获得诺贝尔医学奖的这对科研伙伴，居然结识于复印机前

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顶级的科学发现，来自于顶级的合作。

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文｜郭晓强（生物科普作家）

编辑｜叶水送

10月2日，欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分），诺贝尔奖委员会宣布，将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔林·卡里科（Katalin Kariko）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现促使开发出有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19。

新冠肺炎的出现给全球公共卫生带来巨大挑战，而疫情控制根本上在于有效疫苗的研发和应用。在传统疫苗如灭活疫苗、重组疫苗研发同时，一种新型疫苗横空出世，那就是mRNA疫苗。

自2020年4月《纽约时报》将mRNA疫苗先驱卡里科发掘出来，这位默默无闻的女科学家如今誉满天下。事实上，如果没有当年魏斯曼将她带入到自己的实验室，卡里科很有可能会被单位扫地出门，与此同时mRNA技术也可能不会短时间出现。魏斯曼在mRNA疫苗的免疫排斥以及递送方面，也做出了重要的贡献。

mRNA疫苗的成功让女科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）瞬间誉满全球，而她的奋斗精神更是成为鼓舞人类战胜疫情动力的一部分。

但实际上，mRNA疫苗研发突破性成果是在两人合作小组领导下完成，另一位还就是卡里科在宾夕法尼亚大学时的同事、免疫学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）。

01

钟情免疫

1959年8月31日，魏斯曼出生于美国马萨诸塞州列克星敦（Lexington），父母为工程师和牙科保健员。魏斯曼儿时就显现出较好科学天赋，最喜欢的事情就是拆解，从面包机到门把手的家内几乎所有东西都“难逃厄运”，目的仅仅在于想知道它们的工作原理。超强动手能力也促使魏斯曼更倾向于自然科学的学习。

1981年，魏斯曼从布兰迪斯大学（Brandeis University）毕业，获得学士和硕士学位，专业为生物化学/酶学，研究是在法斯曼（Gerald Fasman）实验室完成，研究内容是基因表达调控的作用机制，感兴趣对象已经从小时候的机械过度到生命了，此时他的梦想是将来能做一些有益于他人的事情。

魏斯曼通过学习，一方面掌握实验技能，另一方面还获得提出科学假说的新见解，那就是如何提出新假说，如何形成科研新方向，为将来从事科研奠定坚实基础。

魏斯曼随后进入波士顿大学医学院继续深造，最终于1987年获得医学学位和免疫学/微生物博士学位，并随后在贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）完成住院医师培训。

1989年，魏斯曼原本可做一名医生但他更挚爱科研，于是仍选择了科研方向，加入美国国立卫生研究院福奇（Anthony Fauci）实验室从事博士后研究，重点是传染性疾病。魏斯曼最初对两种传染病感兴趣，一种是出现不久的人类获得性免疫缺陷疾病（AIDS），另一种是流感。在魏斯曼看来，传染性疾病肯定会在某个时间点对全球产生巨大影响，但令他想象不到的是AIDS和流感都没有猜中，最终一种新型传染病——新冠肺炎产生了可称得上人类有史以来最严重的疫情之一。

1997年，38岁的魏斯曼加入宾夕法尼亚大学，正式开启自己独立的职业生涯，结识了科研挚友卡里科。

02

科研知己

二人相识，源于一次偶然。

当时论文尚未有电子版，因此获取论文只能通过复印来完成，在复印机旁促成魏斯曼和卡里科的会面。他们开始攀谈并互相介绍自己的研究内容。卡里科是一位RNA生物学家，当时在积极推动mRNA的应用，不过她的研究正陷入窘境，一方面多年申请基金未果，另一方面与多位科学家包括心脏病专家巴纳森（Elliot Barnathan）和神经外科专家兰格（David Langer）合作，期待mRNA能在心脏和大脑等疾病治疗中发挥作用，遗憾的是也毫无进展。

这次邂逅，让卡里科与魏斯曼成为了科研上的挚友

卡里科在mRNA研究中面临的最大难题是：注射mRNA后可激发机体严重的天然免疫反应，有时会造成受试动物死亡。魏斯曼恰好是一位免疫学家，精通免疫学基本原理和相关实验操作，他当时在探索HIV疫苗制备方法，最初采用的是DNA疫苗策略，遗憾的是未获成功。

与卡里科交谈，魏斯曼获得的信息是可尝试采用mRNA策略，因为相对于DNA疫苗，mRNA疫苗具有更大优势。就这样卡里科以初级研究员的身份加入魏斯曼的实验室。如果当时没有这场邂逅，卡里科很有可能在接下来的几年被扫地出门，此前她就因为没有申请到经费，被降薪降职。

至于mRNA疫苗为何比DNA疫苗有优势？首先简便，DNA需首先跨过细胞膜，然后再跨过细胞核膜进入细胞核，而mRNA只需跨过细胞膜进入细胞质即可，困难程度大大降低；其次安全，DNA是遗传物质，在细胞核具有插入宿主DNA引发突变的风险，而mRNA则不会。如此美好的前景下，两人立即达成合作协议，启动mRNA疫苗研发。

