CAR-T让Emily一家成为明星，但这只是一个开始丨医麦猛爆料
今天是2017年7月13日
农历六月十九
医麦客：CAR-T离上市只有一步了
2017年7月13日/医麦客 eMedClub/--美国时间7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）就诺华CAR-T产品Tisagenlecleucel（CTL-019）的BLA申请资料进行了讨论和投票表决，最终以10：0一边倒的投票结果，一致建议批准诺华公司的CAR-T新药CTL019的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗患有晚期白血病的儿童和年轻成人患者。
perfect（图片来源 giphy.com）
完美！！！
这意味着，诺华的CAR-T疗法可能会在10月初前获得批准上市。宾夕法尼亚州科学家、CAR-T疗法的先驱Carl June教授说，这将打开免疫疗法的最新篇章—“真正的活性药物”。
今天，对于Emily也是一个具有特别意义的日子，作为世界上首例接受CAR-T免疫治疗的 Whitehead也健康的生活了5年了，在这个能够决定CAR-T是否能够上市的关键时刻，Emily的一家人都来到了FDA的评审现场。
Emily的父亲在会上发言（图片来源 医药魔方）
Emily的一家人接受采访（图片来源 医药魔方）
2012年4月，年轻的女孩Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。但她的父母并没有放弃，他们找到了费城儿童医院，加入了诺华的一个I期临床项目（CTL019），并成为第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。
从绝望到希望，在接受了CAR-T细胞治疗之后，Emily重获新生。细胞治疗这个全新的领域，一时间也成为了人类攻克疾病的关注重点。但在一大波热情涌来的时候，CAR-T疗法所面临着一个巨大的临床风险，我们也需要了解。细胞因子释放综合征（CRS），俗称为细胞因子风暴。因为T细胞在杀死比如细菌病毒等其它细胞时会释放很多细胞因子，激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这在临床上也就是炎症反应。
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Emily的故事
中文字幕 Angela Liu 菠萝 陈必然
版权归 Cancer Research Institute 所有
由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应。
在Emily在治疗过程中，当然也不可避免的经历了这种可怕的副作用。费城医院的Stephan Grupp医生和他的同事在5年前就亲眼目睹了这一幕。细胞在注射到体内后，Emily迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。
当时医生们已经觉得Emily不可能活下来了，直到有一天，Grupp拿到的检测报告显示，Emily体内的IL-6蛋白激增，这表明她的免疫系统正在不断攻击自身!所以医生决定给Emily使用tocilizumab（免疫抑制药物）来阻止这种自身攻击。另人惊讶给药后几小时内，艾米丽的情况立即变好。第二天她醒过来时，正好是七岁生日。进一步检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。
奥巴马在白宫接见Emily（图片来源 emilywhiteheadfoundation.org）
在Emily 10岁的时候，更是摇身一变成了美国社交圈的“名媛”，被奥巴马在白宫接见，在Facebook共同创始人兼第一任总裁Sean Parker向癌症中心捐赠免疫治疗研究资金的庆功会上，与Lady Gaga和Katy Perry共舞。
医院护士曾对参与治疗的Bruce L. Levine说，在所有的ICU病房里，她从来没见过任何一个像Emily一样病得如此严重，却又恢复得如此之快的病人。
左二 Bruce L. Levine，左三 Carl June（图片来源 wesley mann）
Bruce L. Levine表示，CAR-T技术在治疗白血病上是有效果的，其团队之前观测到经过改造的T细胞回输给患者后，产生作用的患者比例达到93%，一年及以后，这些回输的T细胞仍然有效作用的患者比例达到了78%的高治愈率。但这种疗法是一项相当危险的技术，它的难点并不在前期的细胞治疗，而在后期的副作用处理及质量控制，而如何对T细胞进行基因层面的改造进而提升其杀灭癌细胞的能力，也是整个技术的难点之一。
