一例胚系BRCA2突变晚期胰腺癌患者受益于奥拉帕利维持治疗超过4年！

转移性胰腺癌是一种致命的恶性肿瘤，治疗方法有限。根据POLO Ⅲ期试验的结果，PARP抑制剂奥拉帕利被美国食品和药物管理局（FDA）批准作为胚系BRCA1和BRCA2突变转移性胰腺癌患者的维持治疗，且患者在一线铂基化疗中没有进展。虽然这一批准是向前迈出的一步，但在POLO研究中，PARP抑制剂对胰腺癌的有效性仍然有许多疑问。本报道介绍了一位胚系BRCA2突变转移性胰腺癌患者，被随机分配到POLO试验的安慰剂组。在POLO研究的安慰剂组中取得进展后，患者再次对以铂为基础的化疗有反应，随后患者使用奥拉帕利维持治疗（协议之外）成功治疗了4年。在本例中，安慰剂治疗的存在作为内部对照，证明了PARP抑制剂在该患者中的有效性。该病例强调了PARP抑制剂维持治疗在适当选择转移性胰腺癌患者中的潜力。

 背景介绍 

转移性胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死率非常高的恶性肿瘤，治疗选择有限。化疗联合方案，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)和吉西他滨/白蛋白结合紫杉醇，改善了生存结果，但转移性PDAC患者的中位总生存期（OS）仍然小于1年。由于KRAS突变的高流行率和免疫“冷”肿瘤，针对PDAC开发靶向和免疫治疗方法一直受到阻碍。

对胚系和体系DNA的大规模基因组研究表明，部分PDAC患者在同源重组（HR）DNA修复通路中的基因存在胚系或体系变异。大约12%的胰腺癌患者携带在范科尼贫血-BRCA通路中协作的“核心HR基因”——BRCA1、BRCA2和PALB2中的一个基因突变。HR基因突变的胰腺癌对铂基化疗更敏感。值得关注的是，与未发生HR基因突变的PDAC患者相比，携带HR基因突变的PDAC患者接受铂基化疗的生存期得到了提高。

针对有害HR基因突变的靶向药物始于2005年，当时两个实验室观察到用PARP抑制剂处理的纯合子BRCA突变癌细胞的合成致死率。随后的临床研究证明了这一结果的治疗适用性，表明口服PARP抑制剂耐受良好，并在HR基因突变的癌症中显示出强大的抗肿瘤活性。PARP抑制剂首次被FDA批准用于铂敏感BRCA突变卵巢癌的治疗。临床试验表明，与安慰剂对照组相比，在维持治疗中三种不同的PARP抑制剂——奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利，改善患者的无进展生存期12-36个月。PARP抑制剂已经被FDA批准用于治疗HR基因突变的乳腺癌和前列腺癌。

越来越多的研究发现部分PDAC也存在HR基因突变，这使得研究者开始展开靶向HR基因突变的临床试验。早期临床试验（如在卵巢癌中）得出了重要的观察结果，而PDAC中的PARP抑制剂反应几乎只出现在铂敏感性肿瘤中。在此基础上，一项III期、随机、安慰剂对照的POLO试验(NCT02184195)旨在评估奥拉帕利作为一种维持疗法，用于BRCA1和BRCA2突变的转移性PDAC患者的疗效，这些患者在一线铂基化疗中未进展。与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗将中位无进展生存期（PFS）提高了3.6个月。因此，FDA于2019年12月批准奥拉帕利用于BRCA突变转移性胰腺癌的维持治疗。与POLO试验结果一致的是，在一项单组II期临床试验中，BRCA1、BRCA2和PALB2胚系和体系突变的晚期胰腺癌患者接受卢卡帕利维持治疗的中位PFS为9.3个月。

本报告描述了一例胚系BRCA2突变、转移性PDAC患者，该患者受益于奥拉帕利维持治疗超过4年。重要的是，患者之前在POLO研究中安慰剂组的进展作为一个内部对照，证明了PARP抑制剂维持治疗在该病例中的益处。

