步测试,在体外细胞实验中显示:(1)阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。(2)达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。并建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

此消息一出,国内媒体出现以“重大进展”为名的大篇幅报道,股市相关概念股也出现较大波动,多位专家认为这仍需更多冷静观察,单凭体外细胞测试环节实验的结果就要将该药物投入到临床使用,有些欠考虑。


新药的审批及上市流程,其通常需要经过体外试验、细胞试验、动物实验,再进入一期、二期、三期临床试验,最后通过相关审批才能上市使用,来源:雪球

阿比多尔(arbidol)是前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物,于1993年在俄罗斯首次上市。主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒,同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。盐酸阿比多尔可以通过抑制病毒的脂膜与宿主细胞的融合,从而能够阻断病毒的复制。阿比多尔是一种广谱抗病毒药,已有较多研究,对各型流感病毒均有明显抑制作用,并且包括抗冠状病毒的研究。

2003年和2016年,钟南山院士所在的广州医科大学附属第一医院等两家国内单位就分别申请了阿比多尔制备预防和治疗SARS病毒药物中的用途,以及阿比多尔在预防和抗击中东呼吸系统综合症冠状病毒药物中的应用国家发明专利。

达芦那韦则是一种HIV-1蛋白酶抑制剂,选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解,从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。目前只有杨森制药获批的达芦那韦考比司他片(Darunavir and Cobicistat Tablets)商品名为普泽力,于2018年7月23日在中国正式获批上市。这是一种治疗爱滋病的药物,是被世卫认定最安全、最有效的基本药物之一。

(A) arbidol的结构,(C)Arbidol对不同细胞系中ZIKV(寨卡病毒),WNV(西尼罗病毒)和TBEV(蜱传脑炎病毒)感染的抗病毒作用,Arbidol (Umifenovir): A Broad-Spectrum Antiviral Drug That Inhibits Medically Important Arthropod-Borne Flaviviruses,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5923478/

目前,阿比多尔的疗效已经得到国际专家的认可和青睐,俄罗斯联邦健康保健会及发展部已将此药列为医生无偿医疗救助的处方药和急救机关必备的药物品种,并且已经在日本和欧洲一些国家上市,在中国亦已获准上市。2019年,阿比多尔首次被纳入国家医保目录和纳入国家卫健委发布的抗病毒流感临床推荐使用药物名单。

阿比多尔(Arbidol)结构及其组成部分的环和侧链

新型冠状病毒是一种带有外膜的病毒,因此推测阿比多尔在药理上对新型冠状病毒有抑制作用。

但此前的阿比多尔对其他一些病毒的抑制作用研究结果大多来源于体外和动物实验,对其抗病毒机制和临床应用尚待进一步深入研究,对于新型冠状病毒更是如此。

所以,现在有些结论,可能为时尚早。


来源:梅斯医学

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