所以FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）也表示此次关于诺华的CAR-T疗法CTL019 的评审，重点内容并不是CTL019的有效性，而是其安全性。
药物安全性问题
FDA专家委员会指出，诺华公司研发的CAR-T药物存在短期和长期安全性问题，包括服药后可能发生的细胞因子释放综合征(CRS)和嗜血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)，以及潜在的致命感染。在该药物的II期试验中，32名受试者发生了3级或4级细胞因子释放综合征(47%)中。但幸运的是，并没有受试者因此死亡。
其中CTL019（tisagenlecleucel）的长期安全性问题，包括导致复制型逆转录病毒(RCR)以及插入诱变引起新的恶性肿瘤(遗传毒性)的可能。考虑到这一点，为了解决潜在的安全问题，专家委员会认为上市后可能需要进行长期的药物安全监控。
基于会上提出来的安全性问题，FDA委员会总结了两个安全要点：
上市后考虑短期毒性风险缓解，特别是CRS
对潜在发生插入诱变和继发性恶性肿瘤相关的预期安全性问题进行长期随访
除了安全性问题，CAR-T作为一种新兴的肿瘤治疗方法，当然也不存在任何的生产标准。所以关于生产标准如何界定也是一个问题？
生产标准如何界定
此次评审过程中，针对专家重点关注的部分生产质控和安全性问题，诺华公司代表也非常诚恳地表示现在还缺乏足够有效的数据来证明，但会考虑开展进一步研究并提供这方面的数据。
经过讨论，专家委员会认为CTL-019目前生产过程中的药物潜力检测和临床效力之间存在脱节，需要考虑更好地建立不同种类T细胞在生产过程中的表达情况与疗效之间的表征关系，要确保NT细胞、B细胞不会残留在修饰后的T细胞中，需要对生产过程进一步优化。但目前已经观察到了CTL-019强有力的临床获益数据，所以还是应该认真考虑给患者提供这样一种治疗机会。当然，从生产的角度，从安全监测和疗效监测的角度，诺华还有很多工作细化的空间。
但不管怎样，10：0的一致性通过也算完美，现在，诺华的CAR-T疗法（CTL019）似乎离上市只有一步了。作为患者，最关心的可能就是：“我有钱治病吗？”
CAR-T疗法的价格问题
虽然在这次评审中，诺华公司并没有透露该疗法的价格，但CTL019作为诺华开创性疗法的CAR-T细胞药物，昂贵的治疗价格自然是毫无疑问的。据分析人员预测，一次注入的价格在30-60万美元之间。
诺华的研发部门主管Vas Narasimhan也曾表示，公司会使用干细胞移植作为定价的基准，并考虑按照疗效付费方式。
那么问题就来了，纵然FDA批准了CTL019的上市，又有多少白血病患者能够负担的起呢？毕竟像Emily那样的幸运儿并不多。
实体瘤仍是短板
撇开价格不谈，免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。目前，CAR-T疗法用于血液肿瘤已经处在上市前夕了，然而将其应用到难以控制的实体瘤领域仍然是一个巨大的考验，当然可能也是个机会。
但客观上来说，CAR-T在实体瘤上万里长征才刚刚开始，而PD-1/PD-L1（检查点抑制剂）早已先入为主了。
2011年，FDA批准了一类新的药物—检查点抑制剂的第一款药物上市。至今，FDA已经连续批准了多款检查点抑制剂新药，而且这些药物在实体瘤领域取得了相当耀眼的成就了。更被冠以“抗癌神药”的称号。
此时，感觉CAR-T似乎有点望尘莫及……
但不管如何CAR-T还面临着多少棘手的问题，在今天评审结果出来的那一刻，小编的朋友圈就只有“10：0”，毫无疑问，圈内人士还是很看好CAR-T产业的发展的，毕竟这其中寄托着多少人的希望。CAR-T作为革命性癌症免疫疗法的关键成员，也迎来了一个里程碑。不仅是诺华的无尚荣耀，更是对全世界细胞治疗的发展的激励。
在这段刚刚开始的新征程上，医麦客会陪着大家一起继续见证CAR-T疗法的进步。
参考出处：
http://www.medscape.com/viewarticle/882858
http://www.wral.com/cancer-therapy-tested-at-unc-gets-closer-to-approval/16816023/
http://www.nbcnews.com/health/cancer/gene-editing-huge-leap-forward-fight-against-cancer-n484716
https://www.adn.com/nation-world/2017/07/12/first-gene-therapy-a-true-living-drug-on-the-cusp-of-fda-approval/
医药魔方：第一现场 | FDA专家：CAR-T疗效足够强大，生产过程还需要优化
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