上个世纪，“禁食”横空出世，并被认为是治疗肥胖的理想方式。紧接着，这阵风刮到了科研圈乃至“寻常百姓家”，全球约有数十亿的人为了文化或医疗目的而禁食。而在各种各样的禁食干预措施中，又以“间歇性禁食”受到了最为广泛的关注。间歇性禁食（IF）是一种交替进食和延长禁食的做法。简单来说，就是在某个时间段内正常进食食物，而在剩余的时间内几乎不吃。普遍认知中，IF有三种形式，包括：隔日禁食、5:2方案和限时进食。在限时进食模式“应声倒地”之后，人们不得不对其他的间歇性禁食法也打上了问号，比如：隔日禁食。隔日进食（ADF），是指一天进食，一天不吃或少吃（热量控制在0-500kcal，比较极端的在断食日只喝水和无糖咖啡/茶）。ADF的好处颇多，除了减肥之外，该饮食方法还能够改善糖耐量、胰岛素敏感和血脂异常，缓解非酒精性脂肪肝的进展，并对新陈代谢的有益。然而，ADF是否百利而无一害？这种方法真的适用于所有人吗？近日，南方医科大学的研究团队却发现了ADF的一大健康危害——与对照组相比，为期11周的隔日进食反而加重了动脉粥样硬化病变的形成。具体来说，ADF会改变胆固醇代谢途径，抑制激活转录因子3的表达，从而加剧动脉粥样硬化斑块的形成。因此，不建议对动脉粥样硬化高危人群进行ADF干预，很有可能产生“负面”影响！
https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae009动脉粥样硬化是造成心血管疾病死亡的主要原因。由于生活方式的改变，全球代谢性疾病的发病率显著升高，而饮食引起的代谢异常，包括肥胖、高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝等等，被认为是导致动脉粥样硬化的危险因素。众多研究显示，ADF具有“改善代谢指标和抑制炎症反应”的作用，但其对动脉粥样硬化斑块形成的影响却一直存在争议。为了探讨ADF对动脉粥样硬化进展的影响，研究者构建了载脂蛋白E基因敲除（Apoe−/−）的雄性小鼠模型，并用西方饮食喂养11周。参与实验的小鼠会被随机分配到自由进食组（AL）和ADF组——AL组中小鼠可以不受限制得进食，而ADF组中小鼠交替进行24小时进食和24小时禁食。仅8周的时间，与AL组相比，ADF导致动脉粥样硬化的病变面积增加了1.3倍，病变大小增加了1.5倍，包括主动脉正面和主动脉根部的部分均展现出更大的病变。无论是否采用了高胆固醇血症的治疗药物阿托伐他汀，ADF都会显著增加动脉粥样硬化病变中巨噬细胞的数量，以及加剧主动脉根部血管平滑肌细胞的堆积。也就是说，ADF饮食方案加剧了Apoe−/−小鼠的动脉粥样硬化进展，甚至药物治疗也无法逆转。
当然，也不能一棒子打死。与先前研究结果一致，ADF确实能够改善代谢功能异常，包括：减少脂肪组织但不影响瘦体重，改善葡萄糖耐量但不影响胰岛素敏感性，减少肝内脂滴和非酒精性脂肪肝NAS积分等等，最终达到降低体重、缓解高血糖、改善脂肪肝的目的。但与此同时，ADF却恶化了小鼠的血脂情况。在16周的干预后，循环总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白（VLDL）的水平均显著上升。更具体的说，ADF饮食模式期间，肝脏是受影响最大的器官。RNA测序（RNA-seq）显示，ADF诱导了肝脏转录组的整体变化，包括786个基因的差异表达。而其中，显著富集的代谢通路就包括了胆固醇代谢，尤其是参与胆固醇生物合成的基因。因此，研究者认为：通过作用于肝脏，ADF会恶化Apoe−/−小鼠的血胆固醇状况，从而加剧动脉粥样硬化的进展。
进一步，研究者找到了整个链路中的关键调节因子——对比和筛选后发现，在ADF小鼠的肝脏中，激活转录因子3（Atf3）的表达量下降得最为明显。为了探明ATF3的作用及其重要地位，研究者过表达了Apoe−/−小鼠肝细胞中的ATF3。结果显示，主动脉正面斑块面积减少了24%，主动脉根部斑块面积减少了12%，以及病变中巨噬细胞浸润减少了30%。相应的，肝细胞过表达ATF3的小鼠中，肝脏重量、肝脏胆固醇含量、以及血清中TC和LDL-C水平都有所降低。鉴于肝细胞特异性过表达ATF3能够减弱ADF对动脉粥样硬化斑块形成的影响，那么反过来说，肝脏中ATF3表达的抑制，是介导ADF对肝脏胆固醇积累和循环胆固醇分布的调节作的重要影响因素之一。
事实上，触发和调控ATF3表达的信号很多，谁才是“罪魁祸首”呢？分析了RNA-seq数据后，研究者找到具体机制。ADF会下调肝脏中的综合应急反应（ISR）信号通路，进一步降低了Kruppel样因子6（KLF6）和ATF3的表达水平，从而介导了高胆固醇血症的发生以及动脉粥样硬化的恶化。综上，在动脉粥样硬化的高危人群中，一定要非常注意地避免隔日禁食，否则会加剧动脉粥样硬化。同时，该研究阐明了整条影响链路——ADF能够抑制肝脏ISR信号通路，从而降低KLF6和ATF3的表达，最终导致动脉粥样硬化的恶化。这篇研究再次给“盲目跟风”间歇性禁食的读者提了个醒！间歇性禁食确实存在一定的健康好处，但是并非“百利而无一害”，而需要根据情况来取舍，千万不要“因小失大”了！
参考资料：[1]Deng, Xiaoyu Yang, Xueru Ye, Youwen Yuan, Yanan Zhang, Fei Teng, Danming You, Xuan Zhou, Wenhui Liu, Kangli Li, Shenjian Luo, Zhi Yang, Ruxin Chen, Guojun Shi, Jin Li, Huijie Zhang, Alternate day fasting aggravates atherosclerosis through the suppression of hepatic ATF3 in Apoe−/−mice, Life Metabolism, 2024;, loae009, https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae009
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