Case：

一名52岁女性，既往无明显病史，右下腹疼痛。CT扫描显示一个3.3cm的胰腺肿块和一个2.5cm的腹壁结节，并可能患有腹膜癌。诊断性腹腔镜检查发现腹膜多发结节。腹膜转移和腹壁结节活检显示腺癌，与胰脏原发灶一致。腹腔冲洗物也显示腺癌阳性。血清CA19-9为1081 U/mL。病人有东欧血统，不是德系犹太人血统。病人的兄弟42岁时死于胰腺腺癌。对患者进行的胚系基因检测显示BRCA2 c.2808_2811delACAA突变。对其肿瘤的体系DNA进行测试的尝试失败了。

图1

患者最初接受一线FOLFIRINOX治疗(图1)，反应良好。影像学上，根据实体瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1，患者的肿瘤体积缩小了89%，胰腺肿块缩小了67%，腹壁结节完全缓解(图2)。血清CA19-9最低为12 u/mL。由于神经病变，奥沙利铂在第10周期后停止使用。患者暂时继续使用5-FU/亚叶酸钙/伊立替康，但由于患者希望从化疗的累积毒性中恢复，在第12周期后停止所有化疗。在化疗中断两个月后，患者选择参加双盲、安慰剂对照的POLO试验，该试验评估奥拉帕利在胚系BRCA突变患者维持治疗中的疗效。患者在POLO试验中接受治疗5个月。5个月后，患者腹痛逐渐加重，CA19-9水平上升至174 U/mL(图1)。再次CT扫描显示胰腺肿块增大，患者退出POLO试验(图2)。

图2

患者随后再次接受FOLFIRINOX治疗。在第4周期FOLFIRINOX后，停用奥沙利铂，患者继续使用5-FU/亚叶酸钙/伊立替康脂质体。患者的肿瘤再次对化疗反应良好，CT扫描显示对治疗完全缓解(图2)。她的血清CA19-9水平下降到14 U/mL(图1)。虽然肿瘤对化疗反应良好，但患者越来越难以克服治疗的累积毒性，并在第8周期化疗后要求停止化疗。向POLO研究的发起人提出了一项要求，要求对患者接受的治疗进行揭盲，结果显示她在POLO研究的安慰剂组中。然后患者开始服用非协议用药奥拉帕利。患者对奥拉帕利耐受性良好，生活质量良好。截至该报告，患者已经服用奥拉帕利4年。在奥拉帕利维持治疗过程中，CT扫描继续显示完全缓解，CA19-9水平正常，范围为5-12 U/mL(图1、2)。