魏斯曼和卡里科合作是一个非常成功的典范，源于两个原因，首先知识互补，其实选择争取。疫苗是mRNA最佳应用方向，尽管mRNA提供无限可能，而疫苗无疑是最成功的，如果不是疫苗而是药物的话，可能还要等上几年甚至几十年。

此外，他们合作的时机也刚刚好。1996年，科学家发现固有免疫作用机制，这为避免mRNA免疫反应提供必要的理论支持，意味着如果他们合作时间提前将很难解决mRNA应用难题，而太晚别人就可能捷足先登。

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高光时刻

尽管合作计划达成，但真正实施起来仍是困难重重，消除炎症反应当仁不让成为解决mRNA疫苗开发的重中之重。卡里科更多负责mRNA改进，而魏斯曼则负责免疫性检测。

先补充一点基础知识。免疫系统具有识别“自我”和“非我”的能力，而体外合成的mRNA可被固有免疫系统作为“非我”的外界入侵物对待将其破坏，因此无法到达细胞内发挥作用。mRNA是一种由4种核苷酸按照不同排列顺序形成的单链结构，四种核苷酸差别在于碱基不同，分别对应腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）。魏斯曼和克里克研究的向就转化为如何能操作RNA以逃过免疫系统的监视。

天然mRNA（左）和修饰mRNA（右）

结果几年试错和改进完善，二人终于在2005年发现mRNA引发免疫应答的问题所在，那就是尿嘧啶（U）惹的祸，它与核糖有两种连接方式，正常情况下形成尿苷（图2左），但特殊情况下还形成假尿苷（Ψ）（图2右），恰恰就是这个微小差别则产生不同后果。魏斯曼和克里克发现使用Ψ代替U后形成的修饰mRNA，可有效躲避免疫系统的识别而不再出现炎症反应。

这一发明在著名的Immunity杂志发表，同时申请专利，对推动mRNA应用具有里程碑意义。

04

哭哭求索

魏斯曼对这次发现充满了自信，在他看来论文发表前咨询和合作的电话将络绎不绝；始料未及的是，魏斯曼足足盯了电话五年时间，却一次也没有响起。

别人不赏识，那就自己来。2006年，魏斯曼和卡里科开创自己的公司RNAX，目的在于开发mRNA应用。遗憾的是后续研发并不顺利，原因在于魏斯曼低估了mRNA应用所面临的一系列挑战。因此魏斯曼和卡里科进一步改进修饰mRNA的纯化方法，特别是2015年，魏斯曼还开发出脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）运输mRNA的策略，进一步提升mRNA实用性。

2010年，mRNA应用有了初步改观，以改变魏斯曼他们孤军奋战的窘境。当年，两家生物技术公司Moderna和BioNTech先后成立，采用魏斯曼和卡里科的修饰mRNA策略探索应用，Moderna名字本身就是修饰mRNA（modified mRNA）两个单词的缩写。

Moderna和BioNTech等公司的成立尽管加速mRNA研发，但进展仍十分有限，未能达到预期效果。在mRNA实际应用无法取得突破前提下，许多公司都放弃研发，这种情况下仍能苦苦支撑下来的公司无疑承担了巨大压力。某种程度上，也是新冠“救”了mRNA疫苗开发的这些公司。

在此期间，魏斯曼也在实验室中积极应用修饰mRNA研究其应用，当然重点还是在早期关注的流感和HIV的疫苗。

05

突获成功

2020年初，新冠肺炎的爆发为mRNA疫苗大展身手的机会，Moderna和BioNTech（与辉瑞公司联合）迅速启动疫苗研发项目，在获取新冠肺炎病毒刺突蛋白（S蛋白）基因序列基础上，设计出修饰mRNA，并按部就班进行生产、实验室测试、临床试验等，直到最终被紧急批准应用以及最后的上市。

因mRNA疫苗，魏斯曼和卡里科收到了很多荣誉

新冠肺炎mRNA疫苗的巨大成功，也为魏斯曼和卡里科带来巨大荣誉，而这距离他们项目启动已有二十多年。

魏斯曼和卡里科先后荣获著名的阿斯图里亚斯技术和科学研究奖（Asturias Award for Technical and Scientific Research）、哥伦比亚大学路易莎•格罗斯•霍维茨奖 (Louisa Gross Horwitz Prize)、奥尔巴尼医学中心奖 (Albany Medical Center Prize)以及生命科学突破奖等。

此外，2020年mRNA疫苗出现后，魏斯曼和卡里科就已是呼声很高的诺奖潜在得主了。

魏斯曼在获得荣誉的同时更多关注的是mRNA的应用。在魏斯曼看来，mRNA应用于疫苗仅是其一部分，由于新冠肺炎缘故而显得尤为重要，而实际上mRNA疫苗可能有更重要的应用，如治疗性mRNA疫苗。

魏斯曼相信，在治疗囊性纤维化、镰刀型贫血、肝脏遗传疾病，甚至癌症等复杂性疾病，mRNA疫苗也有望取得巨大成功。

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