二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床应用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。当然，二甲双胍之所以能被“每月一夸”，是因为其远超降低血糖的效果。随着科学的不断推进，对二甲双胍的研究从未停止，现阶段发现的药物作用已超过20种，包括：保护心血管、减少超重/肥胖、改善血脂代谢、降低部分肿瘤风险等等。近年来，二甲双胍在抗肿瘤领域大放异彩。美国国家癌症研究所官网医学杂志上最新刊登的meta分析，在汇总和分析了166项相关研究后发现：二甲双胍的使用与胃肠道癌症风险降低21%、泌尿系统癌症风险降低12%、血液系统疾病风险降低13%有显著关联。那么，在肿瘤预防和治疗过程中，二甲双胍究竟是如何发挥作用的呢？近日，来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队揭示了“神药”二甲双胍的免疫调节作用的过程——通过抑制线粒体复合物I，二甲双胍能够促进树突状细胞的成熟，提高它们共同刺激CD4+T细胞的能力，并进一步提升抗肿瘤免疫的能力。
DOI: 10.1136/jitc-2023-008053虽说癌症的一大共同点是肿瘤免疫微环境（TIME）失调，但真实情况是，肿瘤类型特异性和患者特异性均会影响TIME的实际组成和功能。此外，越来越多的研究显示，TIME能够影响细胞毒性化疗或靶向疗法的结果，因此，在抗肿瘤免疫反应的过程中，确定TIME的特征显得尤为重要。随着对癌症领域研究的不断深入，抗肿瘤的治疗方式逐渐从单一转为联合。比如：乳腺癌领域，单独通过PD-1/PD-L1通路靶向免疫系统的疗法效果并不好，但同时靶向肿瘤和TIME的紫杉醇+抗-PD-L1组合则被证明是有效的临床疗法。于是，基于TIME，研究者考虑将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与T细胞调节剂相结合，来治疗晚期癌症。
PDECs保留了原发性乳腺肿瘤的免疫背景和基线免疫活性首先，研究者开发了一种患者来源的外植体培养（PDEC）模型——分析了5名不同患者的PDEC后发现，该模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫环境和基线免疫活性，可作为很好的肿瘤研究模型。由于PDEC模型保留了TIME，研究进一步探索和验证了肿瘤细胞和TIME对二甲双胍的特异性反应。通过建立抗原呈递细胞（APC）的标记面板，研究者观察到，使用二甲双胍的治疗后，更多具有树突状细胞（DC）样潜在表型的APC比例明显增加，CD86的水平也有所升高，暗示二甲双胍可能激活了这些细胞。事实上，DC是一种高效的APC，在体内成熟后可引发强大的抗原特异性T细胞活化。因此，DC的调节对抗肿瘤免疫具有积极的影响，而DC的增加也意味着肿瘤的良好预后。上述研究表明，在PDEC-TIME中，二甲双胍能够激活APC，促进DC细胞的成熟，但不改变其总数量。而体内研究结果也与PDEC-TIME一致，接受二甲双胍治疗之后，更多的DC被激活；同时，二甲双胍还增加了Irf7、Bst2和Rsad2的表达。总结来说，无论是体外还是体内，二甲双胍均能促进树突状细胞的成熟。虽然APC的数量没有增加，但更高比例的活化DC也能推动抗肿瘤免疫反应。
那么，这个过程是何如实现的呢？二甲双胍究竟是直接激活还是通过异型细胞细胞相互作用来激活APC的呢？为了回答这一问题，研究者从健康供体的人外周血单个核细胞（PBMC）中分离出了单核细胞，并将其分化成了巨噬细胞或DC。流式细胞分析显示，二甲双胍诱导了CD86-high和HLA-DR高活化DC比例的增加，提示二甲双胍能够直接促进DC的活化。事实上，二甲双胍是一种药用双胍，即具有线粒体呼吸链复合物I的弱抑制作用。通过抑制线粒体呼吸链复合物I，二甲双胍能够直接激活DC，促进CD4+T细胞增殖，从而改善抗原特异性免疫反应，实现抗肿瘤的作用。
综上，本研究构建了一个多功能临床前免疫肿瘤学模型PDEC-TIME，从而实现更精准的研究。同时，研究也首次揭示了二甲双胍在APC（尤其是DC）成熟和活化中的重要意义，为未来开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法奠定基础。二甲双胍啊二甲双胍，你还有多少惊喜是我们不知道的？即使距二甲双胍首次合成已过去了101年，但科学家仍无法完全阐明其发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜！
参考资料：[1]O'Connor L, Bailey-Whyte M, Bhattacharya M, Butera G, Hardell KNL, Seidenberg AB, Castle PE, Loomans-Kropp HA. Association of metformin use and cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2024 Apr 5;116(4):518-529. doi: 10.1093/jnci/djae021. PMID: 38291943; PMCID: PMC10995851.[2]Turpin R, Liu R, Munne PM, Peura A, Rannikko JH, Philips G, Boeckx B, Salmelin N, Hurskainen E, Suleymanova I, Aung J, Vuorinen EM, Lehtinen L, Mutka M, Kovanen PE, Niinikoski L, Meretoja TJ, Mattson J, Mustjoki S, Saavalainen P, Goga A, Lambrechts D, Pouwels J, Hollmén M, Klefström J. Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in explant model of human tumor immune microenvironment. J Immunother Cancer. 2024 Apr 11;12(4):e008053. doi: 10.1136/jitc-2023-008053. PMID: 38604809; PMCID: PMC11015234.版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。