Discussion：

转移性PDAC被认为是一种难以治愈的恶性肿瘤，治疗选择有限，预后差。POLO试验为该癌种的治疗进展向前迈进了一步，证明奥拉帕利维持治疗提高了BRCA1和BRCA2基因突变的胰腺癌患者的PFS。然而，与卵巢癌患者的显著获益不同，胰腺癌患者的中位PFS获益为3.6个月。此外，与安慰剂治疗的患者相比，奥拉帕利治疗的PDAC患者的OS没有改善。对PFS适度获益的一种可能解释是，胚系BRCA突变的胰腺癌在对铂基化疗有反应后可能继续有持续的反应。支持这一推测的是，在POLO试验中，安慰剂组的24个月无进展生存率为9.6%。而本报告中描述的患者在接受安慰剂治疗的5个月后出现了明显的进展，并出现了症状性、影像学和生物化学进展。尽管该患者的恶性肿瘤具有侵袭性倾向，但她能够再次从铂基治疗的新反应中受益，随后对奥拉帕利的反应非常持久，迄今为止超过4年。除了在肿瘤方面的获益外，该患者在先前因累积毒性而放弃多药化疗后，在接受奥拉帕利治疗的同时维持了非常好的生活质量。鉴于患者对奥拉帕利的耐受性极佳，只要奥拉帕利能继续控制患者的肿瘤，计划让患者无限期地继续服用奥拉帕利。在POLO试验中，对奥拉帕利维持治疗有影像学部分反应的胰腺癌患者的中位反应持续时间为24.9个月，相比之下，安慰剂组的中位反应持续时间为3.7个月。然而，虽然奥拉帕利对20%的胰腺癌患者有活性，但奥拉帕利组的中位PFS仅比安慰剂组改善了3.6个月。在POLO试验中记录的临床获益的差异强调了需要更好的临床指标来选择胰腺癌患者进行PARP抑制剂维持治疗。虽然POLO研究类似于在卵巢癌试验中进行的PARP抑制剂维持治疗策略，但在这两种肿瘤人群中的疗效不同（3.6个月vs 12-36个月）。胰腺癌和卵巢癌试验的一个重要区别是“铂敏感”的定义。在卵巢癌PARP抑制剂维持治疗试验中，“铂敏感”指的是患者对铂类化疗至少有部分反应。在POLO研究中，铂敏感的阈值较低，患者仅需要在接受至少16周铂基化疗后无影像学疾病进展的证据，即可归类为铂敏感肿瘤。然而，在POLO试验中，与一线铂基化疗获得疾病稳定的患者相比，对一线铂基化疗取得影像学反应的患者的PFS并没有得到改善。未来的研究需要更好地定义铂基化疗的影像学反应参数，以最准确地预测PDAC患者对PARP抑制剂的治疗反应。研究者假设铂基化疗进一步的影像学反应，例如该患者在两个疗程的FOLFIRINOX中肿瘤体积减少了89%和100%，可能是BRCA突变胰腺癌患者对PARP抑制剂敏感的更准确生物标志物。虽然POLO试验只分析了胚系BRCA1和BRCA2突变的胰腺癌患者，但最近的一项卢卡帕利维持治疗试验也显示了体系BRCA和PALB2突变胰腺癌患者的治疗反应。然而，对于胚系HR基因突变的肿瘤是否比体系HR基因突变的肿瘤对PARP抑制更敏感，还有待进一步研究。通常认为胚系HR基因突变具有更高的PARP抑制剂敏感性，因为有更高的双等位基因失活的可能性，但这尚未得到经验验证。此外，还需要前瞻性的临床数据来评估其他生物标志物，如HR基因的双等位基因失活、基因组HRD检测、Signature3（一个基于单碱基替换的突变生物标志物，其特征是在断点连接处有大量的大缺失和重叠的微同源性）基因组特征检测或HR缺陷的功能检测，是否能有效预测特定胰腺癌患者获益于PARP抑制剂治疗。胚系BRCA2突变在高达5%的胰腺癌患者中发生，是最常见的HR基因突变类型。在该患者中发现的BRCA2 c.2808_2811delACAA突变是非德系犹太人乳腺癌患者中最常见的BRCA2突变之一。移码突变发生在BRCA2 11号外显子上的RAD51结合域，导致BRCA2蛋白被截断。BRCA2的一个重要功能是与DNA双链断裂结合，并作为RAD51形成的支架，通过同源重组介导DNA修复。Labidi-Galy等人曾报道，与未携带胚系BRCA2突变的卵巢癌患者相比，携带胚系BRCA2 11号外显子突变的患者生存率提高。病例系列研究PARP抑制剂在胰腺癌患者中的敏感性，Borazanci等人发现4例携带涉及RAD51结合域的胚系BRCA1或BRCA2突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂特别敏感，中位总生存期为24个月。需要进一步的研究来确定涉及RAD51结合域的BRCA2突变是否预示着对PARP抑制的敏感性增加。

总之，该病例强调了铂敏感、胚系BRCA突变的晚期PDAC患者可能对PARP抑制剂非常敏感。尽管在POLO试验的安慰剂组中取得进展，但患者对两个单独疗程的FOLFIRINOX有显著的影像学反应，并受益于奥拉帕利维持治疗4年。未来的研究需要更好地识别预测性生物标志物，从而有效地区分对PARP抑制剂敏感的胰腺癌。

参考文献：

RubinsonD, Wolpin BM, Warsofsky IS, Ryan DP, Perez K, Rahma O, Singh H, Yurgelun MB,Shapiro GI, Aguirre AJ, D'Andrea AD, Cleary JM. Durable clinical benefit fromPARP inhibition in a platinum-sensitive, BRCA2-mutated pancreatic cancerpatient after earlier progression on placebo treatment on the POLO trial: acase report. J Gastrointest Oncol. 2021 Dec;12(6):3133-3140. doi:10.21037/jgo-21-197. PMID: 35070436; PMCID: PMC8748075.

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